Neurobiologie des troubles anxieux

Plan

I- Introduction
II- Neurobiologie de l’émotion
III- Troubles anxieux et neurotransmetteurs
IV- Troubles anxieux et Neuroimagerie :
V- Conclusion

I- Introduction :
 - La neurobiologie des troubles anxieux n’est pas encore élucidée

- Les travaux de D Klein en 1962 : a démontré les bases neurobiologiques

des tr anxieux, en provoquant des AP par des agents panicogènes

- L’efficacité des ATD (ISRS et à action NA) ont conduit les recherches dans
ces 2 voies

- L’action des BZD prouve l’implication du système GABA

- Avec le développement de l’imagerie cérébrale fonctionnelle, les

structures cérébrales impliquées ont été détectées

- L’hypersensibilité endogène est proposée pour expliquer le

déclenchement spontané de certaines attaques de panique

- Rôle capital du système neurovégétatif

II- Neurobiologie de l’émotion :

1- Physiologie de l’émotion:
- Les émotions seraient un marqueur somatique (corporel) qui donne une
« étiquette » (positive ou négative) à une situation donnée.
- Les réponses émotionnelles comportent 3 composantes :
 Comportementale : contrôlée par le cortex périaqueducal
 Viscérale : contrôlée par l’hypothalamus via le système nerveux autonome
 Subjective : contrôlée par le cortex cérébral qui définit l’expérience
émotionnelle.
- La réponse au stress constitue une réaction coordonnée à un stimulus
menaçant, caractérisée par :
 Vigilance ou éveil accru
 Réaction d’évitement
 Activation du système sympathique
 Sécrétion de cortisol à partir des glandes surrénales.

2- Structures anatomiques :
2-1- l’amygdale :
- Rôle : gestion de l’émotion, réaction de peur, anxiété, agressivité,
mémoire implicite
- L’amygdale reçoit l’information sensorielle par ses noyaux baso-latéraux,
où elle intégrée et transmise au noyau central => stimulation de
l’hypothalamus => activation de l’axe HPA (cortisol)=> symptômes
neurovégétatifs de l’anxiété

2-2- l’hippocampe :
- Rôle: humeur, mémoire déclarative (à long terme), apprentissage
- Libération de cortisol=> stimulation des récepteurs hippocampiques au
cortisol=> inhibition de la sécrétion de CRH (boucle de régulation ou
rétrocontrôle)

2-3- le cortex préfrontal

- Rôle ; prise de décision, initiative, mémoire à court terme, les fonctions
exécutives (contrôle du comportement, prévision, résolution de
problème)
- permet le passage de la perception de l’émotion à l’action (prise de
décision et programmation des actions dans l'avenir)
- Il a des connexions à des systèmes spécialisés (ouïe, vue,…), à la mémoire
à long terme ou explicite (hippocampe), et aux aires qui contrôlent le
mouvement.

2-4- le tronc cérébral :

- Rôle essentiel: régulation du niveau de la vigilance, contient :
- locus coerulus (adrénergique), projections vers le cortex, le système
limbique, la moelle épinière, le cervelet. Rôle : central dans la modulation
de la vigilance, l’attention, l’anxiété ou la peur.
- les noyaux du raphé (sérotoninergique), projections vers le cortex, le
système limbique, la moelle épinière, le cervelet. Rôle : dans l’humeur, les
émotions, impulsions, l’agressivité
- la substance noire et VTA (dopaminergique) : projections vers le système
limbique, cortex frontal, noyau accumbens, striatum, rôle : dans le plaisir,
les pulsions
2-5- fonctionnement:
 - La perception d’un danger par les aires sensorielles => stimulation de
l’amygdale :
(1) => stimulation de l’hypothalamus=> système neuroendocrinien (axe
HPA) => organes effecteurs=> défense de l’organisme
(2)=>stimulation de la formation réticulée=> système neurovégétatif
orthosympathique=> organes effecteurs => défense de l’organisme

2-6- L’axe hypothalamo-hypophyso-cortico-surrénalien: HPA

- L’hypothalamus joue un rôle central en orchestrant les différentes
composantes, lui même est sous le contrôle du système limbique.
L’activité des neurones à CRF de l’hypothalamus est régulée par
l’amygdale et l’hippocampe :
 - CRF (hypoyhalamus) =>ACTH (hypophyse) => cortisol (surrénales) et
symptômes neurovégétatifs => hippocampe => inhibition de la sécrétion
du CRF=> boucle de régulation.
- Les cellules à CRF reçoivent des afférences des neurones 5HT(+), DA (+),
ACh (+), GABA (-) et opioïdes.
3- Du physiologique au pathologique :
- « La peur » = émotion normale face à un danger réel.
- « Anxiété » = émotion exagérée et prolongée face à un danger réel ou
supposé.
- La peur est provoquée par des stimuli effrayants, qualifiés de
« stresseurs » et elle se manifeste par une réponse appropriée
- La relation stimulus-réponse peut être exacerbée par l’expérience, mais
dans certains cas l’expérience peut avoir l’effet inverse et réduire le stress
- La limite du trouble anxieux est lorsqu’une réponse inappropriée
s’exprime de façon inconsidérée, alors même que le danger n’est pas
présent.
- Dans le stress chronique : libération prolongée de cortisol; toxique pour
les neurones de l’hippocampe, qui peuvent dégénérer, ce qui peut mettre
en place un cercle vicieux : diminution de l’inhibition hippocampique de la
sécrétion de cortisol => augmentation des taux de cortisol circulant => de
nouveaux dommages au niveau de l’hippocampe sont provoqués =>
accentuation de la réponse au stress.

III- Troubles anxieux et neurotransmetteurs :

1- GABA : TP, TAG
- Donc, il y aurait une hypoactivité GABA dans l’anxiété
- C’est un des NT inhibiteurs majeurs du SNC.
- Les Récepteurs au GABA sont couplés à des canaux chlore.
- La fixation du GABA sur le R=> ouverture du canal chlore=> entrée du
chlore dans le neurone => étant chargé négativement, il rend le milieu
intracellulaire plus négatif=> hyperpolarisation du neurone => inhibition
de l’activité neuronale.
- Une transmission GABAergique normale est essentielle pour un
fonctionnement normal du cerveau : Trop d’inhibition=>coma, peu
d’inhibition => anxiété, épilepsie
- Les R-GABA portent des sites de fixation pour les BZD et l’éthanol : ce qui
explique l’effet anxiolytique de ces molécules en potentialisant l’activité
GABA.
- L’activité GABAergique joue un rôle central dans le fonctionnement de
l’amygdale : les neurones de l’amygdale reçoivent en permanence des
signaux sensoriels, mais ne transmettent la majorité d’entre eux. Ils ont
tendance à être souvent au repos, et n’entrent en action que si le stimulus
indique un danger.
- Cette difficulté à être activés est due à un inhibition tonique par le GABA,
les neurones de l’amygdale ont un potentiel membranaire de -80mV, il est
de -60mV dans les autres régions cérébrales.
- Donc le stimulus qui devra activer l’amygdale, doit avoir des propriétés lui
permettant de vaincre l’inhibition par le GABA. Ex : stimuli liés à un
danger, a vue ou l’odeur d’un prédateur chez l’animal, stimuli ayant une
résonnance émotionnelle acquise lors d’un apprentissage antérieur.
- Même une fois l’inhibition GABA est vaincue, les signaux restent sous le
contrôle du GABA, si les signaux activent les neurones de projection, ils
activent aussi les neurones GABA, avec pour conséquence une inhibition
croissante qui à son tour peut réduire l’activité des neurones de
l’amygdale
- En cas de dysfonctionnement des neurones GABA, réduisant leur
capacité à filtrer les stimuli anodins, soit parce qu’ils sont moins actifs ou
parce que les neurones de projection déchargent plus facilement leurs
potentiels d’action. Alors, ces stimuli seront pris pour des signaux de
danger.
-
2- Sérotonine : TOC, TP, TAG
- La sérotonine est sécrétée par les neurones des noyaux du raphé situé
dans le tronc cérébral
- L’administration d’agonistes 5-HT (fenfluramine) provoque des crises
d’angoisse chez les sujets vulnérables, ceci suggère une hypersensibilité
 des récepteurs concernés, corrigée par les produits anti paniques (ISRS,
imipraminiques)
- Les neurones sérotoninergiques sont impliquées sans l’inhibition
comportementale et la capacité de différer l’accomplissement d’une
conduite, => l’incapacité des patients ayant un TOC à différer une action
(compulsions) est liée à un défaut de l’activité 5-HT.
- Les ISRS réduisent la recapture de la sérotonine et prolongent ainsi leur
action au niveau des R postsynaptiques, mais l’effet anxiolytique des ISRS
n’est pas immédiat (qlq semaines) => l’augmentation des taux de
sérotonine n’est pas directement responsable de l’effet anxiolytique
- Ces résultats plaident en faveur d’une hypoactivité sérotoninergique dans
l’anxiété
- L’effet anxiolytique des ISRS serait lié à la mise en jeu de processus
adaptatifs du SNC en rapport avec une élévation chronique de la
sérotonine
- Une de ces réponses adaptatives : l’augmentation du nombre de
récepteurs au cortisol dans l’hippocampe => activation de la boucle de
régulation s’exerçant au niveau des neurones à CRH de l’hypothalamus.
-
3- Noradrénaline : (TP, TAG et non le TOC)
- L’administration de substances agonistes alpha1 (adrénaline, NA) ou
agoniste béta, déclenche des AP en reproduisant l’hyperactivité
sympathique périphérique caractéristique de la crise (tachycardie, sueurs,
tremblements, HTA, bouffées de chaleur)
- La yohimbine=antagoniste alpha 2, favorise la libération de la NA en
inhibant sa recapture.
- L’administration de la yohimbine entraine des attaques de panique chez
les patients ayant un TP
- L’administration de la Clonidine alpha 2 adrénergique diminue l’activité
NA et réduit l’anxiété.
- La caféine, qui a une action synergique à celle de la NA, favorise
l’apparition d’AP
 - Donc, il y aurait une hyperactivité NA dans l’anxiété, avec une
hypersensibilité pour les antagonistes alpha 2 (yohimbine) et une
hyposensibilité pour les agonistes alpha 2 (clonidine).

4- Dopamine : impliquée dans le TOC

- 40% des patients ayant un TOC ne répondent pas aux ISRS=>il existe donc
d’autres NT impliqués dans le TOC.
- Des études ont montré que de fortes doses de substances
dopaminergiques (L-DOPA, cocaïne, amphétamine…) induisent des
mouvements stéréotypés ressemblant aux compulsions.
- Il a été démontré que l’atteinte des ganglions de la base chez certains
sujets vulnérables serait associée au développement d’un TOC.
- La relation entre DA, ganglions de la base et TOC est illustrée par le sd de
Gilles de la Tourette= pathologie neuropsychiatrique chronique
caractérisée par des tics moteurs et verbaux (dus à une hyperactivité DA)
associés dans 45 -90% des cas à un TOC.
- Le rôle de la DA dans le TOC est aussi argumenté par l’efficacité des NL
dans certains TOC résistants aux ISRS.
5- Interaction DA-5HT :
- La 5HT a une action inhibitrice sur les neurones DA.
- La diminution de cette inhibition est à l’origine d’une augmentation de la
fonction DA
- Cette interaction peut expliquer l’association de TOC et de sd de Gilles de
la Tourette, ainsi que l’efficacité particulière des NLA dans certains cas de
TOC résistants aux ISRS

IV- Cholecystokinine : CCK

- La CCK est un agent anxiogène endogène, son injection provoque une
anxiété et AP.
- Le mécanisme anxiogène de la CCK passerait par une perturbation de la
neurotransmission GABAergique: les BZD bloquent l’action excitatrice de
la CCK.
 - Il apparaît que la libération de la CCK est renforcée par la 5HT et la NA
dans le système cortico-limbique.
- L’effet de la CCK est antagonisé par les BZD et l’imipramine.
- La CCK a une activité au niveau du système limbique, du tronc cérébral, et
du cortex cérébral
V- Neuroanatomie- Neuroimagerie :
- L’imagerie fonctionnelle (PET scan : tomographie à émission de positons) a
démontré l’implication du système limbique, l’hypothalamus, et le cortex
frontal :
- Anomalies de l’activité des projections neuronales sur l’hippocampe chez
les sujets avec TP, on considère que l’hypersensibilité du système limbique
pourrait être un mécanisme étiologique du TP
- Anomalies de l’activité neuronale des projections corticales (surtout
orbito-frontales) sur les ganglions de la base chez les sujets avec TOC, ces
anomalies seraient liées à la sévérité du TOC
- L’hyperactivité cortico-striato-thalamo-corticale serait responsable de
l’émergence des comportements répétitifs
- réduction du nombre de récepteurs aux BZD au niveau du cortex frontal
qui est hyperactif chez les sujets avec tr. Anxieux.
- Certaines études ont montré une augmentation du flux sanguin au niveau
temporal dans le TP et le TAG.
VI- Hypothèses respiratoires : TP
1- Hypersensibilité au dioxyde de carbone :
- L’inhalation de CO2 ou l’administration de lactate favorise la survenue
d’AP chez les sujets avec TP
- D’où la théorie de l’hypersensibilité au CO2 et au lactate chez les sujets
avecTP, expliquée par des troubles de la fonction respiratoire notamment
une hyperventilation chronique
-
2- Théorie de l’alarme de la fausse suffocation
- Cette théorie suppose une interprétation fausse des signaux par les
centres respiratoire chez les paniqueurs, déclenchant « l’alarme de la
fausse suffocation »=AP
- Ceci est en faveur de l’existence d’un centre spécifique de la suffocation,
sensible à l’excès chez les paniqueurs.

Conclusion :

L’approche neurobiologique qui a démontré une hyperactivité du système

noradrénergique et hypoactivité GABA et sérotoninergique semble
insuffisante pour expliquer la physiopathologie des troubles anxieux

Il y aurait aussi une vulnérabilité biologique, à l’origine d’une

hypersensibilité aux stimuli de faible amplitude et d’une difficulté à
s’adapter aux stimuli répétés

Ceci peut être le support de développement de l’anxiété anticipatoire et

des réactions phobiques