Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Glomérulonéphrite extramembraneuse

Glomérulonéphrite extramembraneuse : mécanismes

et histoire naturelle
Membranous nephropathy: Pathophysiology and natural history
Barbara Seitz-Polski a,*,b,c, Gérard Lambeau b, Vincent Esnault c
a
Laboratoire d’immunologie, hôpital l’Archet, CHU de Nice, université de Nice-Sophia Antipolis, 06202 Nice cedex 3, France
b
UMR 7275, institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, CNRS, Sophia Antipolis, 660, route des Lucioles, 06560 Valbonne, France
c
Service de néphrologie, hôpital Pasteur, université de Nice-Sophia Antipolis, CHU de Nice, 30, voie romaine, CS 51069, 06001 Nice cedex 1, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Mots clés : La glomérulonéphrite extramembraneuse est la première cause de syndrome néphrotique de l’adulte.
Glomérulonéphrite extramembraneuse Son évolution est très variable d’un patient à l’autre : environ un tiers des patients rentrent
Anticorps anti-PLA2R1 spontanément en rémission sous traitement symptomatique par blocage du système rénine–
Étalement d’épitopes angiotensine, un tiers développent un syndrome néphrotique persistant et un tiers évoluent vers
une insuffisance rénale chronique terminale avec 30 à 40 % de récidive sur le greffon. Le traitement des
glomérulonéphrites extramembraneuses reste controversé. Le recours à un traitement immunosup-
presseur est recommandé en cas de dégradation de la fonction rénale ou de syndrome néphrotique
persistant 6 mois après l’instauration du traitement symptomatique. Ce délai d’observation peut induire
des lésions irréversibles. Jusqu’à récemment aucun marqueur ne pouvait prédire l’évolution d’un patient.
La découverte du récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1) et de la thrombospondine de type
1 domaine 7A (THSD7A) comme les deux cibles antigéniques impliqués dans respectivement 70 et 5 %
des glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques ont permis d’identifier de nouveaux
marqueurs prédictifs de l’évolution de la fonction rénale. Le transfert passif d’anticorps humain anti-
THSD7A à la souris induit l’apparition d’une protéinurie secondaire à une glomérulonéphrite
extramembraneuse. Un taux élevé d’anticorps anti-PLA2R1 au moment du diagnostic est associé à
un pronostic défavorable. Les anticorps anti-PLA2R1 sont dirigés contre au moins trois domaines
différents de PLA2R1. Les patients immunisés contre un seul domaine de PLA2R1 rentrent plus souvent
en rémission spontanée, alors que les patients immunisés contre plusieurs domaines de PLA2R1 ont une
évolution défavorable avec un plus fort risque d’évolution vers une insuffisance rénale chronique
terminale. Ces nouveaux outils devraient nous permettre de proposer à chaque patient une prise en
charge personnalisée.
C 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Publié par Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Membranous nephropathy is a major cause of nephrotic syndrome in adults, with various etiologies and
Membranous nephropathy outcomes. One third of patients enter spontaneous remission with blockade of the renin–angiotensin
Anti-PLA2R1 antibodies system, one third develop a persistent nephrotic syndrome, while another third of patients develop end-
Epitope spreading stage kidney disease and 40% of them relapse after kidney transplantation. Treatment of membranous
nephropathy remains controversial. Immunosuppressive therapy is only recommended in case of renal
function deterioration or persistent nephrotic syndrome after 6 months of renin–angiotensin system
blockade. Therefore, delayed immunosuppressive treatments may lead to significant and potentially
irreversible complications. For long, no biological markers could predict clinical outcome and guide

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : seitz-polski.b@chu-nice.fr (B. Seitz-Polski).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2017.01.012
1769-7255/ C 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
S76 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

therapy. The discovery of autoantibodies to the phospholipase A2 receptor (PLA2R1) in 2009, and to the
thrombospondin type 1 domain containing 7A (THSD7A) in 2014 in respectively 70 and 5% of patients
with membranous nephropathy were major breakthroughs. The passive infusion of human anti-THSD7A
antibodies in mouse induces proteinuria and membranous nephropathy. The identification of these
antigens has allowed developing diagnostic and prognostic tests. High anti-PLA2R1 titers at time of
diagnosis predict a poor renal outcome. Anti-PLA2R1 antibodies can bind at least three different domains
of PLA2R1. Epitope spreading with binding of two or three of these antigenic domains is associated with
active membranous nephropathy and poor renal survival. These new tools could help us to monitor
disease severity and to predict renal prognosis for a better selection of patients that should benefit of
early immunosuppressive therapy.
C 2017 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson

SAS. All rights reserved.

1. Définition, diagnostic et prise en charge cas de complication grave du syndrome néphrotique (thromboses,
dénutrition. . .) ou de dégradation de la fonction rénale rapide (plus
La glomérulonéphrite extramembraneuse est une maladie de 30 % de la valeur de référence en moins d’un an mais restant
auto-immune rénale rare qui touche 1,3 cas pour 100 000 habitants, supérieur à 30 mL/min/1,73 m2). Le groupe KDIGO a recommandé
préférentiellement l’homme après 50 ans [1]. Elle représente la alors une alternance de cycles mensuels de cyclophosphamide et
première cause de syndrome néphrotique de l’adulte. Son de corticoı̈des pendant six mois ou un inhibiteur de la calcineurine
diagnostic est histologique et repose sur l’analyse d’une ponction en cas de contre-indication [2]. Cependant, le rituximab (anti-CD20)
biopsie rénale qui retrouve des dépôts de complexes immuns faits prend de plus en plus de place dans la stratégie thérapeutique.
d’immunoglobulines (IgG ; principalement d’IgG4), associées aux
facteurs du complément (C3 et C4) le long de la membrane basale 2. Identification des cibles antigéniques impliquées
glomérulaire. Ces dépôts sur le versant externe de la membrane dans la glomérulonéphrite extramembraneuse
basale glomérulaire sont associés à un effacement des pieds des
podocytes et à une protéinurie. Trois hypothèses ont été proposées pour expliquer la for-
Dans 85 % des cas la glomérulonéphrite extramembraneuse est mation des complexes immuns le long de la membrane basale
dite « idiopathique », c’est-à-dire qu’elle ne peut pas être rattachée glomérulaire [6] :
à l’évolution d’une pathologie systémique comme un cancer, un
lupus systémique ou des infections chroniques (définissant des  le dépôt de complexes immuns circulants ;
formes secondaires) [2]. Le diagnostic de glomérulonéphrite  la formation in situ de complexes immuns avec un anticorps
extramembraneuse idiopathique nécessite un bilan exhaustif pour dirigé contre un antigène podocytaire ;
éliminer ces formes secondaires.  la formation in situ de complexes immuns contre un antigène
La principale avancée dans la connaissance physiopathologique qui vient se « planter » dans les pieds des podocytes.
de cette pathologie a été l’identification de cibles antigéniques
podocytaires contre lesquelles ces IgG4 sont dirigées. L’identification d’antigènes podocytaires a permis de grands
L’histoire naturelle et la présentation clinique de cette maladie progrès dans la compréhension de la physiopathologie des
sont très variables d’un patient à l’autre [3]. Seulement 41 % des glomérulonéphrites extramembraneuses.
patients présentent des œdèmes des membres inférieurs et un patient
sur deux a de l’hypertension au moment du diagnostic. Ce qui suggère 2.1. Implication de la mégaline dans la néphrite de Heymann
que cette pathologie peut être parfaitement asymptomatique.
Sur 100 patients qui n’ont jamais reçu de traitement Le modèle de la néphrite de Heymann a été décrit il y a 50 ans.
immunosuppresseur : Des rats ont été immunisés avec des extraits de cortex rénal de rat,
et le transfert passif des anticorps ainsi formés a induit 5 jours plus
 35 % rentrent spontanément en rémission à 60 mois ; tard l’apparition d’une protéinurie secondaire à une glomérulo-
 35 % conservent un syndrome néphrotique ; néphrite à complexes immuns comparable à la glomérulonéphrite
 30 % évoluent vers une insuffisance rénale chronique terminale extramembraneuse humaine [7]. Il a été démontré que la
avec un risque de récidive sur le greffon de 30 à 40 % [4,5]. protéinurie était due à la formation de complexes immuns in situ
contre un antigène glomérulaire intrinsèque, la mégaline, absent
Les facteurs de pronostic défavorable sont le sexe masculin et chez l’homme [8–11].
un âge supérieur à 50 ans [3]. Le complément intervient dans la pathogénie des lésions
Cette évolution a conduit le groupe Kidney Disease Improving tissulaires par un processus inflammatoire impliquant les leucocytes
Global Outcomes (KDIGO) à proposer une attitude thérapeutique attirés par chimiotactisme via le facteur C5a. Le transfert d’anticorps
attentiste. Après avoir éliminé une forme secondaire par un bilan anti-mégaline à des rats déficients en facteurs C6 et C8 n’induisait pas
exhaustif (tomodensitométrie TAP, anticorps anti-nucléaires, de lésion mais la restauration des déficits en complément induit la
sérologie des virus de l’hépatite B [VHB] ou C [VHC] et de formation du facteur C5b9 et une albuminurie massive [12].
l’immunodéficience humaine [VIH]), il faut proposer un traitement
symptomatique par bloqueurs du système rénine angiotensine 2.2. Rôle de l’endopeptidase neutre dans les glomérulonéphrites
aldostérone aux doses maximales tolérées et surveiller les patients extramembraneuses allo-immunes
pendant 6 mois. Il est recommandé de ne proposer un traitement
immunosuppresseur qu’en cas de syndrome néphrotique per- En 2002, l’équipe du Pr Ronco a identifié le premier antigène
sistant avec une protéinurie supérieure à 4 g/g de créatininurie podocytaire impliqué dans la glomérulonéphrite extramembra-
sans tendance à la baisse progressive après six mois de blocage du neuse humaine. Il s’agit d’un cas de glomérulonéphrite extramem-
système rénine–angiotensine, ou plus rapidement seulement en braneuse anténatale allo-immune sur une deuxième grossesse où
 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81 S77

une mère déficiente en endopeptidase neutre (neutral endopepti- associée au groupe caucasien atteint de glomérulonéphrite
dase [NEP]) s’est immunisée contre cette protéine podocytaire lors extramembraneuse. Aucune association génomique n’a été retro-
de sa première grossesse et a transféré les anticorps anti-NEP à son uvée dans la population sans anticorps anti-PLA2R1 [22].
deuxième enfant qui a été atteint d’une glomérulonéphrite Coenen et al. ont analysé le séquençage de PLA2R1 chez
extramembraneuse dès 34 semaines d’aménorrhée. D’autres cas 95 patients caucasiens dont 60 patients atteints d’une gloméru-
ont pu confirmer ces résultats et il a été montré que le lonéphrite extramembraneuse avec anticorps anti-PLA2R1. Ils ont
développement de la protéinurie dépendait d’immunoglobulines ainsi identifié 18 variants ou SNP de PLA2R1 comprenant deux
anti-NEP fixant le complément, mais pas d’IgG4. Ces cas de variants déjà décrits, sept variants rares (moins de 1 %) et neuf
glomérulonéphrite extramembraneuse allo-immune restent variants communs. Ils ont confirmé une association entre six
exceptionnels [13], mais ce résultat a permis d’apporter la preuve variants communs et la glomérulonéphrite extramembraneuse
du concept qu’un antigène intrapodocytaire pouvait, comme dans [23]. Trois de ces variants communs significativement associés à la
la néphrite de Heymann chez le rat, être à l’origine de la formation glomérulonéphrite extramembraneuse présentent des variations
de complexes immuns in situ chez l’homme. de séquences dans les domaines où nous avons identifié des
épitopes reconnus par les anticorps anti-PLA2R1 : le domaine CysR,
2.3. PLA2R1 est l’antigène majeur impliqué dans les le domaine CTLD1 et entre le domaine CTLD6 et 7.
glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques
2.4. THSD7A est impliqué dans 2 à 5 % de glomérulonéphrites
C’est en 2009 que l’équipe du Pr Salant a pu mettre en évidence extramembraneuses
que 70 % des patients atteints d’une glomérulonéphrite extra-
membraneuse idiopathique étaient porteurs d’anticorps dirigés En 2014, notre équipe a pu identifier un troisième antigène
contre le récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1) podocytaire chez l’homme. Ce travail est parti de l’observation d’un
dans sa forme non réduite (dirigé contre un épitope conforma- patient co-infecté par le VIH et le VHC, sans anticorps anti-PLA2R1,
tionnel) [14]. dont le sérum reconnaissait une protéine d’environ 250 kDa dans
Il existe une bonne corrélation entre le titre d’anticorps anti- un extrait glomérulaire non réduit. Le criblage d’une cohorte de
PLA2R1 et l’activité de la maladie et plusieurs cas de récidives de 154 patients immunisés atteints de glomérulonéphrite extramem-
glomérulonéphrite extramembraneuse après transplantation, braneuse sans anticorps anti-PLA2R1 a permis d’identifier
associés à une augmentation du titre d’anticorps anti- 15 patients exprimant cet antigène.
PLA2R1 ont été décrits, suggérant un rôle pathogène des anticorps La purification partielle de ce nouvel antigène, suivie d’une
anti-PLA2R1, mais aucune preuve in vivo ou in vitro n’a été analyse par spectrométrie de masse a permis d’identifier THSD7A
apportée [15,16]. comme cible antigénique impliquée chez ces patients. Plus de
La plupart des études confirment que les anticorps anti- 500 patients sans anticorps anti-PLA2R1 ont été criblés, per-
PLA2R1 sont impliqués dans 70 à 80 % des glomérulonéphrites mettant d’estimer à 10 % la présence des anticorps anti-THSD7A
extramembraneuses idiopathiques. Le diagnostic sérologique de dans les glomérulonéphrites extramembraneuses (en fait des
glomérulonéphrite extramembraneuse avec anticorps anti- cohortes criblées ultérieurement ont montré qu’il s’agissait plutôt
PLA2R1 peut être confirmé par l’histologie qui retrouve une de 2 à 5 % des glomérulonéphrites extramembraneuses) [24].
augmentation des dépôts de PLA2R1 dans ces formes [17]. Les Récemment, l’équipe du Pr Stahl a pu confirmer le caractère
dépôts d’IgG4 sont prédominants dans ces formes primaires de pathogène de ces anticorps chez l’animal par le transfert
glomérulonéphrite extramembraneuse (alors que les IgG1 et trois d’anticorps humain anti-THSD7A à la souris qui exprime à haut
prédominent dans les formes secondaires) [18]. L’activation du niveau cet antigène dans le rein et avec une bonne réactivité
complément pourrait alors passer par la voie des lectines puisque croisée entre le récepteur humain et le récepteur de souris. Ce qui
les IgG4 n’activent pas la voie classique du complément [19]. n’est pas le cas pour PLA2R1 qui n’est pas exprimé dans le rein de
L’identification de familles atteintes de glomérulonéphrites rongeurs et qui a une réactivité croisée pour seulement 40 % des
extramembraneuses idiopathiques suggère une part génétique au sera de patients [25]. Ce transfert passif d’anticorps permet de
développement de la maladie, bien que ces cas restent très reproduire la maladie avec l’apparition d’IgG le long de la
marginaux [20]. membrane basale glomérulaire et d’une protéinurie chez la souris
Les études de recherche d’associations à l’échelle du génome [26].
(GWAS) menées dans trois populations caucasiennes différentes
atteintes de glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathi- 2.5. Formes secondaires
ques (n = 556) appariées à une population caucasienne témoin ont
pu identifier deux loci associés à ces maladies. Au niveau du En 2011, l’équipe du Pr Ronco a montré chez 11 patients atteints
chromosome 2q24 contenant le gène codant pour PLA2R1, le d’une glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique, dont
marqueur de polymorphisme (single nucleotide polymorphism quatre enfants, la présence d’anticorps anti-albumine sérique
[SNP]) rs4664308 est significativement associé au risque de bovine (BSA) circulants, associés à de la BSA circulante. Ils ont
développer une glomérulonéphrite extramembraneuse idiopa- également retrouvé des dépôts de BSA cationique (cBSA) dans la
thique. Au niveau du chromosome 6p21 contenant le gène codant biopsie des quatre enfants (alors que les dépôts de PLA2R1 sont
pour la chaı̂ne alpha du complexe HLA-DQA1, le SNP rs2187668 est absents) qui colocalisaient avec les dépôts d’IgG. L’élution des IgG a
également significativement associé à la glomérulonéphrite montré qu’elles reconnaissaient spécifiquement la BSA [27].
extramembraneuse. La présence à l’état homozygote des deux Cette même équipe a décrit un cas de glomérulonéphrite
allèles à risque augmente par 78,5 fois le risque de développer la extramembraneuse secondaire à un mécanisme d’allo-immunisa-
maladie [21]. tion chez un enfant de 5 ans atteint d’une mucopolysaccharidose
Saeed et al. ont montré, dans une population caucasienne et de type VI due à un déficit en arylsulfatase B. Le traitement par la
afroaméricaine atteinte d’une glomérulonéphrite extramembra- protéine recombinante déficitaire a induit une glomérulonéphrite
neuse idiopathique avec ou sans anticorps anti-PLA2R1, que les extramembraneuse après 16 mois. Le double marquage en
variants génétiques de PLA2R1 influencent la positivité des immunofluorescence a révélé que les dépôts contenaient l’aryl-
anticorps anti-PLA2R1 chez les caucasiens. L’association avec le sulfatase B recombinante colocalisaient avec les dépôts d’IgG.
SNP rs 2187668 du complexe HLA-DQA1 est très fortement L’élution de ces IgG a montré qu’elles étaient dirigées contre
S78 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

l’arylsulfatase B. L’arrêt du traitement a induit la rémission du La caractérisation de certaines cibles antigéniques impliquées
syndrome néphrotique. Ces cas illustrent comment un antigène dans la néphropathie lupique a permis de mettre en évidence des
exogène peut induire une glomérulonéphrite extramembraneuse autoanticorps pathogènes ayant une réactivité croisée avec des
secondaire à un mécanisme d’allo-immunisation [28]. constituants glomérulaires tels que la laminine, ou les héparanes
D’autres antigènes cationiques ont été décrits comme pouvant sulfates, ou reconnaissant des nucléosomes fixés sur la membrane
être des antigènes plantés dans la membrane basale glomérulaire glomérulaire (nucléosome et double brin d’ADN) [40–42]. Des cas
comme l’antigène « e » du virus de l’hépatite B avec une fixation de glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques, associées à
secondaire d’anticorps in situ [29]. La prévalence des glomérulo- des anticorps anti-PLA2R1 ont aussi été décrits [36,37].
néphrites extramembraneuses de l’enfant a été diminuée par des
campagnes de vaccination contre l’hépatite B [30].
De nombreux cas cliniques de traitement d’une tumeur avec 3. Facteurs pronostiques identifiés dans les
résolution d’un syndrome néphrotique lié à une glomérulonéphrite glomérulonéphrites extramembraneuses PLA2R1+
extramembraneuse ont été décrits. Costanza et al. ont décrit des
dépôts d’antigènes tumoraux (antigène carcinoembryonnaire) 3.1. Titre et pronostic sur rein natif
dans des biopsies rénales de patients porteurs d’une glomérulo-
néphrite extramembraneuse, associée à des cancers colorectaux Plusieurs études ont démontré que le titre d’anticorps au
[31]. moment du diagnostic est prédictif de l’évolution de la maladie.
Récemment, Stahl et al. ont rapporté le cas d’une patiente de Avec un sur-risque de doublement de la créatininémie ou l’absence
40 ans associée à des anticorps anti-THSD7A qui était atteinte de de rémission pour les patients ayant un titre élevé d’anticorps anti-
façon concomitante d’une glomérulonéphrite extramembraneuse PLA2R1 [43,44].
et d’un adénocarcinome de la vessie. Le marquage en immuno-
histochimie mettait en évidence THSD7A sur la tumeur primitive 3.2. Récidive après transplantation rénale
ainsi que ses métastases, et l’ARNm de THSD7A était détecté dans
le tissu vésical tumoral et absent du tissu vésical sain. La patiente La glomérulonéphrite extramembraneuse récidive après trans-
est rentrée en rémission de son syndrome néphrotique avec plantation rénale dans 30 à 40 % des cas et cette récidive a un
disparition des anticorps anti-THSD7A après chimiothérapie impact sur la survie du greffon [4,5]. Stahl et al. ont décrit le cas
[32]. La même équipe a rapporté une forte association entre d’un patient présentant une récidive de glomérulonéphrite
glomérulonéphrite extramembraneuse avec expression de extramembraneuse sur son greffon, associée à une nouvelle
THSD7A et cancer avec huit cas de cancers sur une série de augmentation des anticorps anti-PLA2R1 au moment de la récidive
36 patients exprimant THSD7A atteints de glomérulonéphrite permettant de faire du suivi des anticorps anti-PLA2R1 un bon
extramembraneuse [33]. Ces nouvelles données illustrent la marqueur de récidive [16].
difficulté de classer les glomérulonéphrites extramembraneuses L’équipe du Pr Ronco a aussi rapporté quatre cas de récidive
en formes primaires, associées aux anticorps anti-PLA2R1 et anti- avec anticorps anti-PLA2R1, mais également un cas de récidive
THSD7A et formes secondaires non liées à ces anticorps (Tableaux avec anticorps anti-PLA2R1 au moment de la greffe, mais
1 et 2) [33–39]. indétectables au moment de la rechute (posant la question du
Deux hypothèses sont avancées pour expliquer les gloméru- seuil de sensibilité du test) et trois cas de patients avec des
lonéphrites extramembraneuses lupiques : l’atteinte rénale pour- anticorps au moment de la greffe qui n’ont pas eu de rechute [45].
rait être secondaire à la toxicité cellulaire de complexes immuns Notre équipe a pu suivre pendant 62 mois 15 patients greffés
circulants ou à la fixation d’anticorps à des antigènes gloméru- dans les suites d’une glomérulonéphrite extramembraneuse. La
laires. L’inflammation intrarénale serait provoquée par le recru- persistance d’anticorps anti-PLA2R1 après la greffe est associée à la
tement des protéines du complément ainsi que des cellules rechute ; en outre, les patients qui n’ont pas reçu d’induction ou
inflammatoires, reconnaissant le fragment constant (Fc) des n’ont pas d’inhibiteurs de calcineurine ont statistiquement plus de
immunoglobulines déposées dans le parenchyme rénal. récidives [38].

Tableau 1
Prévalence des anticorps anti- récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1) dans les glomérulonéphrites extramembraneuses secondaires.

Étude Population Anticorps anti-PLA2R1 + Prévalence (%)

Gunnarsson et al., 2012 [34] 25 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 0 0

0
3 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 3
Timmermans et al., 2013 [35] 16 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 2 9
Qin et al., 2011 [36] 60 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 49 82
20 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 1 5
16 glomérulonéphrites extramembraneuses avec hépatite B 1 6,25
10 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 3 30
Ronco et al., 2012 [37] 286 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 196 68,5
45 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 2 28
14 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 4 4,4
18 glomérulonéphrites extramembraneuses avec hépatite B 3 17
13 glomérulonéphrites extramembraneuses avec maladie du 2 15
greffon contre l’hôte
Seitz-Polski et al., 2014 [38] 12 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 8 67
1 glomérulonéphrites extramembraneuses lupique 0
3 glomérulonéphrites extramembraneuses avec hépatite B et C 2 66
Hoxha et al., 2012 [39] 72 glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques 60 83
5 glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques 0
7 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 0
2 sous traitement avec anti-inflammatoires non stéroı̈diens 0
1 glomérulonéphrite extramembraneuse avec hépatite B 0
 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81 S79

Tableau 2
Prévalence des anticorps anti-THSD7A dans les glomérulonéphrites extramembraneuses secondaires.

Population Glomérulonéphrite extramembraneuse secondaire Prevalence (%)

Hoxha et al., 2017 [33] 36 glomérulonéphrites extramembraneuses THSD7A+ 8 glomérulonéphrites extramembraneuses avec cancer 22

En 2015, une nouvelle étude a montré qu’un taux d’anticorps  tous les sera reconnaissaient le domaine CysR ;
anti-PLA2R1 supérieur à 45 RU/mL (Elisa Euroimmun) est associé à  un tiers des patients ne reconnaissaient que le domaine CysR ;
la récidive avec une valeur prédictive négative de 92 % et une  20 % des patients avaient des anticorps dirigés contre CysR et
sensibilité et spécificité de 85 % [46]. Une autre étude a montré CTLD1 ;
qu’un taux positif d’anticorps anti-PLA2R1 avant la greffe est  47 % des patients avaient trois anticorps différents dirigés contre
associé à la récidive avec une valeur prédictive positive de 83 % CysR, CTLD1 et CTLD7.
[47].
Ces différents résultats devraient être confirmés à travers un Nous avons ainsi pu classer les patients en trois groupes en
programme hospitalier de recherche clinique national français fonctions du nombre d’anticorps qu’ils présentaient et montré que
(PRAM-KT) que nous coordonnons à Nice. les patients qui avaient des anticorps dirigés contre le seul
domaine CysR étaient plus jeunes, avaient une protéinurie plus
3.3. Caractérisation des épitopes de PLA2R1 impliqués et pronostic faible, rentraient plus facilement en rémission spontanée, avaient
un meilleur pronostic selon les critères KDIGO, et une meilleure
L’identification des épitopes impliqués dans différentes mala- survie rénale à 24 mois, alors que le taux d’anticorps anti-
dies auto-immunes a démontré que PLA2R1 pouvait être un facteur PLA2R1 dirigé contre le récepteur entier n’était pas différent entre
pronostic [48,49]. les trois groupes. En analyse multivariée, nous avons confirmé que
PLA2R1 est une glycoprotéine transmembranaire de 180 kDa seuls le titre d’anticorps anti-PLA2R1 et le fait d’être immunisé
appartenant à la superfamille des lectines de type C. Elle présente contre au moins deux domaines de PLA2R1 (définissant ce qu’on
une structure composée de dix domaines extracellulaires, d’un appelle un mécanisme de « spreading » ou étalement des épitopes)
segment transmembranaire et d’une courte queue cytoplasmique étaient des marqueurs pronostics puissants de la glomérulonéph-
d’une quarantaine d’acides aminés contenant un motif d’endocy- rite extramembraneuse PLA2R1+. Nous avons également décrit
tose [50,51]. Depuis son extrémité N-terminale, elle comporte une deux cas de patients qui se sont immunisés au cours de leur suivi
région riche en cystéine (CysR), un domaine fibronectine de type II contre un nouveau domaine de PLA2R1 avec une augmentation de
(FNII) et huit domaines distincts lectine de type C (CTLD) (Fig. 1). La leur protéinurie.
fonction podocytaire de PLA2R1 n’est pas connue. Notre hypothèse est qu’il existe un premier événement
Une première étude a montré à partir d’un seul sérum et d’une immunisant contre le domaine CysR, la maladie est alors peu
série de mutant de délétion qu’il existait un épitope entre les trois active et le patient peut évoluer vers une rémission spontanée. En
domaines CysR, FNII et CTLD1 [52]. cas de deuxième événement, il peut s’immuniser contre d’autres
Une deuxième étude a montré à partir d’un pool de cinq sera domaines de PLA2R1 définissant un phénomène d’étalement intra-
qu’il existait un épitope dominant dans le domaine N-terminal en moléculaire des épitopes avec une aggravation des symptômes et une
CysR [53]. chance de rémission spontanée beaucoup plus faible [54].
Nous avons utilisé dix mutants de délétion de PLA2R1 en Ce mécanisme d’ étalement des épitopes (epitope spreading) a
supprimant de un à neuf domaines en N-terminal, et avons testé été décrit dans le modèle de néphrite de Heymann en 2007. La
50 sera de patients porteurs d’anticorps anti-PLA2R1. Trois profils mégaline est une protéine transmembranaire de 600 kDa de la
différents ont été identifiés : famille de la low-density lipoprotein (LDL) qui est fortement
exprimée dans la bordure en brosse des tubes proximaux et dans
 pour 12 patients, la reconnaissance du récepteur était perdue les glomérules de rats. Elle est composée de quatre domaines
dès que le domaine CysR était supprimé (suggérant que ce appelés « ligand-bindind domains » (LBD I-IV). Des anticorps générés
domaine contient le seul épitope reconnu) ; contre les domaines LBD II, III et IV ont été transférés au rat
 pour 11 patients, la reconnaissance n’était perdue que lorsque le induisant des dépôts glomérulaires sans protéinurie. En revanche,
domaine CTLD1 était aussi supprimé ; l’immunisation du rat contre un peptide contenant les résidus 1 à
 pour 27 patients, la reconnaissance n’était perdue que lorsque 236 (peptide L6) de la mégaline (domaine LBD I en N-terminal) est
toute la partie N-terminale de la molécule jusqu’au domaine capable d’induire des dépôts glomérulaires et une protéinurie.
CTLD7 était supprimée. [55,56]. Des rats immunisés contre le peptide L6 ont présenté dès
4 semaines des anticorps anti-L6 mais n’étaient pas encore
Ces résultats suggèrent qu’il existe au moins trois profils protéinuriques. Après 8 semaines, les rats finissaient par déve-
différents associés à au moins trois épitopes différents dans les lopper en plus des anti-L6, des anticorps contre les domaines LBD
domaines CysR, CTLD1 et CTLD7 (Fig. 2). II, III et IV et devenaient alors protéinuriques. Les taux d’anticorps
Nous avons alors développé trois tests Elisa permettant de dirigés contre les domaines LBD II, III et IV étaient mieux corrélés
doser les anticorps dirigés contre chacun des domaines CysR, avec le niveau de protéinurie que les taux d’anticorps anti-L6. Il y a
CTLD1 et CTLD7 et montré que :

Fig. 2. Caractérisation des domaines contenant les épitopes reconnus par les
Fig. 1. Structure du récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1). anticorps anti-récepteur de type M des phospholipases A2 (PLA2R1).
S80 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81

donc eu une première immunisation contre ce peptide L6 en N- 5. Conclusion

terminal qui n’a pas encore induit la maladie, et une seconde phase
d’étalement intramoléculaire des épitopes nécessaire à l’apparition L’amélioration de nos connaissances dans la compréhension de
des symptômes [57]. la physiopathologie des glomérulonéphrites extramembraneuses
Plusieurs peptides susceptibles d’être reconnus par les anti- devrait nous permettre une meilleure prise en charge de ces
corps anti-PLA2R1 dans les domaines CysR-CTLD2 ont pu être patients. Le traitement plus précoce de certains patients avec un
identifiés par l’équipe de Paul Brenchley. Un peptide identifié dans taux élevé d’anticorps anti-PLA2R1 ou immunisés contre plusieurs
le domaine CysR a été capable d’inhiber 60 % du signal généré par domaines de PLA2R1, et un suivi des taux résiduels de rituximab
ces quatre domaines. Ce peptide a une homologie de séquence devrait améliorer la réponse de nos patients à ces traitements
de 100 % avec une enzyme de paroi commune aux Clostridium et innovants et une prise en charge personnalisée adaptée à la
à différentes bactéries. Cette homologie de séquence pose la sévérité de chaque cas.
question d’un mimétisme moléculaire entre le domaine CysR et
ces bactéries qui pourrait être un mode d’entrée dans la
maladie [53]. Déclaration de liens d’intérêts

GL : brevet dosage des anticorps anti-PLA2R1.

4. Traitement des glomérulonéphrites extramembraneuses GL, BSP : brevet dosage des anticorps anti-THSD7A.
GL, BSP, VE : brevet dosage des anticorps anti-CysR, CTLD1 et
L’objectif du traitement des glomérulonéphrites extramem- CTLD7.
braneuses avec expression de PLA2R1 est maintenant d’obtenir
une déplétion rapide en anticorps anti-PLA2R1. Cette déplétion dès
Références
3 mois est corrélée à la rémission à 6 mois, alors que
l’augmentation du titre des anticorps anti-PLA2R1 après la mise [1] Simon P, Ramee MP, Boulahrouz R, Stanescu C, Charasse C, Ang KS, et al.
en route du traitement conduit à la rechute. Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France. Kidney
Le rituximab est de plus en plus utilisé dans cette pathologie Int 2004;66(3):905–8.
[2] Radhakrishnan J, Cattran DC. The KDIGO practice guideline on glomerulone-
auto-immune et a montré des résultats prometteurs. Plusieurs
phritis: reading between the (guide)lines–application to the individual pa-
études ouvertes ont montré un taux de rémission autour de 60 % à tient. Kidney Int 2012;82(8):840–56.
12 mois [15,58–60]. Plusieurs schémas thérapeutiques ont été [3] Schieppati A, Mosconi L, Perna A, Mecca G, Bertani T, Garattini S, et al.
Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy.
proposés : une première injection de 375 mg/m2, puis une
N Engl J Med 1993;329(2):85–9.
nouvelle injection 6 mois après en cas de protéinurie supérieure [4] Dabade TS, Grande JP, Norby SM, Fervenza FC, Cosio FG. Recurrent idiopathic
à 3 g/j et de CD19 supérieur à 15 cellules/ml [60], ou quatre membranous nephropathy after kidney transplantation: a surveillance biopsy
perfusions à une semaine d’intervalle à la dose de 375 mg/m2 study. Am J Transplant 2008;8(6):1318–22.
[5] Moroni G, Gallelli B, Quaglini S, Leoni A, Banfi G, Passerini P, et al. Long-term
avec un nouveau traitement en cas de protéinurie persistante outcome of renal transplantation in patients with idiopathic membranous
6 mois après la première cure de rituximab. La baisse du titre glomerulonephritis (MN). Nephrol Dial Transplant 2010;25(10):3408–15.
d’anticorps précède la baisse de la protéinurie. La rémission est [6] Glassock RJ. Human idiopathic membranous nephropathy–a mystery solved?
N Engl J Med 2009;361(1):81–3.
associée à la déplétion en anticorps anti-PLA2R1, et la rechute [7] Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JL. Production of
(dans 30 % des cas) est associée à la réapparition des anticorps nephrotic syndrome in rats by Freund’s adjuvants and rat kidney suspensions.
anti-PLA2R1. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100(4):660–4.
[8] Couser WG, Salant DJ. In situ immune complex formation and glomerular
Le premier essai randomisé (Gem-ritux) contre placebo injury. Kidney Int 1980;17(1):1–13.
testant le rituximab à 375 mg/m 2 en deux injections n’a pas [9] Makker SP, Singh AK. Characterization of the antigen (gp600) of Heymann
montré de différence sur la réponse à 6 mois par rapport au nephritis. Lab Invest 1984;50(3):287–93.
[10] Raychowdhury R, Niles JL, McCluskey RT, Smith JA. Autoimmune target in
traitement symptomatique seul. En revanche, le taux de Heymann nephritis is a glycoprotein with homology to the LDL receptor.
rémission à 12 mois était meilleur dans le groupe recevant Science 1989;244(4909):1163–5.
le rituximab [61]. [11] Saito A, Pietromonaco S, Loo AK, Farquhar MG. Complete cloning and se-
quencing of rat gp330/‘‘megalin’’ a distinctive member of the low density
La demi-vie du rituximab n’est que de 120 h mais on peut en
lipoprotein receptor gene family. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(21):9725–9.
détecter 6 à 9 mois après son injection chez certains patients grâce [12] Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ. The membrane attack complex in comple-
à un recyclage des IgG par le récepteur FcRn porté par les cellules ment-mediated glomerular epithelial cell injury: formation and stability of
endothéliales humaines. Des mécanismes de résistance ou de C5b-9 and C5b-7 in rat membranous nephropathy. J Immunol 1986;137(5):
1511–6.
moins bonne réponse au rituximab ont été décrits : [13] Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, et al.
Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopepti-
 un polymorphisme du récepteur FcgammaRIIIa sur les NK ; dase antibodies. N Engl J Med 2002;346(26):2053–60.
[14] Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al.
 une variabilité de l’expression du CD20 ; M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membra-
 des mutations dans les épitopes du CD20 ; nous nephropathy. N Engl J Med 2009;361(1):11–21.
 ou encore des résistances à l’activation du complément [62]. [15] Beck Jr LH, Fervenza FC, Beck DM, Bonegio RG, Malik FA, Erickson SB, et al.
Rituximab-induced depletion of anti-PLA2R autoantibodies predicts response
in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22(8):1543–50.
Il existe de fortes variabilités dans les taux résiduels de [16] Stahl R, Hoxha E, Fechner K. PLA2R autoantibodies and recurrent membranous
rituximab entre deux patients traités par les mêmes doses avec nephropathy after transplantation. N Engl J Med 2010;363(5):496–8.
[17] Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in
une fuite urinaire du médicament dans les urines des patients
membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364(7):689–90.
traités dès 15 jours. Nous avons montré en comparant deux [18] Huang CC, Lehman A, Albawardi A, Satoskar A, Brodsky S, Nadasdy G, et al. IgG
protocoles utilisant le rituximab à 1 g à j0 et j15 et à 375 mg/m2 à subclass staining in renal biopsies with membranous glomerulonephritis
indicates subclass switch during disease progression. Mod Pathol
j0 et j7 dans deux populations comparables, qu’un taux résiduel
2013;26(6):799–805.
de rituximab à 3 mois plus élevé avec un protocole à 1 g à j0 et [19] Bally S, Debiec H, Ponard D, Dijoud F, Rendu J, Faure J, et al. Phospholipase A2
j15 était associé à un meilleur taux de rémission à 6 mois. En receptor-related membranous nephropathy and mannan-binding lectin defi-
outre, nous avons pu identifier chez certains patients l’appari- ciency. J Am Soc Nephrol 2016;27(12):3539–44.
[20] Bockenhauer D, Debiec H, Sebire N, Barratt M, Warwicker P, Ronco P, et al.
tion à 6 mois d’anticorps anti-rituximab neutralisants associés à Familial membranous nephropathy: an X-linked genetic susceptibility? Neph-
la rechute. ron Clin Pract 2008;108(1):c10–5.
 B. Seitz-Polski et al. / Néphrologie & Thérapeutique 13S (2017) S75–S81 S81

[21] Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Drago- antigens show anti-DNA reactivity and bind to rat glomerular basement
mirescu L, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membra- membrane in vivo. J Clin Invest 1994;94(2):568–77.
nous nephropathy. N Engl J Med 2011;364(7):616–26. [42] Berden JH. Lupus nephritis. Kidney Int 1997;52(2):538–58.
[22] Saeed M, Beggs ML, Walker PD, Larsen CP. PLA2R-associated membranous [43] Hoxha E, Thiele I, Zahner G, Panzer U, Harendza S, Stahl RA. Phospholipase A2
glomerulopathy is modulated by common variants in PLA2R1 and HLA-DQA1 receptor autoantibodies and clinical outcome in patients with primary mem-
genes. Genes Immun 2014;15(8):556–61. branous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2014;25(6):1357–66.
[23] Coenen MJ, Hofstra JM, Debiec H, Stanescu HC, Medlar AJ, Stengel B, et al. [44] Kanigicherla D, Gummadova J, McKenzie EA, Roberts SA, Harris S, Nikam M,
Phospholipase A2 receptor (PLA2R1) sequence variants in idiopathic mem- et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in
branous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24(4):677–83. a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy.
[24] Tomas NM, Beck Jr LH, Meyer-Schwesinger C, Seitz-Polski B, Ma H, Zahner G, Kidney Int 2013;83(5):940–8.
et al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membra- [45] Debiec H, Martin L, Jouanneau C, Dautin G, Mesnard L, Rondeau E, et al.
nous nephropathy. N Engl J Med 2014;371(24):2277–87. Autoantibodies specific for the phospholipase A2 receptor in recurrent and De
[25] Seitz-Polski B, Dolla G, Payre C, Tomas NM, Lochouarn M, Jeammet L, et al. Novo membranous nephropathy. Am J Transplant 2011;11(10):2144–52.
Cross-reactivity of anti-PLA2R1 autoantibodies to rabbit and mouse PLA2R1 [46] Quintana LF, Blasco M, Seras M, Perez NS, Lopez-Hoyos M, Villarroel P, et al.
antigens and development of two novel ELISAs with different diagnostic perfor- Antiphospholipase A2 receptor antibody levels predict the risk of posttrans-
mances in idiopathic membranous nephropathy. Biochimie 2015;118:104–15. plantation recurrence of membranous nephropathy. Transplantation 2015;
[26] Tomas NM, Hoxha E, Reinicke AT, Fester L, Helmchen U, Gerth J, et al. Auto- 99(8):1709–14.
antibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce [47] Kattah A, Ayalon R, Beck Jr LH, Sethi S, Sandor DG, Cosio FG, et al. Anti-
membranous nephropathy. J Clin Invest 2016;126(7):2519–32. phospholipase A(2) receptor antibodies in recurrent membranous nephropa-
[27] Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ, Niaudet P, Deschenes G, Remuzzi G, et al. Early- thy. Am J Transplant 2015;15(5):1349–59.
childhood membranous nephropathy due to cationic bovine serum albumin. N [48] Roth AJ, Ooi JD, Hess JJ, van Timmeren MM, Berg EA, Poulton CE, et al. Epitope
Engl J Med 2011;364(22):2101–10. specificity determines pathogenicity and detectability in ANCA-associated
[28] Debiec H, Valayannopoulos V, Boyer O, Noel LH, Callard P, Sarda H, et al. Allo- vasculitis. J Clin Invest 2013;123(4):1773–83.
immune membranous nephropathy and recombinant aryl sulfatase replace- [49] Li N, Aoki V, Hans-Filho G, Rivitti EA, Diaz LA. The role of intramolecular
ment therapy: a need for tolerance induction therapy. J Am Soc Nephrol epitope spreading in the pathogenesis of endemic pemphigus foliaceus (fogo
2014;25(4):675–80. selvagem). J Exp Med 2003;197(11):1501–10.
[29] Beck Jr LH. Membranous nephropathy and malignancy. Semin Nephrol [50] Ancian P, Lambeau G, Mattei MG, Lazdunski M. The human 180-kDa receptor
2010;30(6):635–44. for secretory phospholipases A2. Molecular cloning, identification of a secret-
[30] Liao MT, Chang MH, Lin FG, Tsai IJ, Chang YW, Tsau YK. Universal hepatitis B ed soluble form, expression, and chromosomal localization. J Biol Chem
vaccination reduces childhood hepatitis B virus-associated membranous ne- 1995;270(15):8963–70.
phropathy. Pediatrics 2011;128(3):e600–4. [51] Zvaritch E, Lambeau G, Lazdunski M. Endocytic properties of the M-type 180-
[31] Costanza ME, Pinn V, Schwartz RS, Nathanson L. Carcinoembryonic antigen- kDa receptor for secretory phospholipases A2. J Biol Chem 1996;271(1):250–7.
antibody complexes in a patient with colonic carcinoma and nephrotic syn- [52] Kao L, Lam V, Waldman M, Glassock RJ, Zhu Q. Identification of the immu-
drome. N Engl J Med 1973;289(10):520–2. nodominant epitope region in phospholipase A2 receptor-mediating autoan-
[32] Hoxha E, Wiech T, Stahl PR, Zahner G, Tomas NM, Meyer-Schwesinger C, et al. tibody binding in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
A mechanism for cancer-associated membranous nephropathy. N Engl J Med 2015;26(2):291–301.
2016;374(20):1995–6. [53] Fresquet M, Jowitt TA, Gummadova J, Collins R, O’Cualain R, McKenzie EA, et al.
[33] Hoxha E, Beck Jr LH, Wiech T, Tomas NM, Probst C, Mindorf S, et al. An indirect Identification of a major epitope recognized by PLA2R autoantibodies in
immunofluorescence method facilitates detection of thrombospondin type primary membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015;26(2):302–13.
1 domain-containing 7A-specific antibodies in membranous nephropathy. J [54] Seitz-Polski B, Dolla G, Payre C, Girard CA, Polidori J, Zorzi K, et al. Epitope
Am Soc Nephrol 2017;28(2):520–31. spreading of autoantibody response to PLA2R Associates with poor prog-
[34] Gunnarsson I, Schlumberger W, Ronnelid J. Antibodies to M-type phospholi- nosis in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2016;27(5):
pase A2 receptor (PLA2R) and membranous lupus nephritis. Am J Kidney Dis 1517–33.
2012;59(4):585–6. [55] Oleinikov AV, Feliz BJ, Makker SP. A small N-terminal 60-kD fragment of gp600
[35] Timmermans SA, Ayalon R, van Paassen P, Beck Jr LH, van Rie H, Wirtz JJ, et al. (megalin), the major autoantigen of active Heymann nephritis, can induce a
Anti-phospholipase A2 receptor antibodies and malignancy in membranous full-blown disease. J Am Soc Nephrol 2000;11(1):57–64.
nephropathy. Am J Kidney Dis 2013;62(6):1223–5. [56] Tramontano A, Makker SP. Conformation and glycosylation of a megalin
[36] Qin W, Beck Jr LH, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al. Anti-phospholipase A2 fragment correlate with nephritogenicity in Heymann nephritis. J Immunol
receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004;172(4):2367–73.
2011;22(6):1137–43. [57] Shah P, Tramontano A, Makker SP. Intramolecular epitope spreading in
[37] Ronco P, Debiec H. Pathogenesis of membranous nephropathy: recent advan- Heymann nephritis. J Am Soc Nephrol 2007;18(12):3060–6.
ces and future challenges. Nat Rev Nephrol 2012;8(4):203–13. [58] Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P.
[38] Seitz-Polski B, Payre C, Ambrosetti D, Albano L, Cassuto-Viguier E, Berguignat Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002;360(9337):
M, et al. Prediction of membranous nephropathy recurrence after transplan- 923–4.
tation by monitoring of anti-PLA2R1 (M-type phospholipase A2 receptor) [59] Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, Chianca A, Pelle T, Gaspari F, et al.
autoantibodies: a case series of 15 patients. Nephrol Dial Transplant Anti-phospholipase A2 receptor antibody titer predicts post-rituximab
2014;29(12):2334–42. outcome of membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015;26(10):
[39] Hoxha E, Kneissler U, Stege G, Zahner G, Thiele I, Panzer U, et al. Enhanced 2545–58.
expression of the M-type phospholipase A2 receptor in glomeruli correlates [60] Fervenza FC, Cosio FG, Erickson SB, Specks U, Herzenberg AM, Dillon JJ, et al.
with serum receptor antibodies in primary membranous nephropathy. Kidney Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int
Int 2012;82(7):797–804. 2008;73(1):117–25.
[40] Sabbaga J, Pankewycz OG, Lufft V, Schwartz RS, Madaio MP. Cross-reactivity [61] Dahan K, Debiec H, Plaisier E, Cachanado M, Rousseau A, Wakselman L, et al.
distinguishes serum and nephritogenic anti-DNA antibodies in human lupus Rituximab for severe membranous nephropathy: a 6-month trial with extend-
from their natural counterparts in normal serum. J Autoimmun 1990;3(2): ed follow-up. J Am Soc Nephrol 2017;28(1):348–58.
215–35. [62] Cartron G, Blasco H, Paintaud G, Watier H, Le Guellec C. Pharmacokinetics of
[41] Kramers C, Hylkema MN, van Bruggen MC, van de Lagemaat R, Dijkman HB, rituximab and its clinical use: thought for the best use? Crit Rev Oncol
Assmann KJ, et al. Anti-nucleosome antibodies complexed to nucleosomal Hematol 2007;62(1):43–52.