Polycopié Cours GH 23-24
Polycopié Cours GH 23-24
Polycopié Cours GH 23-24
Cours
De
Génétique Humaine
Semestre 5
Filière Science de la vie
Rappel : La mutation
De manière globale, la mutation peut être définie comme une modification rare et soudaine
du matériel génétique. Elle est rare car sa fréquence est faible, chez l’homme par exemple
cette fréquence est de 10-6 par gène et par génération (en dehors de l’influence des agents
mutagènes qui augmentent le taux de mutation). Elle est soudaine car elle se produit
brusquement en une génération, autrement dit elle ne se produit pas progressivement.
Cette modification peut intervenir soit :
• A l’échelle chromosomique : c’est une variation de grande taille qui peut être révélée
par les techniques de la cytogénétique classique ou moléculaire et en particulier
l’établissement du caryotype. La mutation est visible au microscope. Il s’agit des
anomalies qui touchent la structure des chromosomes ou le nombre de chromosomes
• A l’échelle génique : c’est une variation de petite taille, non visible au microscope et
qui peut être révélée par les techniques de la biologie moléculaire. Il s’agit de mutations
dans le gène (ADN nucléaire ou ADN mitochondriale) qu’on appelle les mutations
géniques ou mutations alléliques ou ponctuelles, elles créent un allèle mutant d’un gène
en modifiant un ou quelques nucléotides (parfois plus).
Quelques rappels :
• Hétérozygote : individu portant 2 allèles différents sur chacun de ses 2 chromosomes
homologues.
• Hémizygote: individu porteur d’un seul allèle.
• Homozygote : individu portant la même information sur les 2 chromosomes
homologues / 2 allèles identiques.
Soient les allèles A et a à un locus donné :
¨ A est dit dominant sur a si le phénotype des sujets de génotype AA est identique à
celui des sujets Aa. L’allèle a est alors dit récessif
¨ A et a sont dits semi-dominants si le phénotype des sujets Aa est intermédiaire entre
celui des sujets AA et des sujets aa
¨ A et a sont dits co-dominants si les sujets de génotype Aa expriment ce qui est observé
à la fois pour le génotype AA et pour le génotype aa (ex des groupes sanguins A et B)
I. L’arbre généalogique
L’arbre généalogique est un diagramme abrégé qui indique la relation entre les apparentés et le
proposant.
Le proposant ou probant est l’individu par lequel la maladie a été identifiée et à partir duquel
on réalise l’enquête familiale.
Ordre de naissance
II de la gauche vers la
droite
III
Dans le cas le plus fréquent un hétérozygote malade est croisé avec un homozygote sain Aa X
aa
a a
A Aa [A] Aa [A]
a aa [a] aa [a]
1/2 [A] = Aa = malade
1/2 [a] = aa = sain
Le risque de récurrence est de 1/2 (50%) à chaque nouvelle conception (grossesse)
Remarque : en pathologie humaine dans le cas d’hérédité AD, il est rare d’observer une union
entre 2 individus hétérozygotes malades (Aa X Aa).
Cette union conduirait à 1/4 d’homozygotes pour l’allèle muté (AA).
Dans ce cas, les homozygotes AA pour l’allèle muté auront un phénotype identique à
l’hétérozygote ou plus sévère ou létal.
a a
a a
A
a
Exemple : L’achondroplasie :
C’est la forme la plus courante du nanisme. Elle se caractérise par une petite taille (1.20m - 1.30
m) associée à des déformations squelettiques modérées. Le développement intellectuel est
parfaitement normal.
L'incidence est d'environ 1/25 000 naissances vivantes dans le monde.
L'achondroplasie est due à des mutations du gène du récepteur 3 du facteur de croissance
fibroblastique (FGFR3) localisé sur le chromosome 4 . Plus de 98% des sujets atteinds
d’achondroplasie ont une anomalie unique qui consiste en une substitution d’une Glycine en
Arginine. Cette mutation est causée soit par une transition G>A soit par une transversion
G>C.
Il s'agit d'une mutation de novo dans 80% des cas (les parents ont une taille normale).
2. Pénétrance incomplète
La pénétrance : la probabilité d’être atteint par la maladie quand le sujet est porteur de l’allèle
muté délètère.
Si tous les sujets porteurs d’un allèle muté délétère sont malades, la pénétrance du gène est de
100%, elle est complète.
Dans certains cas la pénétrance est incomplète, par exemple : Une pénétrance de 80% signifie
qu’un individu porteur de la mutation à 80 % de risque d’être malade. Une pénétrance de 20
% signifie qu’un individu porteur de la mutation à 20 % de risque d’être malade.
On observe dans ces cas là un saut de génération (la maladie saute une génération) c’est-à-dire
un sujet apparemment sain peut être porteur d’une mutation dominante.
Certains gènes peuvent avoir des interactions avec d’autres gènes (dits gènes modificateurs)
ou avec des facteurs du milieu environnemental (âge, sexe, sexe du parent qui transmet
l’allèle muté…). Ces interactions font que la pénétrance de l’allèle muté est incomplète.
Par exemple : la pénétrance de la maladie de la maladie de Huntington est de 0 à la naissance,
de 50% vers 40 ans et de 100% à l’âge de 70 ans.
3. Expressivité variable
L’allèle muté s’exprime par des signes cliniques différents en nature et en gravité.
Ne pas confondre avec la pénétrance:
La pénétrance : les individus porteurs peuvent être atteints ou non
L’expressivité variable : tous les individus porteurs sont atteints mais ils présentent des
symptômes différents.
Exemple de maladie AD avec pénétrance incomplète : la neurofibromatose de type 1
Elle causée par des mutations du gène NF1 porté par le chromosome 17.
L’incidence de la maladie est de 1/3500;
La pénétrance est complète car un individu qui porte la mutation présente toujours au moins
quelques signes de la maladie.
L’expression de la maladie est très variable.
Elle est suspectée quand 2 enfants ou plus sont atteints alors que les deux parents sont sains.
Mécanisme : un des 2 parents est porteur d’un clone de cellules germinales qui portent la
mutation (mosaïque germinale)
Pr Samia Rkha Page 8
Explication : Un des parents a subi une mutation somatique post-zygotique au niveau d’une des
cellules germinales, il en résulte une mosaïque avec des cellules germinales normales et des
cellules germinales porteuses de la mutation.
Toute mutation germinale peut être transmise à la descendance. Le parent n’exprime pas la
maladie mais pourra la transmettre.
5. L’anticipation
On parle d’anticipation quand l’âge d’apparition de la maladie est de plus en plus précoce au
cours des générations et/ou que les symptômes augmentent en intensité au fil des générations.
Ce phénomène concerne les maladies à expansions de triplets.
En effet, La corrélation entre l'âge de déclaration et/ou la sévérité des symptômes et la taille des
répétitions trinucléotidiques a pu être démontrée pour plusieurs maladies à triplets.
Plus le nombre de triplets augmentent, plus l’âge d’apparition est précoce et/ou plus la sévérité
de la maladie augmente
Le gène est situé sur un autosome. L’allèle sauvage est dominant sur l’allèle muté. Les individus
homozygotes et hétérozygotes pour l’allèle sauvage sont sains.
La maladie ne s’exprime que chez les homozygotes pour l’allèle muté.
Soit un couple d’allèle A/a tel que A>a (A = allèle sauvage et a = allèle muté)
Les individus AA et Aa sont sains
Les individus aa sont malades
A A
1/4 [a] malades 3/4 [A] sains ; Le risque de récurrence pour un
couple hétérozygote est de 1/4 (25%) à chaque nouvelle
A AA [A] Aa [A] conception
A Aa [A] aa [a]
Remarques
En pathologie humaine (cas de l’hérédité AR), on peut avoir aussi les unions suivantes :
- Dans la très grande majorité des cas, un sujet homozygote pour une mutation délétère
épouse un sujet non porteur de la mutation et donc la descendance est saine (aa X AA
à 100% Aa [A]).
- Plus rarement, un sujet malade peut se marier avec un hétérozygote ; dans ce cas la
moitié des enfants seront atteints (aa X Aa à 1/2 Aa [A] ; 1/2 aa [a]).
- Parfois, 2 sujets atteints peuvent se marier (exceptionnel): ex : couple de sourds / soit
tous les enfants sont atteints (aa X aa à 100% aa [a]), parfois tous les enfants sont sains
(voir plus loin : hétérogénéité génétique / loci ¹ ).
A A
a a
aa aa
Exemples de maladie AR :
• La mucoviscidose : due à des mutations dans le gène CFTR situé sur le chromosome
7.
• La drépanocytose : pathologie de l’hémoglobine.
• La plupart des maladies héréditaire du métabolisme dues à des anomalies enzymatiques
sont AR comme la phénylcétonurie.
2 formes alléliques : A (allèle normal) et S (allèle muté) avec A > S (l’anémie apparait à l’état
homozygote SS).
Mutation (allèle S) = changement d’un acide aminé de la chaine β de l’hémoglobine qui a pour
effet une modification de la structure et de la solubilité de l’hémoglobine. Les hématies qui
contiennent cette hémoglobine anormale prennent la forme de faucille et ne fixe pas bien
l’oxygène.
- La consanguinité
- L’hétérogénéité génétique
1- La consanguinité
Un individu est dit consanguin quand ses parents ont au moins un ancêtre commun c’est-à-dire
qu’ils sont apparentés.
Le terme unions consanguines est impropre, il est plus juste d’utiliser le terme unions entre
sujets apparentés. Ce sont les enfants issus de ces unions qui sont consanguins.
Les sujets apparentés peuvent partager des gènes identiques venant de ou des ancêtres
communs, ce qui favorise l’homozygotie et donc l’apparition de maladies récessives si le ou les
ancêtres communs sont porteurs d’une mutation délétère récessive.
Un même allèle ancestral peut se retrouver en 2 exemplaires chez l’individu consanguin (on dit
alors que cet individu est autozygote).
Le Risque relatif d’avoir un enfant atteint d’une maladie AR pour un couple apparenté par
rapport à la population générale est : RR = Fq + (1 – F)q²
q²
Pour la phénylcétonurie par exemple : Le risque est 6 fois plus important pour des cousins
germains que pour un couple non apparenté.
Plus la maladie est rare, plus le risque relatif pour les unions consanguines est important.
En résumé :
q La consanguinité a pour effet d’augmenter le risque d’apparition d’une maladie
génétique AR chez les enfants dont les parents sont apparentés.
q Il n’y a pas d’effet de la consanguinité sur les autres catégories de maladies (même
chromosomiques).
2- L’hétérogénéité génétique
Elle peut exister pour tous les types d’hérédité mais elle concerne surtout l’hérédité AR.
On distingue :
§ L’hétérogénéité allélique ou intralocus :
Une maladie peut être due à des mutations différentes dans le même gène. Un individu malade
peut porter 2 mutations différentes au même locus, on dit qu’il est hétérozygote composite. Il
est atteint car il porte deux allèles pathologiques différents du même gène.
Par exemple pour le gène de la mucoviscidose on connait actuellement plus de 1000 mutations
différentes du gène CFTR.
§ L’hétérogénéité interlocus :
Une maladie peut être due à des mutations dans des gènes différents, par exemple 150 gènes
sont impliqués dans les rétinites pigmentaires.
Soit 2 parents atteints d’une même pathologie MAIS mutés sur des gènes différents. Chaque
parent va donner un allèle muté, l’enfant sera donc 2 fois hétérozygote pour les 2 gènes. Or la
transmission de cette maladie est autosomique récessive, donc l’enfant sera sain. Le risque de
transmettre la pathologie à l’enfant est ainsi de 0%.
Femme Homme
femme homme
femme homme
Femme Homme
Femm Homm
e e
I:1 I:2
q Mutation de novo
q L’inactivation du X
Comme pour les maladies AD, une mutation sur le chromosome X peut survenir au cours de la
méiose d’un individu sain non porteur de la maladie:
q si cette mutation survient au cours de la méiose paternel (c’est-à-dire qu’elle affecte le
spermatozoïde), elle donne naissance à une fille conductrice
q si la mutation survient au cours de la méiose maternel (c’est-à-dire qu’elle affecte
l’ovule), elle donne naissance soit à une fille conductrice soit à un garçon malade.
2- L’inactivation du X
Au début du développement des mammifères femelles (la femme y compris), l’un des 2
chromosomes X de chaque cellule est inactivé (il est très fortement condensé et apparait par
coloration sous forme d’une tache sombre appelé le corpuscule de Barr.
Ce processus est aléatoire et affecte l’un ou l’autre des chromosomes X. A la suite de cela,
l’organisme femelle adulte est un mélange ou une mosaïque de cellules possédant l’un ou
l’autre des X et donc des génotypes associés à ces X.
Corpuscule de
Barr
Noyau de la
cellule
Quelques définitions
v Anomalies homogènes : ce sont des anomalies présentes dans toutes les cellules.
v Anomalies en mosaïque : ce sont des anomalies où on distingue chez un même individu
plusieurs lignées cellulaires à caryotype différents issues d'un zygote unique.
Les remaniements chromosomiques sont des mutations qui concernent la structure des
chromosomes. Elles sont la conséquence d’un réarrangement du matériel génétique.
Elles impliquent :
- 1 chromosome : ce sont les délétions, duplications, isochromosomes et inversions.
- 2 chromosomes : ce sont les translocations et les insertions.
Le chromosome remanié peut être appelé dérivé (der), il porte le numéro du chromosome dont
il possède le centromère.
Remarques (pour mieux comprendre):
1- A la méiose lors de la prophase 1, les régions chromosomiques homologues présentent une
forte affinité d’appariement (elles s’attirent), et si cela est nécessaire, elles se déforment pour
s’apparier. C’est la raison pour laquelle on peut voir des structures étranges d’appariement
quand on a dans une cellule des chromosomes normaux et des chromosomes aberrants.
II.1.1. La délétion
La délétion chromosomique (à ne pas confondre avec la délétion génique) est la perte d’un
segment de chromosome.
a- Différents types
b- Origines
c- Conséquences
Les délétions sont des remaniements chromosomiques déséquilibrés car il y a perte de matériel
génétique.
Les conséquences de la délétion dépendent de la taille du segment délété et de l’importance
fonctionnelle des gènes impliquées dans le segment chromosomique perdu.
Si le nombre de gènes impliqués est important (la taille de la délétion est grande) la délétion est
en général létale.
Si les gènes impliqués ont une fonction importante, les conséquences sont très graves.
Les délétions peuvent dans certains cas conduire à des pseudo dominance (petite délétion)
+ + + +
Phénotype : a bcd e f
Sur le chromosome (en haut), les allèles récessifs sont masqués par les allèles sauvages
dominants sur l’autre chromosome (son homologue), ils ne s’expriment pas. La délétion au
niveau du chromosome (en bas) permet à ces allèles récessifs de s’exprimer au niveau
phénotypique.
Syndrome du cri du chat : l’enfant né avec des cris aigus (qui ressemblent au miaulement d’un
chat). De plus il présente un retard mental profond et diverses malformations.
II.1.2. La duplication
a- Différents types
c- Conséquences
d- Appariement à la méiose
a- Origine
L’isochromosome provient de la division transversale et non pas longitudinale d’un
chromosome. Il en résulte 2 chromosomes différents : 1 avec deux bras courts et l’autre avec
deux bras longs. C’est une anomalie relativement fréquente au niveau du chromosome X.
a- Différents types
c- Conséquences
Inversion péricentrique
Inversion paracentrique
Ce sont des structures chromosomiques de très petite taille (inférieur à la taille du chromosome
20) dont l’origine est mal connue.
Ils peuvent dériver de tous les chromosomes humains, autosomes et gonosomes, avec une
fréquence plus marquée à partir des chromosomes acrocentriques.
Il existe donc un gain de matériel chromosomique générant une trisomie ou une tétrasomie
partielle pour une région du génome.
Les conséquences sont très variables et dépendent du contenu génétique de ces marqueurs.
Ces marqueurs sont souvent en mosaïque, mais peuvent alors être transmis à l’état homogène.
Exemple :
Le syndrome de Pallister-Killian est une anomalie chromosomique résultant de la présence d’un
petit chromosome surnuméraire, formé de 2 copies des bras courts d’un chromosome 12
(isochromosome), entraînant la présence de quatre copies de ce bras court.
Cette anomalie a la particularité d’être présente en mosaïque. Les sujets atteints ont donc 2
lignéees cellulaires.
Le caryotype est 47,XX ou XY,i(12)(p10)/ 46,XX ou XY.
Cette anomalie chromosomique peut aussi être appelée « tétrasomie » 12p en mosaïque mais
le degré d’atteinte est très variable selon les individus.
3 types :
• Translocation réciproque
• Translocation robertsonienne
• Insertion
a- La translocation réciproque
La translocation réciproque est un échange de matériel entre 2 chromosomes non homologues
après cassure sur chacun des chromosomes impliqués.
Appariement à la méiose
b- La translocation robertsonienne
C’est un cas particulier de translocation qui implique 2 chromosomes acrocentriques dont le
bras court de très petite taille ne code que pour des gènes répétés. La translocation consiste en
une fusion des chromosomes avec pertes des bras courts.
Les chromosomes
acrocentriques chez
l’Homme : 13, 14, 15, 21 et
22
Dans la plupart des cas il n’y a pas de conséquences phénotypiques directes sur le sujet porteurs,
la mutation est équilibrée (ni perte ni gain de matériel génétique). Mais diminution de sa fertilité
et conséquence sur sa descendance.
Transfert d’un segment intercalaire à l’intérieur d’un bras d’un autre chromosome (3 cassures).
Le segment peut s’insérer de façon directe ou inversée.
II.2.1. L’aneuploïdie
L’aneuploïdie est en mosaïque c’est-à-dire qu’il y a présence d’au moins deux lignées
cellulaires.
La non disjonction est post-zygotique.
Le nombre de cellules aneuploïdes dépend du moment ou à lieu la non disjonction.
Plus la non disjonction se fait tôt dans le développement cellulaire plus le nombre de cellules
aneuploïdes est grand et inversement.
L’individu portant une translocation robertsonienne peut donner des gamètes aneuploïdes.
L’union de ces gamètes avec des gamètes normaux donne des individus aneuploïdes (voir II-1-
F-b).
a- La monosomie : 2n – 1 = 45 chromosomes
Cette forme typique (45, X) représente 50 % des femmes atteintes par ce syndrome.
Il existe d’autres formes cytogénétiques du syndrome de Turner avec une grande variabilité
phénotypique qui va du phénotype quasi normal au phénotype typique :
• 30 % ont des anomalies de structure du chromosome X : délétion, isochromosome,
chromosome en anneau. Ces sujets ont 46 chromosomes.
Le phénotype dépend de la taille de la délétion et des gènes impliqués. Plus la délétion est
grande, plus le phénotype se rapproche du phénotype Turner typique et plus la délétion est
réduite plus le phénotype se rapproche d’un phénotype normal.
• 20 % sont des mosaïques :
Sa fréquence moyenne est de 1/700 naissances vivantes. Cette fréquence augmente avec l’âge
de la mère :
1/2000 à 25 ans
1/100 à 40 ans
1/50 à 45 ans
Le vieillissement des ovocytes est probablement à l’origine de la non disjonction méiotique
Elle est due à une non disjonction mitotique dans une cellule de l’embryon.
Le sujet possède 2 lignées cellulaires dont l’une est trisomique et l’autre normale.
Le phénotype peut varier du syndrome de down complet (forme typique) à un phénotype
presque normal avec tous les intermédiaires possibles. Tout dépend du moment où a lieu la non
disjonction au cours du développement embryonnaire.
Si la non disjonction apparait tôt dans le développement embryonnaire, le nombre de cellules
aneuploïdes sera très grand et le phénotype sera proche de la forme classique et inversement.
On l’appelle aussi la trisomie 21 héréditaire, elle est observée lorsque 1 des parents est porteurs
d’une translocation robertsonienne.
La majorité des trisomies sont d’origine maternelle et seraient liés à l’augmentation de l’âge
maternel.
A- La triploïdie : 3n = 69
a- Anomalies de la fécondation
Fécondation d’un œuf par 2 spermatozoïdes
Ovule à n X 2 spermatozoïdes à n
B- La tétraploïdie : 4n = 92
q Dédoublement des chromosomes non suivie d’une division cellulaire cytoplasmique
(fuseau mitotique inhibé): endomitose.
q Non viable.
• Il existe une très forte sélection de la conception à la naissance. cette sélection porte
essentiellement sur les anomalies des autosomes.
• Dans les avortements (fausses couches spontanées = FCS) du 1er trimestre, la
proportion d’anomalies chromosomiques est de 60%. Elle n’est plus que de 5% dans les
avortements tardifs et chez les enfants mort-nés. A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants
vivants sont porteurs d’une anomalie chromosomique.
• Ces chiffres sont sous estimés car ils ne tiennent pas compte des microremaniements
(identifiables par les nouvelles techniques moléculaires) et les remaniements équilibrés
(sans conséquences phénotypiques).