Maitrise de La Biocharge Avant Sterilisation Des Produits-Finis-Injectables - Sylvie GUYOMARD DEVANLAY

Licensed to Houda ATTJIOUI, PHARMACEUTICAL INSTITUTE : Copying and Distribution Prohibited.
Downloaded on 2020-08-07
Sylvie Guyomard Devanlay
Maitrise de la biocharge avant stérilisation
des produits finis injectables
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Sommaire
• Introduction
• Facteurs principaux de maitrise de la
biocharge
– Matières premières et eau
– Matériels
– Procédés de fabrication
• Analyses, Suivi et gestion spécifique des
résultats hors limites
• Conclusion
2
Maitrise de la biocharge avant
INTRODUCTION
stérilisation
Délimitation du sujet
• La biocharge avant stérilisation des produits

injectables avant l’étape de:
– Stérilisation terminale
– Stérilisation par filtration stérilisante
Biocharge
• Présence de microorganismes vivants
et par extension
• Présence d’endotoxines bactériennes
4
Importance de la maitrise de la biocharge avant
stérilisation
• Stérilisation: Procédé permettant une réduction du

nombre de microorganismes
• La stérilité du produit fini dépend donc du nombre de
microorganismes présents juste avant la stérilisation
• La maitrise de la biocharge est un élément important
d’augmentation du niveau d’assurance de la stérilité
(NAS/SAL)
–NAS plus de valeur que le résultat de l’essai de stérilité.
5
maitrise de la biocharge
Principaux facteurs de
avant stérilisation
stérilisation
Facteurs de maitrise de la biocharge
• Matières Eau
premières
Nombre de Nombre de
microorganisme microorganisme
présents présents
Croissance des Nombre de

microorganismes
microorganisme
pendant la
présents
fabrication
• Procédés • Matériel de
de production
fabrication
7
Recommandations Ph Eur /Matières premières
• chap 5.1.1: Méthodes de préparation des

produits stériles
– Les précautions à prendre pour limiter la charge
microbienne avant la stérilisation
• Utilisation de composés présentant un niveau
suffisamment faible de contamination microbienne.
• Surveillance microbiologique et établissement de
limites appropriées pour les composants comportant
des risques de contamination en raison de leur origine,
de leur nature ou de leur mode de préparation.
8
Facteurs de maitrise de la biocharge /Matières premières
• Matières
premières
1-Analyse du risque et/ou
Contrôle microbiologique
avec limites adaptées
2- choix des matières
premières
3- réduction de la charge
microbiologique
- pré-traitement
- Contrôle de la fabrication
(PA biotechnologie)
9
Facteurs de maitrise de la biocharge /Eau
Eau
- Conception des
xboucles de production
d’eau
- Maintenance
- Suivi microbiologique
- Limites d’alerte
adaptées
10
Facteurs de maitrise de la biocharge /Matériel de production
- Conception
S
- Validation de
nettoyage
• Matériel de
production
11
Facteurs de maitrise de la biocharge /Procédés
- Configuration de la
fabrication
- « Holding time »
Du mélange avec l’eau

jusqu’à la stérilisation
• Procédé de
fabrication
12
Suivi microbiologique et
endotoxinique
stérilisation
Recommandations : Annexe 1 GMP /Contrôle
• Réalisation de l’essai de biocharge:

– sur chaque lot pour la répartition aseptique et la
libération paramétrique
– à intervalle planifié et adapté pour la stérilisation
terminale avec des paramètres sur-destructeurs (overkill
sterilisation)
• Si approprié suivre le niveau des endotoxines
bactériennes
• Etablissement de limites basées sur l’efficacité de
la méthode de stérilisation
14
Recommandations FDA aseptic processing (2004)/ Contrôle
• Sterile drug product produced by aseptic processing

– In process controls should be designed to have a low
bioburden in the unfiltered product.
– A pre-filtration bioburden limit should be set
– Use of 2 filtrations could be considered.
15
Contrôle de la biocharge avant stérilisation
– Objectif du contrôle de la biocharge

• Evaluer/Vérifier la contamination microbienne sur les produits avant
stérilisation
Et si approprié
• Contrôler les endotoxines bactériennes
– Prélèvement
• Localisation et quantité analysée
– En fonction du type de stérilisation
– En fonction de la configuration du procédé de stérilisation
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– Méthode
• Ph Eur 2.6.12:
– Dénombrement des microorganismes viables totaux et
dénombrement des levures et moisissures selon le risque
identifié, par filtration sur membrane.
• Méthode alternative rapide:
– Toute méthode suffisamment sensible permettant de détecter
entre 1 et 10 µorganismes /10 ou 100 mL
• Identification:
– Identification de microorganismes gênants « objectionable »,
dans les stérilisations sur-destructives (overkilled)
– de tous les microorganismes isolés, en stérilisation non sur-
destructive sur les lots de validation
• Essai des endotoxines bactériennes: Ph Eur 2.6.14 ou
facteur C recombinant
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– Critère d’acceptation microbiologique en fonction

• du type de stérilisation: terminale ou filtration stérilisante et
répartition aseptique
• des recommandations internationales
• de la configuration du procédé de fabrication
– Critère d’acceptation endotoxinique en fonction
• des spécifications en endotoxine du produit fini
• Du risque de présence de bactéries Gram – dans les matières
premières et de leur croissance
– Limite d’action et/ou limite d’alerte en fonction
• du risque microbiologique ou endotoxinique
• de l’historique des résultats
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Répartition aseptique / limites µbio
• Biocharge avant filtration stérilisante
paramètre critique
Limites d’acceptation
• Limite d’action (EMEA guidanceCHMP/QWP/486/95 1996):
10 CFU/100 mL
Si cette limite ne peut être atteinte àAddition d’un pré-filtre réducteur
de la biocharge microbienne, après ou avant la cuve stérile
» Biocharge avant ce filtre de rétention microbienne ?
» Quelle limite ?
• Limite d’alerte : site, produit et procédé dépendant

ü OK pour des fabrications de routine
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Stérilisation terminale / limites µbio
• Biocharge avant stérilisation terminale à paramètres sur-

destructeurs (overkill sterilisation),
– paramètre peu critique surtout après une
préfiltration sur filtre de rétention des
µorganismes
– Limites d’acceptation / contenant
• Limite d’action:
– Détermination en validation de stérilisation
» holding time maximum des flacons remplis avant la
stérilisation
» Compatible avec la production de routine
• Limite d’alerte: ??
– en fonction de la validation et de l’historique
20
21
Définir comment gérer les hors
Gestion des résultats hors
limites (OOS)
limites
OOS BIOCHARGE avant stérilisation
(Résultat > Limite)
oui
ENREGISTREMENT
INFORMATION
MANAGER MICROBIO
ENQUETE LABO
(Phase I) PLAN D’ACTION
SPECIFIQUE
ERREUR DE oui
INVALIDATION
PRELEVEMENT DU RESULTAT
oui INVALIDATION
ERREUR DE
METHODE/LABO DU RESULTAT
METHODE oui
CONFIRMATION RAPIDE ou / et
RESULTAT OOS Prélévement
disponible
Absence de résultats REPETITION

INFORMATION
QC QA & PRODUCTION
DEVIATION DE L’ESSAI FOCUS
MICROBIOLOGIQUE
ENQUETE EN OOS ?
oui
PRODUCTION
oui
SOURCE
IDENTIFIEE
PLAN D’ACTION PLAN D’ACTION

SPECIFIQUE GENERAL
DECISION
QUALITE
CLOTURE
SUIVI
DE L’OOS 22
23
Quelques exemples
Configuration des procédés de
stérilisation
BIOCHARGE en stérilisation terminale
• Biocharge microbienne Echantillon 2
quantitative Echantillon 1 max HoldingTime
à Peu critique Action: 50 CFU/mL Action :*X CFU/unité
Alerte: adapté au
Alerte: **Y CFU/unité
procédé/produit LAL: Alerte si risque
Gram
identifié ***Z
LAL max HoldingTime Routine planifiée
l Biocharge 3 lots val/dév
bactérienne si risque
qualitative (Gram -) CUVE
à Peut être critique FlaconFlacon
endotoxines Filtre A
bactériennes Remplissage FlaconFlacon
*X basée sur Efficacité stérilisation
Filtre A = Filtre de
**Y « working limit », basée sur résultats rétention microbienne Flacons avant autoclavage
***Z basée sur la spécification produit fini (non stérilisant)
24
BIOCHARGE en répartition aseptique
• Procédé avec un « holding time » long avant la
filtration stérilisante
Filtre A= Filtre de rétention
microbienne (non stérilisant) Action: 10 CFU/100 mL
Filtre A Alerte: cas par cas VAL et HIS
LAL: inutile
Echantillon 2
Echantillon 1 Chaque lot
CUVE Filtre B
Alerte: cas par FlaconFlacon
Répartition
cas couramment
aseptique FlaconFlacon
100 CFU/10 mL
3 lots (VAL/DEV)
Filtre B = Filtre stérilisant
25
• Procédé pour Biocharge présumée >10 CFU/100 mL)

et holding time court Action: 10 CFU/100 mL
Alerte: cas par cas VAL et HIS
LAL: risque faible HT court
Echantillon 2
Chaque lot
Filtre A Filtre B
Répartition
CUVE FlaconFlacon
aseptique
FlaconFlacon
3 lots VAL/DEV Echantillon 1

TVAC=Alerte: cas par cas par ex 100 CFU/10 mL + Gram
LAL : evaluation risque endotoxine
26
BIOCHARGE en répartition aseptique:
• Pré-filtration sur filtre de rétention microbienne (non

stérilisant) des composants bruts
Action: 10 CFU/100 mL
Alerte: cas par cas
Echantillon 1 LAL inutile
Filtre de Chaque lot
rétention CUVE Filtre B
microbienne FlaconFlacon
Répartition FlaconFlacon
Aseptique
27
Conclusions
Biocharge avant stérilisation
=
Qualité par conception
• La contamination du vrac avant stérilisation sera la somme des
microorganismes présents
– dans les matières premières: principes actifs, excipients et
principalement eau,
– dans le matériel de production
– Par le procédé de fabrication: croissance des micro-organismes
potentiellement producteurs d’endotoxines
• Pour avoir une biocharge avant stérilisation la plus basse possible il faut
donc maitriser ces différents facteurs.
• Contrôle de la biocharge avant stérilisation = Vérification de la maitrise.
– Une augmentation de la fréquence du contrôle ou des points de contrôle
sans jouer sur les différents facteurs énoncés précédemment est inutile et
coûteuse.
28
29
Merci de votre attention !
Biocharge avant stérilisation
Questions ?
30
– E-mail: syguyomard@gmail.com
• Sylvie Guyomard Devanlay
Contact
– Tel: +33 6 81 32 82 08
Back up
• NAS:
– Pour un procédé de stérilisation, le NAS indique le degré
d’assurance avec lequel une population d’articles est
rendue stérile par le procédé considéré.
– C’est la probabilité d’occurrence d’un article non stérile
dans cette population.
– NAS de 10− 6 (stérilisation par la chaleur humide sur-
destructive) = probabilité d’avoir au plus 1 microorganisme
viable pour 1 × 106 unités stérilisées du produit final.
– Le NAS étant associé à un procédé et à un produit donné,
doit être établi sur la base d’études de validation
appropriées.
31
• Procédé pour des produits couteux à faible

biocharge (<10UFC/100mL) et holding time court
Action: 10 CFU/100 mL
Alerte: cas par cas
Echantillon 1
LAL: cas par cas (risque)
Chaque lot
Filtre A B Il est declaré et accepté
qu’un des 2 filtres peut ne
pas passer le test d’integrité
FlaconFlacon
Répartition
Echantillon 2
aseptique FlaconFlacon
Configuration entrainant Chaque lot
Questions Action: 10 CFU/100 mL Alerte: cas par cas
LAL: cas par cas (risque)
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• La biocharge avant stérilisation des produits

• Stérilisation: Procédé permettant une réduction du

Croissance des Nombre de

• chap 5.1.1: Méthodes de préparation des

Du mélange avec l’eau

• Réalisation de l’essai de biocharge:

• Sterile drug product produced by aseptic processing

– Objectif du contrôle de la biocharge

– Critère d’acceptation microbiologique en fonction

• Limite d’alerte : site, produit et procédé dépendant

• Biocharge avant stérilisation terminale à paramètres sur-

Absence de résultats REPETITION

PLAN D’ACTION PLAN D’ACTION

• Procédé pour Biocharge présumée >10 CFU/100 mL)

3 lots VAL/DEV Echantillon 1

• Pré-filtration sur filtre de rétention microbienne (non

• Procédé pour des produits couteux à faible

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