Introduction aux Maladies

Genetiques
Par Dr Marie Djenane JOSE
Cours d’anapathologie
ULUM- 3e annee
 Mutation
• Changement permanent de l’ADN
• Lignee germinale→ transmission a la
descendance et maladies hereditaires
• Cellules somatiques→ pas de maladies
hereditaires mais fondamendales dans la
genese des cancers et quelques
malformations congenitales
 Desordres mendeliens
• Lois de Mendel
• Tout individu est porteur de 5 a 6 genes
deleteres la plupart recessif.
• Trois modes de transmission: autosomiquee
dominant, auutosomique recessif, lie a l’X
 Quelques rappels
• GÈNE : unité héréditaire d’information

• LOCUS : emplacement d’un gène

• ALLÈLES : versions alternatives d’un même gène différant par

leur séquence nucléotidique

• HÉTÉROZYGOTE : individu portant 2 allèles différents sur chacun

de ses 2 chromosomes homologues

• HÉMIZYGOTE : individu porteur d’un seul allèle

• HOMOZYGOTE : individu portant la même information sur les 2

chromosomes homologues / 2 allèles identiques
 Définitions
Génotype : constitution génétique d’un individu

Phénotype : caractère observable de la constitution du génome

d’un individu. Expression du génotype

Locus : position de séquences d’ADN sur un chromosome

(gènes ou fragments anonymes)

Allèles : versions alternatives d’un gène.

Par extension, variation de l’ADN en un locus
( polymorphisme)

Homozygote : individu porteur d’allèles identiques à un locus

donné (A/A)

Hétérozygote : individu porteur d’allèles différents à un locus

donné (A/a)
 Dominance et Récessivité des allèles
¨ Allèles A et a à un locus donné

¨ A est dit dominant sur a si le phénotype des sujets de génotype

AA est identique à celui des sujets Aa. L’allèle a est alors dit
récessif

¨ A et a sont dits semi-dominants si le phénotype des sujets Aa

est intermédiaire entre celui des sujets AA et des sujets aa

¨ A et a sont dits co-dominants si les sujets de génotype Aa

expriment ce qui est observé à la fois pour le génotype AA et pour
le génotype aa (ex des groupes sanguins)
 MALADIES MONOGÉNIQUES
MENDELIENNES
Modes de transmission
 maladies dominantes : 70%
 maladies récessives : 25%
 maladies liées au sexe : 5%

 Arbre généalogique +++

- dessin systématique de l’arbre

- apparentés au 1° et au 2° degré
- âge et causes de décès
- toutes les maladies présentes dans la famille
- fausses couches et morts-nés
Desordres autosomiques dominants
Exemple de maladies autosomiques
dominantes
• Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL cholestérol)
• Syndrome de Marfan (gène de la fibrilline)
• Achondroplasie (FGFR3)
• Neurofibromatose type I (NF1)
• Maladie de Huntington (HD, …)
• Maladie de Steinert (DMPK)
• Ostéogénèse imparfaite (collagène type I)
• Polykystose rénale (PKD1, PKD2)
• Porphyries
• Maladie de Charcot-Marie de type 1
 Transmission Autosomique Dominante

Dominant : caractère qui exprime son phénotype lorsqu’il est présent à

l’état hétérozygote aussi bien qu’homozygote
 Lois de la transmission AD
1. Un sujet malade a un parent malade (sauf mutation de novo)

2. La transmission est verticale sans saut de génération : la maladie est

transmise directement du père ou de la mère à son enfant

3. La proportion de sujets malades est identiques dans les deux sexes

4. La descendance de sujets sains est indemne

5. Un sujet malade (hétérozygote) et un sujet normal auront une descendance

~ 50% d’enfants malades

Aa x aa a a Aa x Aa a A
A Aa Aa A Aa AA
a aa aa a aa aA

6. Un sujet homozygote ne peut provenir que de deux parents atteints

 Notion de Pléiotropie
Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs organes ou
tissus, parfois sans lien apparent

ex :Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline

(protéine de la matrice extracellulaire)
Anomalies oculaires
Anomalies squelettiques

Anomalies
cardiovasculaires
 Pléiotropie : maladie de Wilson
• Excrétion anormale du cuivre qui s’accumule dans les tissus
 Maladie de Marfan
Un exemple de maladie autosomique dominante

• 1/ 10 000
• Grande taille
• Membres longs
• Scoliose
• Anévrysmes
• Luxation cristallin
• Fibrilline

Arachnodactylie
 Rétinoblastome bilatéral
Un exemple de maladie autosomique dominante

• Tumeur de l’œil
• 40 % des cas sont sporadiques et 60 % familiaux, autosomiques dominants
• Mutations du gène Rb / gène suppresseur de tumeur
• Notion de « double hit »
 Notion de pénétrance
Nombre d’individus phénotypiquement atteints
Pénétrance =
Nombre d’individus génotypiquement atteints

• Complète dans certaines maladies : - Syndrome de Marfan

- Polypose rectolique
- Sphérocytose…
à condition de rechercher précisément le phénotype

• Incomplète dans d’autres maladies - Neurofibromatose de type 1,

- Polydactylie…
possibilité de sauts de génération

• Dépendante de l’âge : ex maladie de Huntington

 Pénétrance incomplète

Exemple d’arbre
Individus porteurs asymptomatiques

Pénétrance = 6/12 = 50 %
 Pénétrance dépendante de l’âge
Exemple de la maladie de Huntington

Pénétrance (%)

100

80

60

40

20

0 Age
1
30 2
40 3
50 4
60 5
70 (années)
 Expressivité variable
1. Quantitative
Ex : sévérité variable de la neurofibromatose de Recklinghausen

" tâches de café au lait"

Illustration originale de Von

Recklinghausen en 1882
 Expressivité variable
2. Qualitative

• Tâches de café au lait > 90%

• Aspect en peau de chagrin de la région axillaire> 90%
• Neurofibromatomes > 90%
• Nodules de l’iris > 90%
• Leucémies ou cancers fréquentes
• Retard mental 40%
• Macrocranie 27%
• Petite taille 16%
• Tumeurs du SNC <10%
 Expressivité variable
3. Selon le sexe
Ex : calvitie

• Trait mendélien autosomique dominant chez l’homme

récessif chez la femme

• influencé par les hormones (mécanisme biochimique complexe)

Sexe       Calvitie       Normal

Homme BB,  Bb bb
   Femme   BB Bb,  bb
 Expressivité variable
3. Selon le sexe, lié à l’X
Ex : Daltonisme, Hémophilie

Gènes liès au sexe situés sur le chromosome X

+  = Vision Normale (Dominant)

o  = Daltonisme (Récessif)

Sexe Daltonisme   Vision Normale     

Homme XoY X+ Y
   Femme XoXo X+X+    X+Xo
 Expressivité variable
4. Selon le sexe du parent atteint (empreinte parentale)

• Dystrophie myotonique de Steinert

 Transmission maternelle des formes néonatales

- Début âge adulte : myopathie, myotonie, calvitie,

cataracte, hypogonadisme, troubles cardiaques

- Forme congénitale : détresse respiratoire à la naissance,

diplégie faciale, hypotonie et développement moteur retardé,
retard mental, difficultés d’alimentation)

• Maladie de Huntington
 Transmission paternelle des formes juvéniles

• Délétion 15q11-q13
 Paternelle : Syndrome de Prader-Willi
 Maternelle : Syndrome d’Angelman
 Empreinte parentale
• Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène
dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle).
• Un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu
particulier (par exemple uniquement dans le placenta) ou à un
moment particulier (par exemple au cours du dévelopement
embryonnaire).
• Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans
des domaines chromatiniens contrôlés par un centre d'inactivation.
• On connaît actuellement chez l'homme plus de 30 gènes soumis à
empreinte parentale, et on estime qu'il en existe probablement dix
fois plus.
• Il existe, chez un individu diploïde, une disomie uniparentale (DUP)
pour un chromosome ou un segment de chromosome lorsque les
deux exemplaires de ce matériel ont été hérités d'un seul et même
parent.
 Région 15q11-q13
Syndrome d’Angelman 1/20000 Syndrome de Prader-Willi 1/10000
Déficit mental sévère Retard psychomoteur
Langage absent Retard de langage et
Aspect joyeux, rires d’apprentissage
immotivés Comportement
alimentaire impulsif
Ataxie, motricité
saccadée Hypotonie
Épilepsie Hypogonadisme

Cause : perte de fonction du gène Causes : perte de fonction des

UBE3A (expression maternelle) gènes PWS (expression paternelle)
• Del 15q11 maternelle (70%) • Del 15q11 paternelle (70%)
• disomie uniparentale paternelle • disomie uniparentale maternelle
(2%) (25%)
• Mutations dans UBE3A (20%) • Mutations du centre d’empreinte
• Mutations du centre d’empreinte (<5%)
(<5%)
Région de délétion-duplication 15q11-q13

~4.5-5 Mb

Paternal Maternal
expression expression
domain domain

7 A 0C B RA5RG3
F1
2 N 3
E 1 R 2 RC2 A2
N RP PW B TP A B B B A B
ZN N
D
SN I U A G GA GA E
OC H AP
3

Chromosome 15
11.2
11.1
11.1
11.2

21.1
21.2
21.3
22.1

2 2.3

26.1
26.2
26.3
32

12
13
14
15

23
24
25
22.
1
1
 Exemple de transmission
Famille avec une disruption du centre d’empreinte responsable d’un
Syndrome d’Angelman

Buiting, Am J Hum Genet, 2001

 Expressivité variable
5. Influence du milieu

Hypercholestérolémie familiale : maladie AD due à une anomalie du

récepteur aux LDL (low density proteins)

• Hétérozygotes (>1/1000)
- Augmentation d’un facteur 2 du cholestérol dans les LDL
- Xanthomes tendineux
- Risque élevé de décès par infarctus
Prévention des complications cardiaques par régime et traitement
hypocholestérolémiant

• Homozygotes (1/106)
- Manifestations + sévères avec décès avant 30 ans (infarctus du
myocarde)
- Amélioration partielle par un traitement préventif
 Expressivité variable
6. Influence d’autres gènes = épistasie
Effet génétique résultant de l’interaction entre 2 gènes non homologues pour
l’expression d’un caractère.
Cet effet peut être additif ou de dominance

 Un allèle à un locus peut masquer ou modifier le caractère d’un allèle à

un autre locus.

Ex : Drépanocytose :
1) Sexe : les femmes ont plus de HbS que les hommes
2) Certaines populations (Sénégal) ont moins de [HbS] intracellulaire que d’autres
(Benin, Cameroun)  formes moins sévères de la maladie
Cet effet est du à un polymorphisme (AT)x(T)y situé à 500 pb en amont du gène
de la b-globine qui lie plus ou moins fortement la protéine BP1 et influence ainsi
le niveau d’expression du gène.
 Exemple d’épistasie récessive :
le rare groupe sanguin humain "bombay"
Substance H

Polysaccharide A (Enzyme d’ajout A)

IAiH genotype A phenotype Polysaccharide B (Enzyme d’ajout B)

IBiH genotype B phenotype iiH genotype O phenotype

hh genotype Bombay phenotype

IAIBH genotype AB phenotype
Équivalent au phénotype O
 Mutations de novo

+/+ +/+ +/+ +/+

+/+ +/+

+/+ +/+ +/+ m/+ +/+ +/+ +/+

m/+ m/+ +/+

Ex de maladies où la proportion de néomutations est élevée :

• Achondroplasie (80%)
• Neurofibromatose de type 1 (50%)
• Maladie de Marfan (50%)
 Mosaïques germinales
Mosaïque : présence de deux populations de cellules, l’une étant porteuse
d’une mutation, l’autre non

+/+ +/+ +/+ +/+

+/+ +/+
Individu portant une
mutation à l’état
mosaïque +/+ +/+ +/+ m/+ +/+ +/+ +/+

m/+ +/+

Ex de maladies où un mosaïcisme germinal a été décrit :

• Ostéogénèse imparfaite
• Neurofibromatose 1
• Myopathie de Duchenne
 Taux de mutation

A l’état d’équilibre, la fréquence d’une maladie dominante dans une

population est stable car le nombre de porteurs de la mutation qui
disparaissent en raison du désavantage sélectif est contre-balancé par ceux
qui apparaissent par néomutation.

Conséquence :

• dans une maladie grave qui altère la capacité à se reproduire, le taux de

mutation est élevé

• dans une maladie grave qui ne modifie pas cette capacité, le taux de
mutation est faible
 Taux de mutation

Maladie Taux de mutation / 106 gamète

Maladie de Huntington <1

Syndrome de Marfan 5
Achondroplasie 10
Neurofibromatose 100

Le taux de mutation :

• n’est pas équivalent dans les 2 sexes

• augmente avec l’âge paternel dans certaines maladies

(Syndrome de Marfan, achondroplasie)
 Effet fondateur
Mutation survenue dans le passé chez un membre d’un groupe (fondateur) et
transmise au sein de la même population

Conséquence :

• Toutes les personnes atteintes dans la population concernées sont porteuse

de la même mutation

• La fréquence de la maladie peut être élevée dans la population concernée

Exemple :

• Trois couples d’anglais arrivés en Nouvelles Angleterre en 1630 sont à

l’origine de plus de 1000 cas de maladie de Huntington tracés sur 12
générations
Effet fondateur (suite)
Population 1
Gènes

Mutation Population 2

Population 3

Population 4
Desordres autosomiques recessifs
 Transmission Autosomique Récessive
Récessif : caractère qui exprime son phénotype seulement lorsqu’il est
présent à l’état homozygote

On distingue :

• Homozygotes vrais porteurs de gènes identiques par transmission

mendéliennes

• Hétérozygotes composites porteurs de gènes iso-actifs

(mutations différentes d’un même gène entraînant le même
phénotype

Plus de 200 maladies autosomiques récessives résultent d’un déficit

enzymatique caractérisé.
Exemple de maladies autosomiques récessives
• Albinisme * (plusieurs gènes) *
• Mucoviscidose (CFTR)
• Drépanocytose (gène b globine)
• Thalassémies (gènes a ou b globines)
• Hémochromatose (HFE)
• Maladie de Tay-Sachs (TSD=HexA)
• Maladie de Gaucher (glucocérébrosidase)
• Maladie de Wilson (ATP7B)
• Amyotrophie spinale progressive (SMN1, SMN2)
• Ataxie de Friedreich (FRDA1 = gène de la frataxine)
• La plupart des maladies métaboliques dues à des anomalies enzymatiques, ex
:phénylcétonurie (PAH)
Transmission Autosomique Récessive
 Lois de la transmission AR
1. L’union de deux hétérozygotes entraîne la naissance d’un sujet atteint
pour 4 naissances

Aa x Aa a A
A Aa AA
a aa aA

2. La transmission est horizontale (n’atteint qu’une génération)  les

sujets atteints ont des parents normaux (hétérozygotes)

3. La maladie s’exprime dans les deux sexes

4. La proportion d’unions consanguines est élevée dans l’ascendance des

sujets atteints
(dans ces familles, le gène anormal à l’état homozygote chez les atteints
provient de l’ancêtre commun)
 Lois de la transmission AR
5. L’union d’un homozygote atteint avec un homozygote sain donne
naissance à des enfants tous hétérozygotes

AA x aa a a
A Aa aA
A Aa aA

6. L’union de deux sujets atteints entraîne la naissance d’enfants tous

atteints

aa x aa a a
a aa aa
a aa aa
 Le gène de la rousseur
Transmission autosomique récessive pour la
prédisposition à être roux
Pénétrance incomplète
Gène récepteur de la mélanocortine de type1 (MC1R)
Dus à des variants de différents types de ce gène dont la
fonction de signalisation est altérée
Pénétrance dépend du variant : 3 variants de 0.79
Autre allèles pénétrance faible : 0.10
Hétérozygote : cheveux blonds
Teinte des cheveux en fonction des variants du gène MC1R chez des sujets
indépendants
 Consanguinité
Consanguin : issu de l’union de sujets apparentés

Apparentés : sujets avec au moins un ancêtre commun

Coefficient de consanguinité d’un individu : probabilité pour que 2 gènes en

un locus soient identiques

Risque : avoir des enfants atteints d’une maladie autosomique récessive

Causes : - la plupart des gènes responsables d’affections

autosomiques récessives sont portés par des hétérozygotes sains
- 2 apparentés ont plus de chance que 2 individus non
apparentés d’être porteurs de même allèle récessif
 Coefficients de consanguinité
Type de mariage Coefficients de consanguinité
des enfants

Père-fille / mère-fils 1/4

Frère/Sœur 1/4
Demi-frère/demi-sœur 1/8
Oncle-nièce/tante-neveu 1/8
Cousins germains 1/16
Cousins issus de germains 1/64
Cousins issus issus de germains 1/256

La proportion d’enfants atteints nés d’unions consanguines est plus élevée dans
les maladies récessives dont le gène est rare (maladie de Wilson) que dans celles
dont le gène est fréquent (mucoviscidose)
 Distribution des maladies autosomiques
récessives selon les groupes de population
Mucoviscidose Syndrome néphrotique congénital
Phenylcétonurie aspartylglucosaminurie

Amish :
Juifs ashkénazes :
Hypoplasie des cartilages
Maladie de Tay-Sachs
et cheveux
Maladie de Gaucher
b-thalassémies
Dysautonomie familiale

Anémie falciforme
(drépanocytose)
Exemple de la mucoviscidose
Desordres lie a l’X
 Transmission Récessive liée à l’X
• Trait déterminé par des gènes du chr X qui se manifeste à l’état homozygote
ou hémizygote

Au moins 1/2000 enfants souffre d’une affection liée au chr X

• Ex d’affections récessives liées au chr X :

- Myopathies de Duchenne et Becker (gène de la dystrophine)

- Hémophilies A et B (gène de la facteurs VIII et IX de la coagulation)
- Syndrome de l’X fragile (FMR1)
- Maladie de Lesh-Nyhan (HPRT1)
- Choroïdérémie (CHM)
- Déficit en G6PD (gène de la G6PD)
- Adrénoleucodystrophie (ABCD1)
- Dystrophie musculaire d’Emery-Dreyfuss (Emerin, LMNA)
- Daltonisme (OPN1MW, OPN1LW)
- Diabète insipide néphrogénique (gène du récepteur de l’AVP V2)
Transmission Récessive liée à l’X
Lois de la transmission récessive liée à l’X
1. Femme conductrice avec un homme sain

50% garçons atteints XaY

XaX x XY X Y 50% garçons sains XY
Xa XaX XaY
X XX XY 50% filles conductrices XaX
50% filles non conductrices XX

 Les garçons atteints ont des mères conductrices (sauf en cas de néomutation)

2. Femme saine avec un homme atteint

XaY x XX X X 100% garçons sains XY

X a XaX XaX 100% des filles conductrices XaX
Y XY XY

 Pas de transmission père-fils

Lois de la transmission récessive liée à l’X
3. Femme conductrice avec un homme atteint (très rare)

50% garçons atteints XaY

XaX x XaY Xa Y 50% garçons sains XY
Xa XaXa XaY
X XaX XY 50% filles atteintes XaXa
50% filles conductrices XaX
 Transmission récessive liée au
chromosome X (suite)
• Atteinte beaucoup plus fréquente des hommes

Si fréquence allèle Xa = q
→ fréquence des homes atteints = q (XaY)
→ fréquence des femmes atteintes = q2 (XaXa)

Exemple : daltonisme q = 1/50

→ fréquence des hommes atteints = 1/50
→ fréquence des femmes atteintes = 1/2500

• Situations particulières

Femmes atteintes dans 3 situations:

- Homozygotie (XaXa)
- Syndrome de Turner (XaO), testicule féminisant (XaY)
- Translocation Xa ; autosome (inactivation du X normal)
Inactivation d’un chromosome X chez la
femme : phénomène de lyonisation
• Lyonisation (phénomène découvert par Mary Lyon) :

Inactivation de la majeure partie d’un des 2 chromosomes X de la femme

- précoce (embryon)
- aléatoire
- indépendante d’une cellule à l’autre
- définitive (le même chromosome X reste inactivé dans les cellules
dérivant d’une cellule où il a été initialement inactivé)

Corpuscule de Barr (chr X inactivé)

X X
X
XX X X X

X X
Zygote
Embryon
 Inactivation d’un chromosome X
- Mécanismes :
Processus d’inactivation initialisé au niveau d’un centre de contrôle sur le bras long du
chr X; l’extrémité du bras court n’est pas concernée.
Mécanisme moléculaire fait intervenir la méthylation des cytosines au niveau de
séquences CpG

- Conséquences :

Chaque femme constitue une mosaïque somatique

(Proportion variable de cellules dans lesquelles l’un ou l’autre des 2 chr X est inactivé)

Compensation de l ’effet de dosage génique

Hommes  1 chrX activé / Femmes  1 chrX activé + 1 chrX inactivé

Une femme conductrice peut manifester des symptômes d’une maladie récessive
liée à l’X

Ex : près de 10% des femmes conductrices pour la myopathie de Duchenne présentent des
manifestations cliniques (hypertrophie des mollets, faiblesse musculaire)
 Transmission Dominante liée à l’X
• Trait porté par des gènes du chr X qui se manifeste aussi bien chez les
hommes hémizygotes que chez les femmes hétérozygotes

• Très rare
- Rachitisme résistant à la vitamine D (gène récepteur de la vitD)
- Maladie de Charcot-Marie-Tooth dominante liée à l’X (Cx32)
- Syndrome Oro-facio-digital (OFD1)
- Déficit en Ornithine transcarbamylase (OTC)

• Parfois létal chez le garçon

- Incontinentia pigmenti
Transmission Dominante liée à l’X
Lois de la transmission dominante liée à l’X
1. Femme atteinte avec un homme sain

50% garçons atteints XaY

XaX x XY X Y 50% garçons sains XY
Xa XaX XaY
X XX XY 50% filles atteintes XaX
50% filles saines XX

 50% des enfants atteints indépendamment de leur sexe

2. Femme saine avec un homme atteint

XaY x XX X X 100% garçons sains XY

X a XaX XaX 100% des filles atteintes XaX
Y XY XY

 Pas de transmission père-fils

Notion d’hétérogénéité génétique et allélique
1. Hétérogénéité génétique
Un même phénotype peut résulter de mutations de gènes différents situés à des loci
distincts

SCA25 Ex : loci responsables d’ataxies

SCA7
SCA15 cérebelleuses AD
SCA19/ SCA22
SCA1 SCA21
SCA5/SCA20
DRPLA

SCA2

SCA12 SCA17 SCA16

SCA18

SCA3
SCA6
SCA26 SCA23

SCA8 SCA11 SCA4 SCA14

SCA10
SCA27 SCA13
Notion d’hétérogénéité génétique et allélique
Ex : loci responsables de maladie de Charcot-Marie-Tooth

Gènes

Locus
Notion d’hétérogénéité génétique et allèlique
1. Hétérogénéité allélique

Différentes altérations d’un même gène peuvent être resposables d’un même
phénotype

Ex : • Mucoviscidose (AR) : plus de 350 mutations connues

du gène CFTR

• Myopathie de Duchenne (lié à l’X) : plus de 150

mutations connues du gène DMD
Particularités des mutations alléliques d’un
gène
1. Un ou plusieurs phénotypes
• Un gène / un phénotype :

CFTR

mucoviscidose

DMD

Myopathie de Duchenne
Particularités des mutations alléliques d’un
gène
1. Un ou plusieurs phénotypes
• Diversité phénotypique : un gène / plusieurs maladies

Dystrophie musculaire Progeria (maladie de

d’Emery-Dreyfuss AD Hutchinson-Gilford)

Gène LMNA
(lamines A/C)

Maladie de Lipodystrophie
Charcot-Marie-Tooth partielle
Particularités des mutations alléliques d’un
gène
2. Transmission récessive ou dominante

Selon le type de mutation d’un même gène, l’affection sera transmise selon le
mode dominant ou récessif

Maladie Gène Transmission

Rétinite
Rhodopsine (RHO) AD et AR
pigmentaire
Myotonie AD et AR
Canal chlore CLCN1
congénitale
Thalassémie b b-globine (HBB) AD et AR
CONCLUSION