Sommaire

Introduction générale

Présentation de l’entreprise

Développement des chapitres

Chapitre 1 : étude bibliographique

I. Présentation de l’entreprise
II. Le médicament :
1. Définition
2. Composition d'un médicament.
3. Mise en forme d’un médicament
4. Les différentes formes pharmaceutiques.
III. Contamination :
IV. Le nettoyage
1. Définition
2. Objectif
3. Principe
4. Mécanisme de nettoyage
5. Les méthodes de nettoyage
6. Les paramètres qui influencent le nettoyage
V. Validation de nettoyage
1. Le contexte réglementaire
2. Définition de validation
3. Pourquoi valider de nettoyage
4. Pré requis a la validation de nettoyage
5. Les objectifs de la validation de nettoyage:
6. Les types de validation de nettoyage
7. Stratégies adoptées à la validation du nettoyage
8.
Chapitre 2 : Matériel et Méthode

Chapitre 3 : Résultat et discussion

 Définition du médicament

Les médicaments sont les produits utilisés dans la prévention, le diagnostic et le

traitement des maladies. [1]

 Composition de médicaments :
Un médicament comprend une partie responsable de ses effets sur l’organisme
humain, le principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite d’un ou plusieurs
excipients.

Principe actif : aussi appelé substance active, est le ou les composants qui vont avoir
un effet thérapeutique. Les principes actifs préparés par synthèse chimique ou issus
des biotechnologies, se présentent sous forme de poudres ou, moins souvent, de
solutions.

Les excipients : La présence d’excipients est indispensable pour assurer la

conservation du médicament, lui donner un volume et une présentation utilisables par
le malade et permettre son identification ; on verra qu’ils jouent aussi un rôle
important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif.

Les excipients sont classés selon leur fonction en :

Les alutinants ou les liants: Leur rôle est de lier entre elles les particules qui ne
peuvent l'être sous la seule action de la pression. Leur présence permet de réduire la
force de compression.

Diluants ou véhicules : Ils jouent un rôle de remplissage lorsque la quantité de

principe actif est insuffisante pour faire un comprimé de taille convenable.

Les lubrifiants: - amélioration de la fluidité du grain : donc du remplissage de la

chambre de compression ce qui est important pour la régularité de poids ils donnent un
bel aspect, brillant et non poussiéreux aux comprimés. Ils permettent d'éviter les
phénomènes de collage et d'agglomération. Ex : Talc, le stéarate de Mg et l'acide
stéarique.

Les délitant ou les désagrégeant: Leur rôle est d'accélérer la désintégration du

comprimé donc la dispersion du principe actif dans l'eau ou les sucs digestifs.
 les adjuvants divers : ce sont: Les mouillants, Les substances tampons, Les
colorants (pour améliorer l'aspect ou pour éviter des confusions entre comprimés
différents.)

 la mise en forme de médicament

Un médicament se compose d’un ou de plusieurs principe actifs et d’excipients. L’ensemble

étant contenu dans un récipient

Source [3] : Talbert M.- Willoquet G. et Labayle D. 2001, Guide pharmaco, Edition Lamare, France, pp : 25-44.

 Les formes de médicaments :

La forme pharmaceutique est choisie par le médecin en fonction du site d’action, de la
durée d’action (instantanée, retardée) et du malade (adulte, enfant).

Source : https://www.vidal.fr/medicaments/utilisation/regles-bon-usage/formes-medicament.html

Il existe un très grand nombre de formes pharmaceutiques. Les plus usuelles sont les
formes :

Orales administrées par la bouche.

Injectables administrées par injection.

Dermiques appliquées sur la peau.

Inhalées administrées par aérosols.

Rectales introduites par le rectum.

Nettoyage :
Définition :Le nettoyage est l’action de séparer et d’éliminer des souillures généralement visibles
d’une surface. L’objectif à atteindre est du domaine de la propreté (visuelle).
Le nettoyage est également défini comme l’ensemble des : « mesures prises
pour l’élimination d’un produit dont la présence à l’état de traces dans un autre produit présente un
risque mineur. » (Guide Aspec, gestion du risque de contamination croisée dans
l’industrie pharmaceutique). (31)

Objectif :
le nettoyage dans l'industrie pharmaceutique est un processus crucial pour garantir la sécurité et
l'efficacité des médicaments produits et doit être effectué selon des protocoles stricts et documentés.
Principe:
Les principes de nettoyage dans l'industrie pharmaceutique sont conçus pour garantir que les surfaces,
les équipements et les zones de production sont exempts de toute contamination qui pourrait affecter la
qualité, l'efficacité et la sécurité des médicaments produits. Voici quelques-uns des principes clés du
nettoyage dans l'industrie pharmaceutique :
1. Validation du nettoyage : le nettoyage doit être validé pour garantir que toutes les surfaces,
équipements et zones ont été correctement nettoyés et stérilisés. Les protocoles de nettoyage
doivent être vérifiés et documentés pour assurer leur efficacité.
2. Plan de nettoyage : un plan de nettoyage doit être mis en place pour chaque équipement,
surface ou zone de production. Le plan doit préciser les produits de nettoyage utilisés, les
fréquences de nettoyage, les méthodes de nettoyage et les responsabilités pour l'exécution et la
validation du nettoyage.
3. Utilisation de produits de nettoyage appropriés : des produits de nettoyage spécifiques doivent
être utilisés pour chaque équipement, surface ou zone de production. Les produits de
nettoyage doivent être compatibles avec les substances produites et ne doivent pas causer de
contamination ou de réactions indésirables.
4. Personnel qualifié : le personnel chargé du nettoyage doit être formé pour exécuter les
protocoles de nettoyage, comprendre les risques de contamination et de réaction chimique, et
suivre les procédures de sécurité appropriées.
5. Équipements de nettoyage : les équipements de nettoyage doivent être conçus pour être faciles
à nettoyer, stériliser et vérifier. Les équipements doivent être régulièrement entretenus et
vérifiés pour garantir leur bon fonctionnement et leur conformité aux normes de sécurité.
Documentation complète : les protocoles de nettoyage, les résultats de validation et les autres
informations relatives au nettoyage doivent être soigneusement documentés et archivés pour
référence future. La documentation doit être régulièrement mise à jour pour refléter les
modifications apportées aux protocoles de nettoyage et aux équipements.

En respectant ces principes clés, l'industrie pharmaceutique peut garantir que les médicaments
produits sont sûrs, efficaces et de haute qualité.

 Le mécanisme de nettoyage :
Le mécanisme de nettoyage est le processus physique et chimique qui élimine
les contaminants des surfaces des équipements de production dans l'industrie
pharmaceutique. Les contaminants peuvent inclure des résidus de produits, des
solvants, des huiles, des graisses, des microorganismes, des particules, etc.

Il existe plusieurs mécanismes de nettoyage utilisés dans l'industrie

pharmaceutique, notamment :
Le nettoyage mécanique : ce processus utilise des outils mécaniques tels que
des brosses, des éponges, des grattoirs, des jets d'eau à haute pression, etc. pour
éliminer les contaminants des surfaces.
Le nettoyage thermique : ce processus utilise la chaleur pour éliminer les
contaminants des surfaces. Il peut être réalisé à l'aide de vapeur, d'eau chaude,
de flamme, etc.

Le nettoyage par ultrasons : ce processus utilise des ondes sonores de haute

fréquence pour créer des vibrations qui éliminent les contaminants des
surfaces.

Le nettoyage chimique : ce processus utilise des agents de nettoyage tels

que , des acides, des alcalis, des solvants et plus spécifiquement les
détergents cette détergence va présenter les phénomènes chimiques pour
dissoudre, émulsionner ou disperser les contaminants des surfaces.
chacun ayant des propriétés et des applications :
 Les détergents alcalins : ces détergents sont utilisés pour éliminer les
graisses et les huiles sur les surfaces, en particulier dans les industries
alimentaires et pharmaceutiques. Les détergents alcalins ont un pH élevé, ce
qui leur permet de dissoudre les graisses et les huiles.
"Alkaline Detergents" sur le site web de Vikan, fabricant de matériel de nettoyage pour l'industrie
alimentaire et de la santé : https://www.vikan.com/fr/produits/detergents/alcalins/
  Les détergents acides : ces détergents sont utilisés pour éliminer les dépôts
minéraux, tels que le tartre et le calcaire, sur les surfaces. Les détergents
acides ont un pH bas, ce qui leur permet de dissoudre les dépôts minéraux.

"Acidic Cleaning Chemicals" sur le site web de Chemtex Speciality

Limited : https://www.chemtexltd.com/acidic-cleaning-chemicals.html
"Acidic Detergents" sur le site web de Vikan : https://www.vikan.com/fr/produits/detergents/acides/

 Les détergents neutres : ces détergents ont un pH équilibré et sont utilisés

pour nettoyer les surfaces délicates, telles que les revêtements de sol, les
textiles et les surfaces peintes.
"Neutral Detergents" sur le site web de Vikan : https://www.vikan.com/fr/produits/detergents/neutres/
"Neutral Cleaning Chemicals" sur le site web de Chemtex Speciality
Limited : https://www.chemtexltd.com/neutral-cleaning-chemicals.html

 Les détergents enzymatiques : ces détergents contiennent des enzymes qui

aident à décomposer les salissures organiques, telles que les protéines, les
graisses et les glucides. Ils sont souvent utilisés dans les industries
alimentaires et de la santé pour nettoyer les instruments médicaux et les
équipements de production.
"Enzymatic Detergents" sur le site web de Steris Corporation, fabricant d'équipements de stérilisation pour
les industries de la santé : https://www.steris.com/healthcare/products/infection-prevention/cleaning-
disinfection/enzymatic-detergents
"Enzymatic Cleaning Chemicals" sur le site web de Chemtex Speciality
Limited : https://www.chemtexltd.com/enzymatic-cleaning-chemicals.html

 Les détergents anioniques : ces détergents contiennent des ions négatifs et

sont souvent utilisés pour nettoyer les surfaces dures, telles que le béton, le
métal et la céramique.
"Anionic Detergents" sur le site web de Vikan : https://www.vikan.com/fr/produits/detergents/anioniques/

"Anionic Surfactants" sur le site web de ScienceDirect, base de données de publications

scientifiques : https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/anionic-surfactants

 Les détergents cationiques : ces détergents contiennent des ions positifs et

sont souvent utilisés comme désinfectants pour éliminer les bactéries et les
virus sur les surfaces.
"Cationic Detergents" sur le site web de Vikan : https://www.vikan.com/fr/produits/detergents/cationiques/

"Cationic Surfactants" sur le site web de

ScienceDirect : https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/cationic-surfactants

Les méthodes de nettoyage:

Nettoyage manuel :
Cette méthode implique l'utilisation de détergents et d'eau pour nettoyer manuellement les
équipements et les surfaces de production.
Source :USP General Chapter <1072> Disinfectants and Antiseptics, United States Pharmacopeia , 2021

Nettoyage par rinçage :

Cette méthode utilise de l'eau ou d'autres solvants pour rincer les surfaces et les équipements
de production après l'utilisation de produits pharmaceutiques.
Source :ASTM E2709-17 Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an Acceptance
Procedure, ASTM International, 2017.
ICH Q3C(R8) Impurities: Guideline for Residual Solvents, International Council for Harmonisation of Technical

Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, 2021.

Nettoyage par lavage en place (CIP) :

Cette méthode utilise des solutions de nettoyage pour nettoyer les équipements de production
sans démontage ni déplacement.
Source PDA Technical Report No. 48, "Process Validation: A Lifecycle Approach", Parenteral Drug Association, 2012.

ISPE Baseline Guide Volume 1: Oral Solid Dosage Forms, International Society for Pharmaceutical Engineering, 2015.

Nettoyage par nettoyage en place (CLEAN) :

Cette méthode utilise des agents nettoyants, tels que des détergents et des solvants, pour
nettoyer les équipements de production.
FDA Guidance for Industry, "Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of
Drug Substances", Food and Drug Administration, 1996.

Chacune de ces méthodes de nettoyage est largement utilisée dans l'industrie

pharmaceutique et est soutenue par des lignes directrices réglementaires et des normes
de l'industrie. Les sources d'information fournies ci-dessus peuvent vous aider à
comprendre les principes et les meilleures pratiques pour chacune de ces méthodes de
nettoyage.

Les paramètres qui influence le nettoyage :

Ces quatre paramètres sont reunis dans le cercle de sinner . Ils sont interdépendants
et sont la clé d un nettoyage réussi .
Le modèle a été développé par le chimiste allemand Herbert Sinner dans les années
1950.
Le modèle évalue l'efficacité du nettoyage en évaluant chacun de ces éléments en
termes de leur contribution à la réduction des contaminants. Si l'un de ces éléments est
réduit, alors les autres éléments doivent être ajustés pour maintenir l'efficacité globale
du nettoyage.
 Cercle de sinner
La température :
Les températures élevées peuvent accélérer la réaction chimique des agents nettoyants et
améliorer leur efficacité.

Sources :ISPE Baseline Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities, International Society for Pharmaceutical
Engineering, 2009.

PDA Technical Report No. 49, "Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation", Parenteral Drug Association, 2013.

La concentration de l'agent nettoyant :

Des concentrations élevées d'agents nettoyants peuvent améliorer l'efficacité du nettoyage,
mais peuvent également causer des effets indésirables sur les équipements de production.

Sources :ICH Q3C(R8) Impurities: Guideline for Residual Solvents, International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, 2021.

Le temps de contact :
Un temps de contact plus long peut améliorer l'efficacité du nettoyage en permettant aux
agents nettoyants de dissoudre plus de contaminants.

Sources:
ASTM E1054-16 Standard Test Methods for Evaluation of Inactivators of Antimicrobial Agents, ASTM International, 2016.

FDA Guidance for Industry, "Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance", Food and Drug Administration, 2004.

Le mécanique :
Les différentes méthodes de nettoyage peuvent avoir des effets différents sur l'efficacité du
nettoyage.
validation de nettoyage :
1. définition de validation :
La validation est un processus systématique et documenté pour évaluer et
confirmer que quelque chose répond aux exigences spécifiées.

2. Pourquoi valider de nettoyage :

La validation de nettoyage est un processus critique dans l'industrie
pharmaceutique pour garantir la sécurité des médicaments. Elle consiste à
vérifier et à documenter que les équipements, les surfaces et les installations
utilisés pour la production des médicaments sont nettoyés de manière efficace
et conforme aux normes réglementaires et aux procédures internes de
l'entreprise. La validation de nettoyage est réalisée pour prévenir la
contamination croisée des médicaments, ce qui pourrait avoir des
conséquences néfastes pour les patients.
Source
Guide de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour la validation de nettoyage dans les industries
pharmaceutiques, de la biotechnologie et des dispositifs médicaux. Disponible
sur : https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/validation/

Validation_Cleaning_Procedures_Pharmaceutical_Industries.pdf.

3. Les objectifs de la validation de nettoyage:

les objectifs de la validation de nettoyage dans l'industrie pharmaceutique sont
de garantir l'efficacité du processus de nettoyage, de prévenir la contamination
croisée, de se conformer aux normes réglementaires et d'améliorer l'efficacité
du processus de nettoyage .
Les objectifs de validation de nettoyage dans l'industrie pharmaceutique sont
les suivants :
a) Vérifier l'efficacité du processus de nettoyage : La validation de nettoyage est
effectuée pour s'assurer que les équipements, les surfaces et les installations
sont nettoyés de manière efficace et conforme aux normes réglementaires et
aux procédures internes de l'entreprise. Le processus de nettoyage doit éliminer
toutes les traces de résidus de médicaments ou de produits chimiques
précédents pour éviter toute contamination croisée.
source "Guide de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour la validation de nettoyage dans les industries
pharmaceutiques, de la biotechnologie et des dispositifs médicaux" : Cette source fournit des informations détaillées
 sur les méthodes de validation de nettoyage et sur les critères d'efficacité du processus de nettoyage.

b) Assurer la sécurité des patients : La validation de nettoyage est importante

pour garantir la sécurité des patients. Si des traces de médicaments ou de
produits chimiques précédents sont présentes sur les équipements ou les
surfaces de production, cela peut entraîner une contamination croisée, ce qui
peut avoir des conséquences néfastes pour les patients.
"Code des Bonnes Pratiques de Fabrication de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA)" : Cette source décrit
les exigences de sécurité pour les produits pharmaceutiques et les procédures de fabrication, y compris la validation de
nettoyage, afin de garantir la qualité et la sécurité des médicaments produits.

"Guidelines de la Food and Drug Administration (FDA) pour la validation de nettoyage dans l'industrie
pharmaceutique" : Cette source fournit des directives pour la prévention de la contamination croisée lors de la
fabrication de médicaments, y compris la validation de nettoyage.

c) Respecter les normes réglementaires : La validation de nettoyage est

obligatoire pour se conformer aux normes réglementaires de l'industrie
pharmaceutique. Les autorités réglementaires exigent des preuves de validation
de nettoyage pour garantir la qualité et la sécurité des médicaments produits.
Source "Code des Bonnes Pratiques de Fabrication de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA)" : Cette source
décrit les exigences réglementaires pour la fabrication de produits pharmaceutiques, y compris la validation de
nettoyage, pour se conformer aux normes européennes.

"Guidelines de la Food and Drug Administration (FDA) pour la validation de nettoyage dans l'industrie
pharmaceutique" : Cette source fournit des directives pour la validation de nettoyage conformément aux exigences
réglementaires de la FDA.

d) Améliorer l'efficacité du processus de nettoyage : La validation de nettoyage

permet également d'identifier les points faibles du processus de nettoyage et de
proposer des améliorations pour le rendre plus efficace.
Source "Guide de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour la validation de nettoyage dans les industries
pharmaceutiques, de la biotechnologie et des dispositifs médicaux" : Cette source fournit des informations sur les
méthodes d'évaluation et d'amélioration de l'efficacité du processus de nettoyage.

Les types de validation de nettoyage:

les objectifs de la validation de nettoyage dans l'industrie pharmaceutique sont

de garantir l'efficacité du processus de nettoyage, de prévenir la contamination
croisée, de se conformer aux normes réglementaires et d'améliorer l'efficacité
du processus de nettoyage.
4. .Les types de validation de nettoyage :
Validation initiale de nettoyage : il s'agit d'une validation effectuée avant
l'utilisation initiale d'un équipement de production pour s'assurer que les
procédures de nettoyage sont efficaces et que les résidus de produits précédents
ont été éliminés.
Validation de nettoyage de routine : cette validation est effectuée à intervalles
réguliers pour garantir que les procédures de nettoyage sont toujours efficaces
et que les niveaux de résidus sont conformes aux normes réglementaires

Validation de nettoyage après modification de l'équipement ou du processus :

lorsque des modifications sont apportées à l'équipement de production ou au
processus de fabrication, une validation de nettoyage doit être effectuée pour
s'assurer que les procédures de nettoyage sont toujours efficaces.

Validation de nettoyage de réactifs et d'excipients : cette validation est

effectuée pour s'assurer que les réactifs et les excipients utilisés dans la
fabrication d'un produit pharmaceutique ont été correctement nettoyés et ne
contaminent pas le produit final.

Validation de nettoyage en cas de contamination : cette validation est effectuée

en cas de contamination inattendue pour s'assurer que les procédures de
nettoyage sont efficaces pour éliminer la contamination.

Sources :
PDA Technical Report No. 49 : Ce rapport fournit des lignes directrices pour l'évaluation de l'efficacité des procédures
de nettoyage et des critères pour la validation de nettoyage.

FDA Guidance for Industry : Ce document fournit des instructions pour la validation de nettoyage dans le cadre des
soumissions d'applications de médicaments et de produits biologiques à la FDA.

ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide : Ce guide fournit des lignes directrices pour les bonnes pratiques de
fabrication des ingrédients pharmaceutiques actifs, y compris la validation de nettoyage.

ASTM E3106-18 Standard Guide : Ce guide fournit des recommandations pour le développement et la validation de
processus de nettoyage basés sur la science et les risques.

EudraLex - Volume 4 Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines : Ce document fournit des exigences
 réglementaires pour les bonnes pratiques de fabrication dans l'Union européenne, y compris la validation de nettoyage.

5. Le contexte réglementaire :
L'industrie pharmaceutique est un secteur fortement réglementé, avec des
exigences strictes en matière de qualité, de sécurité et d'efficacité des
médicaments. Les réglementations gouvernementales visent à garantir que les
médicaments commercialisés sont sûrs et efficaces pour les patients et que les
entreprises pharmaceutiques respectent les normes de fabrication et de
distribution.

Aux États-Unis, l'Agence américaine des produits alimentaires et

médicamenteux (FDA) est responsable de la réglementation des médicaments.
Les entreprises pharmaceutiques doivent soumettre des données de recherche
clinique pour obtenir l'approbation de la FDA avant de commercialiser un
nouveau médicament. Les réglementations de la FDA couvrent tous les aspects
de la fabrication, du développement, de la distribution et de la publicité des
médicaments.

En Europe, l'Agence européenne des médicaments (EMA) est chargée de la

réglementation des médicaments. Les réglementations de l'EMA couvrent les
mêmes aspects que la FDA.

Dans les deux cas, les entreprises pharmaceutiques doivent également

respecter les réglementations locales dans les pays où elles opèrent

Sources : Les réglementations et les directives de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis et de l'Agence
européenne des médicaments (EMA) en Europe.

Les normes de qualité, de sécurité et d'efficacité pour les médicaments définies par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Les documents de réglementation et les guides publiés par des organisations internationales telles que l'Organisation
internationale de normalisation (ISO) et la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour
l'enregistrement des médicaments à usage humain (ICH).

6. Stratégies adoptées a la validation du nettoyage

 Définir des protocoles de nettoyage stricts : déterminer les zones à nettoyer,
les fréquences de nettoyage, les produits à utiliser, les méthodes de
nettoyage, les consignes de sécurité, etc. Ces protocoles doivent être
clairement communiqués à tout le personnel et régulièrement mis à jour.

 Former le personnel : tous les employés doivent être formés aux protocoles
de nettoyage et être conscients de leur importance pour la sécurité des
patients. Des sessions de formation régulières peuvent aider à améliorer la
qualité de la propreté.

 Utiliser des produits et des équipements adaptés : les produits de nettoyage

doivent être efficaces contre les bactéries et les virus, mais aussi non-
toxiques et sans résidus. Les équipements de nettoyage doivent être conçus
 pour atteindre toutes les zones à nettoyer et être régulièrement vérifiés et
entretenus.
 Effectuer des audits réguliers : il est important de vérifier régulièrement
l'efficacité des protocoles de nettoyage en effectuant des audits et des
inspections. Les résultats de ces audits doivent être utilisés pour améliorer les
protocoles de nettoyage et les processus de travail.

 Mettre en place une culture de la propreté : la propreté doit être une priorité
pour tous les employés de l'entreprise, quelle que soit leur fonction. Il est
important de sensibiliser le personnel à l'importance de la propreté et de
l'hygiène dans l'industrie pharmaceutique.