SF1 CNS

Univerzitet u Novom Sadu
Medicinski fakultet Novi Sad

Katedra za farmakologiju,
toksikologiju i kliniku farmakologiju
SPECIJALNA FARMAKOLOGIJA
CENTRALNI NERVNI SISTEM
Novi Sad, decembar 2015.

Specijalna farmakologija 1 2015/2016.
Farmakologija centralnog nervnog sistema
LEKOVI U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU

(neurotransmiteri i neurotransmisija)
1. HIJERARHIJSKI neuronski sistem (senzorni, motorna kontrola) najdua vlakna
relejni (projekcioni) neuroni
neuroni lokalnog kola (obino neki inhibitorni neuroni)
2. DIFUZNI (NESPECIFINI) neuronski sistem ne utie na pokrete
- opte funkcije: spavanje, budno stanje, panja, emocionalna stanja, pamenje, apetit
PRENOS SIGNALA U NERVNOM SISTEMU:

neurotransmisija (neurosignalizacija)
neurotransmiteri (nalaze se u neuronu, deponuju u vezikulama, oslobaaju u
sinaptiku pukotinu i podleu razliitim putevima razgradnje)
neuromodulatori (neuroaktivni peptidi, neurohormoni)
neuromedijatori (neurotrofiki faktori)
neurotransmiter = svaka supstanca koja prenosi nadraaj kroz sinapsu;
neurohormon = supstanca koja se sintetie u mozgu, ali deluje na udaljenom organu;
neuromodulator = supstanca koja modifikuje delovanje neurotransmitera (adenozin,
prostaglandini, endorfini, ...);
neuromedijator = supstanca koja pomae realizovanju efekata neurotransmitera u
postsinaptikoj eliji (cAMP);
NEUROTRANSMITERI
1) estri holina: acetilholin
2) biogeni amini: dopamin, noradrenalin, serotonin, histamin; adrenalin (sinteza
kora nadbubrega samo !)
3) aminokiseline: glutamat, aspartat - ekscitatorne; GABA, glicin - inhibitorne
4) purini: adenozin
5) NO
Estri holina
1. ACETILHOLIN
mnogo vie ga ima u kori velikog mozga i bazalnim ganglijama
AcCh-transferaza i holin-esteraza (sinteza i razgradnja)
SPORO EKSCITATORNO DEJSTVO preko muskarinskih (M1) receptora (povezani sa
G proteinom - metabotropni), odnosno INHIBITORNO preko M2 receptora
vana uloga - kognitivne funkcije, posebno u pamenju
Biogeni amini
2. DOPAMIN
ispoljava SPORO INHIBITORNO DEJSTVO na neuronima posredstvom dopaminskih
(D1-5) receptora koji pripadaju grupi metabotropnih receptora
ukljuen u procese kontrole i regulacije pokreta, psihikih i hipotalamusnih funkcija
3. NORADRENALIN
receptori - metabotropni
ukljuen u mnoge bihevijoralne procese (panja, budnost)
dejstvo ostvaruje:
1) hiperpolarizacijom 2 receptora (presinaptiki inhibortni efekat)
2) fascilitacijom ekscitacije posredovane 1 ili receptorima
Neboja Salaj, 1163/12 Page | 2

4. SEROTONIN
nuclei Raphe
ukljuen u psihike procese, spavanje, termoregulaciju, neuroendokrinu kontrolu
prisutan u nemijeliziranim vlaknima koja difuzno inerviu veinu regija u CNS-u i deluje
preko 12 podtipova 5-HT receptora, uglavnom metabotropnih - inhibitornih, ali i
ekcitatornih (5-HT3 - jonotropni)
5. HISTAMIN
prisutan manje od drugih amina
aktivnost se prekida metilacijom (nema prezimanja u neuron)
deluje preko histaminskih H1-3 receptora - metabotropni:
H1 - postsinaptiki, ekscitatorni - odgovorni za stanje budnosti
H2 - postsinaptiki, inhibitorni
H3 - autoreceptori (presinaptiki), inhibitorni
Aminokiseline
6. GLUTAMAT
dovodi do SNANE EKSCITACIJE neurona posredovane jonotropnim (AMPA, NMDA i
kainatnim) i metabotropnim (mGluR1-8) receptorima
ukljuen u procesa pamenja i memorije, a poremeaj ekscitacije je prisutan kod
konvulzija i epilepsije
7. GABA I GLICIN
inhibitorni neurotransmiteri koji otputaju lokalni interneuroni
deluju preko specifinih GABAA i GABAB receptora
ispoljavaju znaajno antikonvulzivno i antispastiko dejstvo
NEUROMODULATORI - menjaju pre- i post- sinaptiku aktivnost, odnosno sinaptiku

plastinost
NEUROMEDIJATORI - utiu na genetiku transkripciju neurona i sintetiu se u okolnim

elijama glije (astrociti); spadaju: citokini, hemokini, faktori rasta, steroidi, ...
NEUROAKTIVNI PEPTIDI
opioidi (enkefalini, dinorfini, endorfini)
tahikinini (supstanca P, neurokinin A i B)
gastrin, VIP, holecistokinin (crevni hormini)
pituitarni hormoni (STH, CRH, TRH, GnRH)
vazopresin, oksitocin
neurotenzin
neuropeptid
angiotenzin II
STRUKTURE ODGOVORNE ZA DEJSTVO NEUROAKTIVNIH LEKOVA

- sve 4 vrste proteinskih struktura
- od receptora: jonotropni i metabotropni (vezani za G protein)
jonski kanali (voltani) - u obliku pora, brzo reaguju na promene elektrohemijskog
potencijala (Ca, K)
jonotropni - isto jonski kanali, ali okdia reakcije je vezivanje liganda, leka, NT, ...
metabotropni - imaju dugotrajniji efekat (dominantni u difuznim neuronskim sistemima)
metilksantini (kofein) su inhibitori fosfodiesteraze i koliinu intraelijskih glasnika
Membranski mirovni potencijal iznosi 70 mV !

INHIBITORNI EFEKAT: hiperpolarizacija postsinaptike membrane

1) direktno - unoenje Cl- - osnovni inhibitorni jon
2) indirektno - izbacivanje K, a Ca kanali zatvoreni
EKSCITATORNI EFEKAT: depolarizacija postsinaptike membrane

1) direktno - unoenje Na+ i Ca++
2) indirektno - unoenje Ca, a K kanali zatvoreni
MOGUA MESTA DELOVANJA LEKOVA

1) biosinteza NT od prekursora i deponovanje u vezikulama
2) propagacija akcionog potencijala u presinaptikom vlaknu
3) aktivacija voltanih Ca kanala i Ca u presinaptikom delu neurona
4) fuzija vezikula sa membranom i oslobaanje NT u sinaptiku pukotinu
5) vezivanje NT za receptore (jonotropni i metabotropni)
6) zavretak transmisije uklanjanjem NT iz sinaptike pukotine (enzimskom
razgradnjom u pukotini ili ponovnim preuzimanjem NT u presinaptiki deo neurona)
7) zavretak transmisije u postsinaptikom delu razgradnjom intracelularnih signalnih
molekula

GABA-ergiki LEKOVI
- Deluju na funkcije limbikog sistema: panja, memorija, anksioznost, san, tonus mm
* Glutamat - najrasprostranjeniji ekscitatorni neurotransmiter
* GABA - najrasprostranjeniji inhibitorni neurotransmiter
Glutamat : koliina zavisi od enzimske razgradnje u elijama glije
- CO2 (kofaktor je vit. B6)
GABA (transaminacijom) -ketoglutarat
EKSCITATORNI NEUROTRANSMITERI
AMPA
NMDA (selektivni blokator je opti anestetik ketamin i halucinogena supstanca
fenilciklidin)
mGluR
kainatni
INHIBITORNI NEUROTRANSMITERI
GABAA
GABAB
GABAC (u fazi istarivanja)
GABAA
vezuje se za 1 i 2 subjedinicu benzodiazepini
jonotropni postsinaptiki receptor nebenzodiazepinski agonisti
otvaranje Cl-nih kanala barbiturati, alkohol
hiperpolarizacija neurona opti anestetici
smanjena razdraljivost
aktiviraju GABA moduline smirenje, sedacija, san, depresija
GABAB
metabotropni presinaptiki receptor (vezani za G protein inh. sint. cAMP)
presinaptika inhibicija voltanih Ca kanala: ulazak Ca i oslobaanje NT
postsinaptika inhibicija: provodljivosti za K i postsin. ekscitabilnosti
specifini agonist: baklofen (utie na bol i kognitivne funkcije; zloupotreba!) - u
Th. spastinosti se primenjuje (Parkinsonova bolest)
Specifini blokatori GABA-ergikih efekata: bikukulin i pikrotoksin !

Benzodiazepini potenciraju vezivanje GABA-e ! (antikonvulziv, anksiolitik)
Barbiturati poveavaju efikasnost GABA-e (slabi agonisti): (antikonvulziv, anestetik)
KARAKTERISTIKE BENZODIAZEPINA
vezuju se podjednako i za GABAA i za GABAB receptore
imaju hipnotiko dejstvo isto kao kod barbiturata (ne dovode do fiziolokog sna;
nijedna supstanca koja deluje hipnotiki ne obnavlja REM fazu sna)
otklanjaju miini spazam (miorelaksantno dejstvo)
ispoljavaju antikonvulzivno dejstvo

KARAKTERISTIKE NEBENZODIAZEPINA
vezuju se samo za GABAA ali samo za 1 subjedinicu nemaju miorelaksantno i
antikonvulzivno dejstvo
samo anksiolitiko dejstvo - ali slabije izraeno nego kod benzodiazepina
kratko vreme dejstva (t1/2 = 2h) hipnotik !
doze kratke psihotine epizode, tolerancija, apstinencijalni sindrom
nemaju aktivne metabolite
dejstvo brzo nastupa
Z-lekovi:
zolpidem - derivat imidazopiridina
zaleplon specifini agonisti GABAA receptora
zolpiklon
FARMAKOKINETIKA BENZODIAZEPINA
brzina nastanka dejstva ~ liposolubilnost (to je liposolubilnost metabolizam
izraeniji i lake prolazi u CNS)
trajanje dejstva - zavisi od liposolubilnosti i brzine razgradnje
redistribucija - odreuje brzinu prestanka dejstva u CNS-u
svi prolaze placentu ne primenjuju se u trudnoi
veina se transformie aktivne metabolite produeno vreme dejstva + dui
anksiolitiki efekat
mali broj se ne metabolie u akt. metabolite; ali se SVI KONJUGUJU i u tom obliku
naputaju organizam
kod pacijenata sa oteenjem jetre ili starijih osoba daju se benzodiazepini koji se
samo konjuguju midazolam, lorazepam i oksazepam !
KLINIKA PRIMENA BENZODIAZEPINA

1) HIPNOTICI - kratkotrajna primena; nesanica se lei otklanjanjem uzroka nesanice i
promenom naina ivota, ali na poetku leenja nesanice se mogu kratkotrajno
primenjivati i benzodiazepini;
2) ANKSIOLITICI - preteno BZ kratkog dejstva;
3) PREOPERATIVNA SEDACIJA - daju se no pred operaciju kako bi pacijent smirio
strah; primenjuju se i u narkotikom koktelu jer deluju sinergiki, pa je potreba za
narkoticima u koktelu manja;
4) ANTIKONVULZIVI
5) MIORELAKSANSI - kod hroninog spazma (blaga relaksacija skeletnih mm.)
6) AKUTNA ALKOHOLNA APSTINENCIJA
7) AKUTNA ALKOHOLNA INTOKSIKACIJA - za otklanjanje nemira i greva;
Ostala dejstva: krvnog pritiska, srane frekvencije, resp. acidoza usled alveolarne
ventilacije kod viih doza u preanesteziji.
KONTRAINDIKACIJE BENZODIAZEPINA
opstruktivna apnea tokom spavanja
poremeaji disanja
myasthenia gravis
jetrena insuficijencija
alergija na lek

NEELJENA DEJSTVA BENZODIAZEPINA

TRIGONICI - oprez pri rukovanju mainama ili vonji
pospanost, mamurluk tokom sna, ataksija (posebno ujutru)
nagomilavanje: u fetusu tokom 1. trimestra, kod insuf. jetre
sinergizam sa alkoholom i ostalim depresorima CNS-a
tolerancija i zavisnost (konfuzija, agitacija, anksioznost, nesanica) - apst. sind.
paradoksalna reakcija (razdraljivost, agresivnost, poremeaj sna kod dece i starijih)
PODELA BENZODIAZEPINA
1) BENZODIAZEPINI KRATKOG DEJSTVA (t1/2 < 5h)
midazolam - preanestetik, IV opti anestetik
triazolam - preanestetik, hipnotik
2) BENZODIAZEPINI SREDNJE DUGOG DEJSTVA (t1/2 = 5 - 24h)
alprazolam - anksiolitik, antidepresiv
flurazepam - hipnotik
nitrazepam - hipnotik
temazepam - hipnotik
oksazepam* - anksiolitik kod pacijenata sa insuf. jetre ili
lorazepam* - anksiolitik, hipnotik, preanestetik kod starijih pacijenata
bromazepam - anksiolitik
3) BENZODIAZEPINI DUGOG DEJSTVA (t1/2 > 24h)
hlordiazepoksid - anksiolitik, preanestetik
hlorazepat - anksiolitik
diazepam - anksiolitik, hipnotik, antikonvulziv, preanestetik (univerzalan je; ima dugo
dejstvo jer prolazi kroz 3 faze aktivnih metabolita)
prazepam - anksiolitik
klonazepam - antikonvulziv
flurazepam - anksiolitik, hipnotik
KARAKTERISTIKE BARBITURATA
Aktiviraju GABAA a blokiraju AMPA (glutamatni) receptore - blokada ekscitatornog
dejstva glutamata
Neki smanjuju aktivnost voltanih Na kanala smanjujui ekscitabolnost - spontanu
neuralnu aktivnost (primena kod epilepsije i greva)
Potenciraju efekte GABA-e
Produavaju vreme otvaranja Cl kanala (>BZ)
Jaa hiperpolarizacija i ekscitabilnosti elije
Dejstvo na CNS - deluje na sve strukture CNS-a:

o kimena modina (gubitak refleksa, miorelaksacija)
o produena modina (vitalni centri)
o mozak (sedacija, amnezija, hipnoza, gubitak svesti)
Ispoljavaju dozno zavisno dejstvo !
sedacija
hipnoza
anestezija
koma
depresija vitalnih centara

Dejstvo na KVS - primena u optoj anesteziji (doze): preanestetika medikacija

o protoka krvi kroz bubrege
o protoka krvi kroz mozak
o intrakranijalnog pritiska
o srane kontraktilnosti
Dejstvo na jetru:
o mikrozomalni enzimi (CyP450)
akutno (jednokratno) inhibitorno
hronino inducibilno (CyP3A4, CyP2C19, CyP1A2, glukuronil
transferaza - utica)
o nemikrozomalni enzimi inducibilno (aldehidna dehidrogenaza, sintetaza
aminolevulanske kiseline /porfirija/)
FARMAKOKINETIKA BARBITURATA
p.o. primena - brza i skoro potpuna resorpcija (slabe kiseline)
o mogu i duboko i.m. i i.v. (anestezija, status epilepticus)
liposolubilni distribucija u sva tkiva i kroz sve membrane; redistribucija - prestanak
dejstva u CNS-u !
biotransformacija jetra (CyP); utie na t1/2 eliminacije ! Produeno kod starijih osoba
ili kod osoba sa oteenjem jetre i u trudnoi !
eliminacija urinom (alkalizacija urina za forsiranu diurezu odnosno detoksikaciju)
*** Redistribucija (npr. tiopentona) - lipofilne materije imaju preraspodelu i brzo se postie
visoka koncentracija u mozgu, ali ona opada jer se lek redistrbuira i deponuje u miiima i
masnom tkivu ali se ne izbacuje iz organizma! (ne moemo ponoviti dozu !!!)
natrijum-tiopenton
o uvod u anesteziju
o kratkotrajna opta anestezija
o urgentna antikonvulzivna terapija
o ultrakratko dejstvo (5-15 min)
o potpuni metabolizam u jetri
fenobarbital (fenobarbiton)
o antikonvulzivna terapija
o dugog dejstva
o delimino se razgrauje a delom izluuje urinom nepromenjen
o snaan induktor mikrozomalnih enzima jetre
o alkalizovanje mokrae ubrzava eliminaciju fenobarbitona urinom
NEELJENA DEJSTVA BARBITURATA

zavisnost barbituratnog tipa (fizika +, psihika ++)
tolerancija na poetnu dozu (slaba; badarenje doze)
pospanost, poremeaj rasuivanja i motornih funkcija
paradoksalno razdraenje, nemir, delirijum kod bolnih stanja
alergijske reakcije
porfirija
CNS / respiratorna depresija; cirkulatorni kolaps ( doze)
INTERAKCIJE BARBITURATA
potenciranje depresornog dejstva: alkohol, antihistaminici, izonijazid, IMAO
metabolike: sa lekovima koji dele isti put im dejstvo i ubrzavajui im eliminaciju -
biotransformaciju (oralni antikoagulansi)

ALKOHOL
Mali hidro i liposolubilni molekuli; Unosi se putem hrane i pia, ali se i stvara u nekim
procesima u crevima (vrenje): 0,002 mg/kg
FARMAKOKINETIKA ALKOHOLA
dobra resorpcija - prosta difuzija (tanko crevo)
o inhalacijom
o masna hrana ometa resorpciju
Vd = 0,5-0,7 L/kg = zapremini vode u organizmu (prolazi u sve kompartmane)
Biotransformacija jetra (>90%)
Eliminacija: jetra
o nemetabolisani alkohol u izdahnutom vazduh (alko test), urinom - detekcija
faze eliminacije
o neresorbovani: fecesom
METABOLIZAM ALKOHOLA
Oksidacija jetra
Kinetika nultog reda
100 mg/kg/h (tempo eliminacije)
Alkohol acetaldehid (pod dejstvom alkoholne dehidogenaze) acetat (pod
dejstvom aldehidne dehidrogenaze)
Alkoholna dehidrogenaza - je autohtona; nije inducibilna i slabo inhibitorna; na nju se
ne moe lako delovati; jetra, eludac, mozak
disulfiram
inhibitori acetaldehid dehidrogenaze
metronidazol
DEJSTVO NA ORGANIZAM
I) naruava ravnoteu izmeu inhibitornih i ekscitatornih inilaca u CNS-u, dovodei do
anksiolize, sedacije i poremeaja koordinacije
II) CNS receptori: nema specifine (?)
III) potencira inhibiciju koja se odvija posredstvom GABA na GABAA receptorima
IV) inhibie dejstvo glutamata na NMDA receptorima
V) spreava otvaranje voltanih Ca kanala kao reakcije na depolarizaciju u neuronima
VI) deluje i na nikotinske holinergine receptore i 5-HT3
VII) nespecifino deluje na lipide elijske membrane, remeti funkciju proteina i utie na
promene u nervnoj razdraljivosti (jonski kanali, enzimi: Na/K-ATP-aza, AcCh-
esteraza, adenil-ciklaza, fosfolipaza C, lanac mitohondrijalnog transporta elektrona)
Dejstvo na CNS:
o anksiolitiko dejstvo: euforija, otklanjanje kontraktilne inhibicije, sedacija, depresija
o reakcionog vremena (refleksa); poremeaj centralne koordinacije skeletnih miia
(otean govor, hod, ...)
o otrine vida
Dejstvo na KVS:
o kontraktilnosti miokarda
o acetaldehid prazni depoe kateholamina - uticaj na srani rad
o krvni sudovi - periferna vazodilatacija (direktno vazodilatatorno dejstvo u dozama)
o depresija vazomotornog centra

Dejstvo na GIT:
o stimulacija sekrecije HCl u elucu
o visoke koncentracije deluju nadraajno na sluznicu (hiperemija, zapaljenje, krvarenja,
atrofija); ulkus, artritis
Dejstvo na bubreg:
o pojaava diurezu (inhibitorno dejstvo na ADH)
Dejstvo na krv:
o megaloblastna anemija (usled nedostatka folne kiseline)
o depresija proliferacije elija u kostnoj sri
Dejstvo na endokrini sistem:

o poremeaj steroidnih hormona: ginekomastija, atrofija testisa kod mkaraca,
poremeaj menstrualnog ciklusa kod ena
NEELJENA DEJSTVA ALKOHOLA

Zavisnost ALKOHOLNOG tipa:
psihika
fizika (apstinencijalni sindrom)
tolerancija = posledica promena u metabolizmu i vremenom opada
1) CNS:
zavisnost
amnezija (poremeaj skoranje memorije)
poremeaj intelektualnih i motornih funkcija
generalizovano oteenje perifernih nerava (parastezije, ispadi u vidnom polju)
poveanje rizika za nastanak epileptinih napada
Korsakovljev sindrom
2) KVS:
dilataciona kardiomiopatija sa ventrikularnom hipertrofijom i fibrozom
aritmije (i u apstinencijalnom sindromu)
hipertenzija
3) GIT:
gastritis (ulkus, krvarenje, anemija)
pankreatitis (dijabetes)
oteenje jetre - alkoholna masna jetra, hepatitis, ciroza jetre
4) ENDOKRINI SISTEM:
poremeaj ravnotee steroidnih hormona: ginekomastija i atrofija testisa
poremeaj metabolizma glukoze (hiper- i hipoglikemija); hipoglikemija kao izraz
poremeenje glukoneogeneze
ketoza kao izraz prekomernog delovanja lipolitikih faktora (kortizol i hormon rasta)
5) KRV:
anemija: megaloblastna, ali i sideropenijska
kod oteenja jetre poremeaj masnoa u krvi posledino oteenje KVS
Fetalni alkoholni sindrom - nastaje kao posledica hroninog alkoholizma roditelja
(ukoliko trudnica konzumira alkohol, ali i ako su otac ili majka hronini alkoholiari jer u
tom sluaju dolazi do poremeaja na genetskom nivou)
aktivnosti imunolokog sistema (infekcije respiratornog trakta: pneumonija, TBC)

rizika od karcinoma:
usta, farinksa, laringsa, ezofagusa, jetre
dojke
Akutno trovanje alkoholom [koncentracija alkohola u krvi, BAC, )
0,5 - 1 sedacija, euforija, usporenje refleksa
1-2 poremeaj motornih funkcija
2-3 povraanje, stupor
3-4 koma
>5 depresija medularnog centra (disanje, rad srca) smrt
INTERAKCIJE ALKOHOLA
pojaanje sedativno-depresivnog dejstva na CNS (B, BZ, AH), dejstva vazodilatatora,
hipoglikemika, aspirina
metabolike:
a) kompeticija za isti put, produenja dejstva lekova
b) indukcija mikrozomalnih enzima jetre, ubrzanje biotransformacije lekova
c) potronja glutationa: toksinosti nekih lekova (paracetamol)
GLAVNI FARMAKOTERAPIJSKI PRISTUPI

1) ublaavanje akutnog apstinencijalnog sindroma (AAS) tokom detoksikacije
(benzodiazepini, propranolol - Sy aktivnosti; klonidin - agonista 2 receptora i inhibira
oslobaanje neurotransmitera)
2) disulfiram - da bi se konzumacija alkohola uinila neprijatnijom (crvenilo, glavobolja,
hipotenzija, konfuzija, povraanje); blokira konverziju: acetaldehid acetat; primena:
a) za odvikavanje od uzimanja alkoholnih pia
b) kao pomono sredstvo prilikom psihoterapije
ND: umor, glavobolja, vrtoglavica, metalni ukus u ustima, konvulzije
KI: ciroza jetre, oboljenja KVS-a, epilepsija
3) klometiazol (Heminevrin) - slian vitaminu B1, ali nema vitaminsko dejstvo;
sedativno, hipnotiko i antikonvulzivno dejstvo; AAS; u obliku spore i.v. infuzije (kod
starijih osoba se sporije razgrauje)
I: delirijum tremens, a kao antikonvulziv: status epilepticus, eklampsija, preeklamptina
stanja; druga upotreba: psihika zavisnost a kasnije i fizika;
ND: hipotenzija, , depresija disanja (samo posle parent. aplik.), tahikardija
4) naltrekson - za udnje; euforigeno delovanje etanola; blokira aktivaciju
dopaminergikih puteva u mozgu; kompetitivni agonist na opioidnim receptorima;
ND: nauzeja, vrtoglavica, glavobolja
KI: akutni hepatitis i induficijencija jetre
*** Kombinaciju disulfirama i naltreksona treba izbegavati jer su oba potencijalno
hepatotoksini !!! ***
5) akamprosat - za udnje; derivat homotaurina koji je analog GABA-e; slab antagonista
na NMDA receptorima;
ND: dijareja

ANKSIOLITICI
Anksioznost - oseaj bezizlaznog straha, napetosti, tegobe
povien tonus Sy
nemogunost ispunjavanja svakodnevnih obaveza
esto praena/udruena sa nesanicom
lekovi: anksiolitici (trankvilizeri)
UZROCI
stres (psihiki, fiziki)
stimulatori CNS-a: kofein, amfetamin i drugi psihostimulatori
prekid dugotrajne upotrebe depresora CNS-a: alkohol, anksiolitici
metaboliki poremeaji: hiperventilacija, hipoglikemija, tireotoksikoza
SIMPTOMI
Psiholoki: napetost, nemir, strah, teskoba, strepnja (realno bezrazloni)
Somatski:
palpitacije GIT smetnje
bol u prstima gubitak libida
tremor (usled tonusa Sy) glavobolja
kratak dah napadi panike
vrtoglavica fobije
oteano gutanje
Trajnost, poveanje intenziteta
Generalizovani anksiozni poremeaj (GAD = generalized anxiety disorder)
lekovi izbora: benzodiazepini
Akutna anksiozna stanja kratkotrajna upotreba benzodiazepina dugog dejstva
(diazepam, klonazepam 2-6 nedelja), minimalna efektivna doza, mogue i doziranje
svaki drugi dan ili 1-2 x dnevno, postepeno ukidanje (10-25% nedeljno)
Dugotrajna terapija buspiron (SSRI i SNRI)
Dugotrajna terapija teih oblika (GAD, sa depresijom, fobijama) antidepresivi
*** alprazolam - efikasan u Th. paninih stanja i agorafobije i selektivniji je od drugih BZ!
BUSPIRON
selektivni agonista 5-HT1A receptora (inhibitorni autoreceptori koji utiu na oslobaanje
serotonina i drugih neuromedijatora)
psihiku napetost
ne izaziva sedaciju, motornu inkoordinaciju, apstinenciju
ne daje ukrtenu toleranciju sa BZ
spor poetak dejstva (1-2 ned.) pa je pogodan za blage oblike anksioznosti
upotreba: p.o., daje aktivne metabolite, ali ima kratko t1/2
metabolizam: jetra; u piperazinski derivat koji ima anksiolitiko dejstvo
ND: vrtoglavica, munina, glavobolja, disforija, tahikardija, parestezije
interakcije:
MAO inhibitori
Inhibitori CyP3A4 (zbog metabolizma)
digoksin
NE I ADITIVNO DEJSTVO SA DRUGIM DEPRESORIMA CNS-a!

LEKOVI KOJI MOGU IMATI ANKSIOLITIKO DEJSTVO

1) antidepresivi
kod anksioznosti udruene sa depresivnim stanjima i paninim poremeajima, tj.
GAD (generalizovani anksiozni poremeaj)
SSRI, SNRI i MAO inhibitori
2) adrenergiki blokatori
efikasni su kod somatskih simptoma: tonus Sy (palpitacije, tremor)
propranolol (deluje i na periferiji i u CNS-u)
TROVANJE BENZODIAZEPINIMA
flumanezil (Anexate) - specifian (kompetitivni) antagonist na mestu vezivanja
benzodiazepina; koristi se u terapiji kod predoziranja / trovanja ovim lekovima;
Aplikacija i.v. (izraen efekat prvog prolaska kroz jetru)
KI: i nedelotvoran kod trovanja alkoholom, barbituratima i meprobramatom;
ND: uznemirenost, konfuzija, vrtoglavica, nauzeja

HIPNOTICI
Olakavaju nastupanje sna; Produavaju trajanje sna
lekovi: benzodiazepini - male doze, srednje ili dugodelujui; izbei rano buenje
ili povratnu nesanicu (tolerancija), kao i mamurluk sledeeg dana; kratkotrajna Th
NEBENZODIAZEPINI
1) Z-drugs: zolpidem (zaleplon, eszolpiklon, zolpiklon)
imidazopiridinski derivat
vezuje se za BZ receptore (GABAA) i pojaavaju inhibitorno dejstvo GABA-e
u Th. kratkotrajne nesanice
kratko vreme dejstva (t1/2 = 2h) brzo nastupanje efekta i kratko trajanje dejstva
tolerancija, apstinencijalni sindrom doze, kratke psihotine epizode
2) ramelteon
sintetski triciklini analog melatonina
melatonin poseduje cirkadijalni ritam luenja ( u veernjim satima i plato tokom noi)
agonista na MT1 i MT2 receptorima
p.o. primena, kratko/dugotrajna primena, uglavnom kod jet-leg-a, blagih oblika
nesanice
retka, blaga ND: pospanost, slabost, vrtoglavica, povratak nesanice
KI: oteenja jetre (eliminacija), angioedem
interakcije: inhibitori / induktori CyP - menjaju koncentraciju (fluoksetin, ketokonazol,
flukonazol, ... / rifampicin)
3) hloral-hidrat
deluje slino kao alkoholi (metabolit trihloretanol pod dejstvom alkoholne
dehidrogenaze u jetri trihlorsiretna kiselina) sedativ, hipnotik (GABA)
antikonvulziv!
kod paradoksalne reakcije na benzodiazepine
preoperativna sedacija, alkoholni apstinencijalni sindrom
neprijatnog mirisa i ukusa, nadrauje GIT daje se u obliku (mikro) klizme ili u
posebnim oralnim suspenzijama
ne izaziva indukciju mikrozomalnih enzima moe se kombinovati sa dr. lekovima
KI: bubrena i jetrena insuficijencija
4) meprobamat
deluje slino benzodiazepinima: sedativ, hipnotik (GABA), ali dovodi i do relaksacije
skeletne mm. i miinog bola
indikacije: anksioznost, nesanica, konvulzije
oteenje kosne sri (citopenija), fizika zavisnost kod dugotrajne primene
(konvulzije u AAS-u)
LEKOVI KOJI MOGU IMATI SEDATIVNO DEJSTVO

1) sedativni antidepredivi i neuroleptici
kada postoje udrueni depresivni / manini poremeaji sa nesanicom
TCA: fenotijazini, butirofenoni
2) sedativni H1 antihistaminici
prolaze u CNS, ispoljavaju sedativni efekat kod osetljivih osoba (deca, stari), dovode
i do nastupanja sna
prometazin

ANTIDEPRESIVI
Najvaniji poremeaji afekta se manifestuju kao manija i depresija; Bilo koji od ovih
poremeaja moe biti udruen sa psihozom
PSIHOZA = poremeaj miljenja i percepcije
MANIJA:
Hiperaktivnost
Nekontrolisane misli i govor
Disforija
lekovi: antidepresivi i Li
DEPRESIJA:
Oseaj beskrajne tuge
Pesimistika zabrinutost
Samooptuivanje
Samoubilake tendencije
Nesanica, anoreksija, psihiko usporenje
lekovi: antidepresivi
Tipovi depresije:
1) Reaktivne - oko 60%
uglavnom mogu da se lee
predstavljaju reakciju na neki stresni dogaaj i praene su anksioznou
mogu biti posledica alkoholizma ili uticaja nekih lekova ili starenja
2) Endogene (velike; major) - oko 25%
autoimune; nisu dobno ograniene
ne reaguju na promenu naina ivota
depresivna reakcija nije u korelaciji sa precipitirajuim faktorima
genetski odreene, tj. uroene su i veoma se teko lee - Th. je doivotna
3) Bipolarni afektivni poremeaji - 10-15%
smenjivanje manije i depresije
Antidepresivi - efikasni u terapiji depresivnih psihoza
Efekat se sastoji u poboljanju raspoloenja, otklanjanju straha i smanjenju ili gaenju
depresivnih misaonih sadraja
Teorije:
1) Monoaminska teorija: funkcionalne aminske transmisije u sinapsama (prvo
noradrenalin, kasnije i serotonin, pa i dopamin)
2) Neurotropna hipoteza: poremeaj neurotropnih (BDNF) i endokrinih inilaca
PODELA ANTIDEPRESIVA
1) triciklini antidepresivi (TCA) - I generacija
2) heterociklini (atipini) antidepresivi - II i III generacija
3) selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)
4) inhibitori monoaminooksidaze (IMAO)
TRICIKLINI ANTIDEPRESIVI (TCA)

imipramin, desipramin, klomipramin, lofepramin
amitriptilin, nortriptilin
doksepin

blokiraju preuzimanje biogenih amina (noradrenalina i serotonina) u nervne zavretke,

kao i presinaptike 2 adrenergike receptore, te se due zadravaju u sinaptikoj
pukotini i deluju na postsinaptike receptore:
M (muskarinski),
1 adrenergike i
H (histaminski).
za ispoljavanje punog dejstva potrebne su 2-4 nedelje
amitriptilin
o motivaciju; blokira receptore i ima izraeno parasimpatolitiko dejstvo
imipramin
o antihistaminsko dejstvo; deluje i na 5-HT i na NorA
o blokira M, 1 i H1 receptore ND kao i kod svih neuroleptika
o ne utie na motivaciju
o blokira receptore i ima izraeno parasimpatolitiko dejstvo
desipramin
o nastaje N-demetilacijom imipramina (metabolit); manja ND od njega
o motivaciju
o od ova 3 predstavnika najmanje blokira receptore i ima najmanje izraeno
parasimpatolitiko dejstvo najmanje izraena ND
FARMAKOKINETIKA TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

p.o. primena, resorpcija varijabilna i nepotpuna (BAV 15-90%) jer podleu first-
pass efektu prolaskom kroz jetru
u visokom % se vezuju za proteine tkiva, lipofilni su Vd
u jetri se metaboliu i u aktivne metabolite (CyP 3A4, CyP2C19, CyP1A2, CyP2D6) to
znaajno produava t1/2 (neki i do 196h)
transformacija triciklinog jedra (hidroksilacija i glukuronidacija)
promene na alifatinom bonom lancu (N-demetilacija)
doziranje 1/dan, a prilikom prelaska sa leka na neki drugi lek potrebna je pauza od
nedelju dana
INDIKACIJE ZA PRIMENU TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

endogena depresija (MDD, reaktivna, BPAD)
enuresis nocturna / nono mokrenje (poboljanje nastaje usled antiholinergikog
delovanja ovih lekova)
hronini bol, esto nejasne geneze
napadi paninog straha
opsesivno-kompulsivni poremeaji (klomipramin)
bulimija (samo fluoksetin)
socijalne fobije
poremeaj panje (u deijem uzrastu)
anksioznost (GAD)
INTERAKCIJE TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

a) potenciraju dejstva ekscitatornih sredstava (amfetamin)
b) sa antiholinergicima potenciraju antiholinergika dejstva (kao trovanje atropinom)
c) sa IMAO, imipramin i klomipramin mogu dati serotoninski sindrom
d) potenciraju dejstvo adrenergikog sistema (oprez sa adrenalinom i vazokonstr.)
e) iz veze sa proteinima plazme istiskuju ih:

acetilsalicilna kiselina
fenobarbiton
fenitoin
fenotiazini
f) induktori / inhibitori CyP2D6 im ubrzavaju / usporavaju metabolizam
g) potenciraju sedativno-depresorno dejstvo alkohola i anestetika; opasnost od
depresije disanja!
NEELJENA DEJSTVA TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

antihistaminska: sedacija, TM, konfuzija
antiholinergika (atropiniformna): suvoa usta, smetnje akomodacije oka,
tahikardija, muka, povraanje, opstipacija, retencija urina (tegobe se otklanjaju
betaneholom)
kardiotoksinost: posturalna hipotenzija, palpitacije, tahikardija (antiadrenergiko
dejstvo 1), poremeaj sprovoenja (produenje QT intervala) i ritma (blokada Na
kanala u miokardu), hipertenzija
ostala: glavobolja, anksioznost, manija, konvulzije, seksualna disfunkcija
kod predoziranja: razdraljivost, delirijum, konvulzije, snano izraena
antiholinergika dejstva, midrijaza, hipertenzija, aritmije, hiperpireksija, metabolika
acidoza, koma, depresija disanja
Th: tenost i HCO3-, antiaritmici, fizostigmin, odranje prohodnosti disajnih puteva
NOVIJA PODELA ANTIDEPRESIVA

SSRI = selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (S)
Inhibitori ponovnog preuzimanja S i noradrenalina (NOR-A)
Selektivni inhibitori preuzimanja S i NOR-A (SNRI) ali i dopamina (DNRI),
noradrenalina (NaRI)
Triciklini antidepresivi (TCA)
Inhibitori ponovnog preuzimanja S i antagonista 5-HT2 receptora (SARI)
Tetraciklini i monociklini antidepresivi
Inhibitori monoaminooksidaze (IMAO)
1. SSRI - Selektivni inhibitori preuzimanja S

fluoksetin - najpropisivaniji
fluvoksamin - prvoregistrovani
paroksetin - najvie ND (seksualna disfunkcija, libido due vreme)
sertalin - potrebne doze tokom tretmana
citalopram - najselektivniji
stereoizomerija enantiomer
escitalopram - najpotentniji
Selektivno inhibiu preuzimanje S iz presinaptike pukotine u nervne zavretke
(blokirajui transporter za S = SERT)
Lekovi prvog izbora u leenju nehospitalizovanih pacijenata sa epizodama depresija
blagog do umerenog intenziteta, GAD, paninih poremeaja, fobija
Imaju manje ND od TCA (muka, dijareja, glavobolja, anksioznost [5-HT3 receptori !]);
seksualni poremeaji
Sa adaptacijom receptora tokom vremena, ND se uglavnom povlae (mogu u poetku
sa BZ i mirtazapinom koji je antagonista tih receptora)
Inhibitori razliitih mikrozomalnih enzima jetre (CyP2D6, CyP3A4, CyP1A2), dozno
zavisna (interakcije)

p.o. primena; metabolizam: jetra (aktivni metaboliti !)

Dug period za poetak i prestanak leka (6-8 nedelja)
Opasnost od serotoninskog sindroma pri promeni leka, npr. sa IMAO:
Promene u :
o mentalnom statusu: konfuzija, agitacija, halucinacije, delirijum, koma
o neuromiinoj aktivnosti: tremor, okularni klonus, mioklonus, hiperrefleksija
o VNS: midrijaza, dijareja, znojenje, napadi crvenila, tahikardija
o hipertermija, rabdomioliza, DIK, bubrena insuficijencija
Th: obustava lekova, simptomatska terapija
2. SNRI - Selektivni inhibitori preuzimanja S i NOR-A; DNRI - Inhibitori ponovnog
preuzimanja D i NOR-A; NaRI - Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja NOR-A
SNRI:
venlafaksin
dezvenlafaksin
ND kao SSRI, u viim dozama i kao TCA (hipertenzija)
Koristan kod bolnih sindroma (i u okviru depresivnih poremeaja)
duloksetin
minlacipran
DNRI:
bupropion
Snaan inhibitor CyP2D6
NE SME ZAJEDNO SA IMAO - zbog preterane stimulacije kateholaminskog sistema,
a potencira i ND levodope i amantadina (munina i povraanje)
mogua antimunskarinska ND
NaRI:
reboksetin
Nema afinitet prema , 5-HT, M i H receptorima nema pno ND
terapijski efekat slabiji od drugih! po nekim klinikim sudijama
3. SARI - serotoninski antagonist i inhibitor ponovnog preuzimanja S
trazodon
nefazodon
Aktivni metaboliti - antagonist 5-HT2A i blokira ponovno preuzimanje S
Izuzetno sedativni (bez tolerancije i zavisnosti zbog antihistaminskog dejstva)
Slabije antimuskarinsko dejstvo od TCA
Manje ND od TCA
Hipotenzivno dejstvo (zbog blokade receptora)
4. NaSSA - antagonista noradrenergikih 2 i serotoninskih 5-HT2 i 3 receptora
mirtazapin
Blokada presinaptikih NOR-A receptora i postsinaptikih 5-HT receptora
Odsustvo blokade 1 receptora
Serotonergika aktivnost selektivno usmerena na 5-HT1A receptore manje uestale
munine, glavobolje, anksioznost, poremeaj seksualne funkcije
ND: TM, sedacija (antagonist H1)
5. Tetraciklini i monociklini antidepresivi
amoksapin - blokada D sistema (blokada D2 receptora antipsihotino dejstvo;
muskarinsko dejstvo - parkinsonizam)
maprotilin - manja antimuskarinska ND; hipotenzija

mianserin - slabija antimuskarinska i KV ND (hipotenzija); krvne disurazije! sedativni

efekat usled antihistaminskog dejstva
Relativno manje sedativni i antimuskarinski efekti u manji u odnosu na TCA
6. Inhibitori monoaminooksidaze (IMAO)
Smanjujui aktivnost MAO u neuronima se koncentracija svih biogenih amina
MAOA:
prisutna u D i NOR-A neuronima
lokalizovana u mozgu, crevima, posteljici i jetri
supstrat joj je NOR-A, A, 5-HT odgovorna za antidepresivni uinak
MAOB:
prisutna u H i 5-HT neuronima
lokalizovana u mozgu, jetri, trombocitima
vie selektivna za tiramin (okolada, riba, vino, pivo, sir), dopamin
U CNS-u ali i na periferiji mogu dati vie ND
Interakcija sa tiraminom iz hrane hipertenzivna kriza
Lekovi su podeljeni prema selektivnosti i reverzibilnosti inhibicije:
neselektivni:
tranilcipromin - produeno dejstvo, mogue vie ND i interakcija
ipronijazid ireverzibilni
paragilin
selektivni MAOA:
hlorogilin [ireverzibilni]
moklobemid (ne stupa u interakcije sa hranom) [reverzibilni]
selektivni MAOB:
rasagilin
ireverzibilni
selegilin - antiparkinsonik, ali u dozama se gubi selektivnost
STABILIZATORI RASPOLOENJA
litijum-karbonat
Utie na elektrolitne procese razdraenja (interferira sa Na u depolarizaciji
membrane i prenoenju akcionog potencijala)
Deluje na obrt neurotransmitera (D i NOR-A) i osetljivost receptora (D)
Efekat na druge glasnike i intracelularne enzime koji uestvuju u neurotransmisiji (IP 3
i DAG; konverziju IP2 u IP i u inozitol)
Stabilizator raspoloenja - uestalost i intenzitet maninih epizoda (kod bipolarnog
afektivnog poremeaja)
Ima postepen poetak dejstva ne koristi u akutnoj fazi bolesti, ve u nastanku Th.
p.o. primena; brza i dobra resorpcija, distribucija; eliminacija urinom;
Lek male terapijske irine (kontrolisati koncentraciju u plazmi):
0,5 - 0,8 mmol/L - optimalno
> 1,2 mmol/L - opasno; munina, dijareja / zatvor, vrtoglavica
2 mmol/L - toksino! Simptomi predoziranja
umor, ataksija, afazija, konfzija
polidipsija, poliurija
edemi, KVS (tahi i bradikardija): depresija SA vora
KI: bubrena insuficijencija, oboljenja KVS-a, hipotireoidizam (koji e potencirati)
Oprez: dehidratacija, poremeaj Na !

Interakcije:
NSAIL ( klirens Li)
diuretici
ACE inhibitori
Potrebna dobra saradnja sa pacijentom; Problem je samoinicijativno prekidanje
terapije i relaps (povratak bolesti) !!!
FARMAKOTERAPIJA POREMEAJA RASPOLOENJA

Depresija - afektivni poremeaj (poremeaj raspoloenja) razliitog intenziteta (blag,
granini do ozbiljan, psihotini poremeaj)
Emocionalni simptomi: apatija, pesimizam, beznae, gubitak samopouzdanja, oseaj
krivice, nedostojnost, gubitak motivacije, ideje o samopovreivanju ili suicidu
Bioloki simptomi: retardacija - misli i aktivnosti, gubitak libida, poremeaj sna i
apetita
Udruena sa zloupotrebom alkohola ili drugih psihoaktivnih supstanci
PSIHIJATRIJSKA KLASIFIKACIJA DEPRESIVNIH POREMEAJA

Unipolarna depresija - moe biti praena i anksioznou, agitarnou, nepsihotina
tzv. distimija; reaktivna depresija; psihotina; endogena depresija - MDD / major
depressive disorder)
Bipolarni afektivni poremeaj - manino-hipomanino-depresivni poremeaj / BPAD
Bolest razvijenog srutva, ena, ranog odraslog i starijeg doba, osobe koje ive same
Monoaminska terapija !
IZBOR ANTIDEPRESIVNOG LEKA

Za svakog pacijenta se empirijski, na osnovu dominantnih simptoma, dobi, pola,
vrste depresivnog poremeaja kao i podataka da je dobro reagovao na neki lek
ranije, utvruju koji lek odgovara
Kod starijih pacijenata koriste se lekovi sa manjim antiholinergikim i
kardiovaskularnim ND (SSRI, moklobemid, venlafaksin)
Kod anksioznih pacijenata se koriste lekovi sa jaim sedativnim delovanjem (TCA,
trazodon)
Postepeno poveavati dozu (vie nedelja) dok se ne vidi dobar efekat - odgovor (2-4
nedelje sa prihvatljivim ND)
Th. je dugotrajna: 4-6 nedelja-12 meseci u punoj terapijskoj dozi; prekid Th. je
postepen!
1. Linija
SSRI (fluoksetin, citalopram)
AD dvostrukog mehanizma delovanja (SNRI - venlafaksin, duloksetin; NaRI -
reboksetin; NaSSA - mirtazapin; DNRI - bupropion)
2. Linija
TCA (amitriptilin, klomipramin) - efekat kod hospitalizovanih pacijenata
3. Linija
Ostali TCA (maprotilin, mianserin)
SARI (trazodon)
Reverzibilni IMAO (moklobemid) *oprez - wash out period - interakcije

ANTIPSIHOTICI (NEUROLEPTICI)
Izazivaju neuroleptiki sindrom: psihomotorno koenje i afektivna indiferentnost, bez
gubitka intelektualnih funkcija i svesti;
Th. psihoza (shizofrenija, paranoidne, manine, afektivne i druge organske psihoze,
manine faze depresivno-maninih (bipolarnih) poremeaja);
+ / Pozitivni simptomi: halucinacije, deluzije, poremeaji miljenja, agresivno ponaanje
(akutna faza bolesti, poetak Th.)
- / Negativni simptomi: apatija, socijalno povlaenje, motorna zakoenost (hronina faza
bolesti, rezistentni na Th.)
Dopaminska teorija bolesti - Bolest je posledica poveanog nivoa D aktivnosti u mozgu
(amfetamin, apomorfin); Takoe su ukljueni:
o glutamat (NMDA antagonisti - fenciklidin, ketamin)
o serotonin
o noradrenalin
u akivnoj fazi bolesti ( simptome)
produavaju periode remisije (relaps je povratak)
skrauju periode akutnih napada
ALI nemaju znaajnog udela u smanjenju negativnih simptoma (hronina faza bolesti)!
Odabir lekova zasniva se na:
ND (koja treba izbei)
individualnim efektima (doza, duina trajanja odnosno reima)
!!! MIN doza za kontrolu simptoma u odnosu na ND !!!
Dejstva u CNS-u: (veina slabo selektivni, podseaju na TCA)
1) Blokatori D(1, 2, 4) receptora antipsihotina i ND
2) Blokatori M antiholinergina i ND
3) Blokatori H1 antiemetika, antipruriginozna i ND
4) Blokatori 1 receptora ND
5) Blokatori 5-HT2 antipsihotina i ND
ND:
A) Psihika - sedacija, pospanost (dozno zavisno, H1)
B) Neuroloka - ekstrapiramidalni sindrom (parkinsonizam, EPM), akatizija, akutna
distonija, tardivna diskinezija (D)
C) Maligni neuroleptiki sindrom
D) Neurovegetativna - ortostatska hipotenzija (1); tahikardija, suvoa usta, opstipacija,
poremeaj akomodacije oka i vida, retencija urina (M) /atropiniformna/
E) Endokrinoloka - galaktoreja, ginekomastija, amenoreja (D), TM (5-HT)
F) Hipotermija / hipertermija - u zavisnosti od spoljanje T
G) EKG promene - produenje QT intervala (usporena akcija), promena ST segmenta i
T talasa
Idiosinkratike i reakcije preosetljivosti:
o Kosna sr - leukopenija, agranulocitoze
o Jetra - hepatitis, utica
o Alergije - fotosenzibilizacija, urtikarija
o Maligni neuroleptiki sindrom - unutar 72 h, hipertermija, miina rigidnost,
pogoranje mentalnog statusa, hiper/hipo tenzija, oteano disanje, preznojavanje -
dehidratacija; antidot je bromokriptin - stimulator D receptora
o Akutno trovanje (predoziranje) - konvulzije, KVS kolaps, hipotermija
Mnogo ND, ali su jedini izbor !

PODELA ANTIPSIHOTIKA
I generacija (tipini; triciklini antipsihotici)
I) FENOTIJAZINI:
a) alifatini:
hlorpromazin dobar antipsihotiki efekat;
promazin izraena ND: sedacija, antiholinergika ND, hipotermija,
levopromazin ekstrapiramidalna simptomatika, utica, ginekomastija
triflupromazin
b) piperidinski:
tioridazin slabija ekstrapiramidalna simptomatika;
mezoridazin postoji kardiotoksinost!
c) piperazinski:
flufenazin* - kratkodelujui: hidrohlorid; p.o./i.m. (6-8h) 10 mg
- dugodelujui (depo): dekanoat; i.m. (3 ned.) 12,5 mg
Kod pacijenata koji su stabilizovani na p.o. terapiji, koji naputaju
hospitalizovane ustanove, mogu je prelaz na dugodelujui (depo) preparat
perfenazin
trifluoperazin
II) TIOKSANTINI:
a) alifatini:
klopentiksol
flupentiksol manje izraena sedacija i ekstrapiramidalni simptomi
b) piperazinski: ea ginekomastija i nemir
zuklopentiksol
tiotiksen
III) BUTIROFENONI: mogu parent.; brza kontrola manije, akutni poremeaji
haloperidol manje izraena hipotermija, hipotenzija i antiholiner. ND
droperidol izraeni ekstrapir. simptomi, ot. jetre i depr. kos. sri
IV) OSTALI:
molindon
II generacija (atipini antipsihotici)

I) BENZAMIDI:
sulpirid - manje ND, ali i slabiji efekat (najmanja hipotenzija !)
remoksipirid
II) BENZIZOKSAZOLI:
risperidon - antagonsta D2,4 i 5-HT2, manje izraeni ekstrapiramidalni
simptomi, hipotenzija, kod rezistentnih sluajeva sa negativnim simptomima
III) DIBENZODIAZEPINI:
loksapin - paranoidna simptomatologija, ekstrapiramidalna ND
klozapin vea selektivnost, manja ekstrapir. ND, manja antiholin. ND,
olanzapin prag za konvulzije; ALI: agranulocitoza!, TM, sedacija
kvetiapin - kod rezistentnih pacijenata, agilitacija, TM, suvoa usta

FARMAKOKINETIKA ANTIPSIHOTIKA
p.o. primena - resorpcija varijabilna (ali ni i.m./depo oblici nisu puno bolji); efekat prvog
prolaska kroz jetru (zato su parenteralne doze )
znaajno se vezuju za proteine plazme
lipofilni su - Vd, afinitet za receptorske sisteme CNS-a, dui efekat od t1/2
eliminacija: urinom u obliku polarnih metabolita
KONTRAINDIKACIJE KOD PRIMENE ANTIPSIHOTIKA

koma kod upotrebe depresora CNS-a
supresija kosne sri
feohromocitom
epilepsija
hronino respiratorno oboljenje (zbog koga pacijent moe upasti u depresiju disanja)
insuficijencija jetre
Parkinsonova bolest
INTERAKCIJE ANTIPSIHOTIKA
depresori CNS: alkohol, barbiturati, benzodijazepini, narkotici sinergizam !
rizik od aritmija - amjodaron, sotalol i dr. lekovi koji produavaju QT interval
antiparkinsonici: levodopa antagonizam ( efekat levodope)
tioridazin - potencira hinidinsku reakciju (aditivno dejstvo depresija miokarda)
potenciraju dejstva -adrenergikih blokatora, antiholinergika i TCA (potenciraju se ND
ovih lekova istovremenom primenom sa antipsihoticima)
gvanetidin - smanjuje se njegovo antihipertenzivno dejstvo

LEKOVI U TERAPIJI POREMEAJA POKRETA

ANTIPARKINSONICI
Poremeaji pokreta: Najee su posledica oteenja funkcije bazalnih ganglija (koje su u
vezi sa korom i talamusom), ali mogu biti i znak oteenja malog mozga i modanog
stabla.
tremor - upadljivo nevoljno drhtanje celog tela, ekstremiteta ili odreenih grupa miia
usled brzog naizmeninog grenja
horeja - nekontrolisani pokreti
atetoza - spori pokreti na prstima, akama i distalnim delovima udova
distonija - nevoljni trzaji, grenje ili pomicanje miia
tikovi
Uzroci: nasledne/genetske bolesti, toksina oteenja (alkohol, neurotropni otrovi), lekovi,
nepoznato.
PARKINSONOVA BOLEST
progresivno neurodegenerativno oboljenje motorne funkcije
klinika slika - prepoznatljiva:
o rigiditet muskulature
o bradikinezija - usporeno kretanje
o tremor u miru - naroito tremor ake
o demencija
dolazi do selektivnog gubitka dopaminergikih neurona koji sprovode impuls od
supstancije nigre do corpus-a striatuma (glavni D neuroni odgovorni za voljno kretanje)
i to su stimulativni neuroni, dok su AcCh-ski neuroni inhibitorni i oni preovladavaju kod
ove bolesti zbog degeneracije D neurona u supstanciji nigri
ANTIPARKINSONICI
POVEANJE NIVOA DOPAMINA:
prekursori dopamina:
levodopa
ko-kareldopa (levodopa + karbidopa)
levodopa + benserazid
agonisti D receptora:
ergot: ne-ergot:
bromokriptin pramipreksol
pergolid ropinirol
kabergolin
inhibitori degradacije dopamina:
inhibitori MAOB: inhibitori COMT:
selegilin tolkapon
rasagilin entakapon
poveanje oslobaanja dopamina iz neurona:
amantadin
NE-DOPAMINSKI LEKOVI / ANTIHOLINERGICI:
triheksifenidil
biperiden
benzatropin

1. Poveanje nivoa dopamina

1.1. Dopaminski prekursori
levodopa
metaboliki prekursor dopamina koji prolazi hematoencefalnu barijeru
primena: p.o. (hrana usporava resorpciju)
prelazi u dopamin pod dejstvom enzima dopa-dekarboksilaze, koji se nalazi u celom
naem organizmu, pa nakon primene levodope ve i u crevima, a nakon resorpcije i u
celom organizmu se stvara dopamin, a to nije cilj terapije (jedina dobra strana:
perfuziju bubrega, a sva ostala delovanja dopamina na periferiji spadaju u ND !)
stoga se najee primenjuje sa inhibitorom dopa-dekarboksilaze (karbidopa)
inicijalno dobar odgovor (3-4 god.) ali se kasnije smanjuje efekat
KI: psihoze, glaukom, aritmije, peptiki ulkus, maligni melanom
ND: GIT - muka, povraanje
KVS - poremeaj ritma/tahikardija, ventrikularne ekstrasistole, hipo/hipertenzija
Diskinezija; promene raspoloenja, miljenja, linosti, fluktuacije u odg. na Th
drug holidays
Interakcije: potencira dejstvo simpatomimetika
pojaava dejstvo antihipertenziva hipotenzija
IMAO hipertenzivna kriza
piridoksin ( dekarboksilacije) efekat L-dope
antipsihotici efekat L-dope
ko-kareldopa (levodopa + karbidopa; 10:1; 4:1)
ne prolazi hematoencefalnu barijeru, ne prodire u CNS inhibie prelazak L-dope u
dopamin samo na periferiji ne utie na koliinu nastalog dopamina u CNS-u
obino Th. poinje malim dozama (1:4), pa se kasnije prelazi na vee doze (1:10)
D receptori podleu nishodnoj regulaciji receptora tako da se lek daje interminentno
tremor - otporan na Th. jer njegova osnova lei GABA-ergikim putevima !
1.2. Dopaminski agonisti
1.2.1. Ergot derivati
bromokriptin direktni agonisti D2 (i D1) receptora; uglavnom su dodatak uz L-dopu
pergolid ova kombinacija diskineziju i fluktuacije u odgovoru na Th.
kabergolin
ND: GIT - muka, povraanje, anoreksija, zatvor, dispepsija, krv. iz peptikog ulkusa
KVS - posturalna hipotenzija, aritmije
Diskinezija; mentalni poremeaj i glavobolja
KI: psihoza, akutni infarkt miokarda, peptiki ulkus
1.2.2. Ne-ergot derivati
pramipreksol - agonista D3 receptora
ropinirol - agonista D2 receptora
kao monoterapija kod blagih oblika, uglavnom u kombinaciji sa L-dopom
ND: posturalna hipotenzija, zamor, nesanica, muka, zatvor, edemi, diskinezija,
konfuzija
1.3. Inhibitori degradacije dopamina
1.3.1. MAOB inhibitori
selegilin razgradnju dopamina poveavaji produeno dejstvo L-dope
rasagilin dopunska Th. kod pacijenata sa izraenim fluktuirajuim odgovorom na Th.
ND: ista kao kod D agonista; toksini efekti u kombinaciji sa meperidinom, TCA, SSRI;
inhibicija MAO u kombinaciji sa L-dopom moe dati hipertenzivnu krizu

1.3.2. Inhibitori katehol-o-metil transferaze (COMT)

tolkapon spreavaju perifernu degradaciju L-dope i omoguavaju produenje dejstva
entakapon korisni kod pacijenata sa fluktuirajuim odgovorom na primenu L-dope
ND: ista kao za L-dopu + dijareja, bol u stomaku, ortostatska hipotenzija, poremeaj
spavanja, poremeaj jetrinih enzima (hepatotoksinost), narandasta boja urina
1.4. Poveanje oslobaanja dopamina iz neurona
amantadin - antivirotik; nikada se ne daje sam, uvek uz L-dopu, otklanja bradikineziju,
tremor i rigiditet;
KI: epilepsija, zastojna oboljenja srca
2. Ne-dopaminski lekovi / antiholinergici
triheksifenidil
biperiden
benzatropin
mogu popraviti tremor i rigidnost muskulature, ali ne i bradikineziju!
mnotvo ND
KI: hiperplazija prostate, opstruktivne bolesti creva, glaukom
Interakcije: sinergizam ND sa lekovima sa antiholinergikim dejstvom (TCA,
antihistaminici)

LEKOVI U TERAPIJI Alzheimer-ove bolesti

Alzheimer-ova bolest predstavlja postepen i progresivan gubitak kognitivnih funkcija
Uzrok je isti kao i kod Parkinsonove bolesti, samo to je ovde lokalizacija degenerativnog
procesa drugaija, odnosno zahvaeni su acetilholinski neuroni u frontalnoj kori
Karakteriu je:
o poremeaj kratkotrajne memorije
o gubitak sposobnosti viih intelektualnih funkcija do uobiajenih delatnosti
o motorna slabost tek u uznapredovalom stadijumu
Vea uestalost kod osoba starijih od 85 godina
Tipovi: porodini (nasledni) i sporadini tip
Rana pojava - povezuje se sa genetskim mutacijama
Atrofija modanog korteksa i propadanja kortikalnih i subkortikalnih neurona (stvaranje
nakupina -amiloida meu neuronima, tau proteina u neuronima); cerebralna ishemija
svih neurotransmitera, naroito AcCh u subkortikalnim neuronima, istanjivanje korteksa
aktivnost glutaminergikog sistema; IL-1 ; nivoa dinorfina A u CNS-u
TERAPIJA Alzheimer-ove bolesti

Osnovni princip Th. = nivoa AcCh u CNS-u, spreavajui njegovu razgradnju
inhibicijom acetilholinesteraze
Blokada MAOB delimian efekat; blokada NMDA receptora bolji efekat
Ispituju se statini (hipolipemici), modifikatori iskoriavanja glukoze, NSAIL, ...
takrin
donepezil inhibitori acetilholin-esteraze
rivastigmin
galantamin
memantin - blokator NMDA receptora
1. Inhibitori acetilholin-esteraze
takrin - dugodelujui neselektivni inhibitor AcCh-E i modulator M i N receptora; potencira
oslobaanje AcCh iz neurona; mogue je da inhibie MAO, oslobaanje GABA-e a
oslobaanje ostalih neurotransmitera;
primena: p.o. (4 x na dan); prolazi hematoencefalnu barijeru
ND: uglavnom dozno zavisna; holinomimetiki efekat (naroito muka i povraanje),
hepatotoksinost
Interakcije: inhibitori CyP450; prokainamid; aminoglikozidi; antiholinergici
donepezil - noviji inhibitor AcCh-E; dugo t1/2 (skoro 70 h);
primena: p.o. (1 x na dan); manja arolikost dejstva u odnosu na takrin
rivastigmin - noviji inhibitor AcCh-E;
primena: p.o. / transdermalni flaster;
galantamin - noviji lek; ogranieni na indirektno holinergiko dejstvo (inhibicija AcCh-E)
ND: blaa nego kod takrina; oprez - interakcije ! (ne sa drugim parasimpatomimeticima !),
2. Blokatori NMDA receptora
memantin - nekompetitivni inhibitor NMDA receptora; kliniki znaajnije usporava gubitak
kognitivnih funkcija;
ND: blaga, reverzibilna (glavobolja, vrtoglavica, halucinacije, konfuzija), bolje se podnosi
3. Ostali lekovi u terapiji Alzheimer-ove bolesti - nootropni lekovi
piracetam popravlja funkciju CNS-a, verovatno poboljavanjem metabolikih funkcija
pramiracetam dokazano na ivotinjama, u populaciji limitirani rezultati

HALUCINOGENI I DRUGE PSIHOTROPNE SUPSTANCE

OSNOVE NEUROBIOLOGIJE ZLOUPOTREBE DROGA
Fizika zavisnost = zavisnost
Droga uzrokuje karakteristian spektar akutnih efekata, a zajedniko im je da indukuju
jak oseaj euforije i nagrade (prijatnog ispunjavajueg oseaja);
Ponovno izlaganje uzrokuje adaptivne promene (tolerancija), a nedostatak znake
apstinencije;
Mezolimbiki dopaminergiki sistem - glavna meta opojnih droga (aktivacija sistema);
Psihika zavisnost = adikcija (navika)
Visoka motivacija da se droga nabavi i upotrebi uprkos negativnim posledicama
(kompulzivnost - elja bez uitaka), udeo memorije i uenja;
NEADEKVATNA ZLOUPOTREBA DROGA

Droge koje menjaju percepciju bez uzrokovanja oseaja nagrade i euforije
(halucinogeni, disocijativni anestetici)
Kortikalni i talamusni neuroni
Iako ne stvaraju zavisnost i adikciju (naviku) mogu imati dugotrajne efekte (dovivljavanje
poput onih pod uticajem droge i kada osoba nije konzumirala drogu = flashback,
promene percepcije u godinama nakon konzumiranja droge, pojava psihoze usled
ireverzibilnih promena u CNS-u)
Klasifikacija opojnih droga prema molekularnom mehanizmu delovanja

1) Droge koje deluju preko GPCR (G protein-coupled receptor)
opijati
kanabinoidi
-hidroksibutirat
halucinogeni
2) Droge koje deluju preko jonotropnih receptora ili jonskih kanala
nikotin
alkoholi
benzodijazepini
disocijativni anestetici
neki inhalanti
3) Droge koje se vezuju za monoaminske transportere
kokain
amfetamin
MDMA (ekstazi)
Psihoaktivne supstance
Psihosimulansi Psihodepresivi Opijati Halucinogeni
kokain sedativi morfin meskalin
kofein hipnotici heroin psilocin
nikotin alkohol psilocibin
amfetamin LSD
metamfetamin fenciklidin (PCP)
MDMA (ekstazi) ketamin
-hidroksibutirat
kanabis

Psihostimulansi
kokain (metilbenzoilekgonin) - ekgoninski alkaloid, poreklom iz lia junoamerike biljke
Erytroxylon coca L. Droga predstavlja osueni list samonikle ili gajene koke;
kokain-hidrohlorid je hidrosolubilna so (injektovanje, umrkavanje); Grejanjem sa
alkoholom se pretvara u slabu baz crack kokain (puenje);
Nain unoenja i metabolizam/dispozicija kokaina: Unosi se vakanjem lia koke, u vidu
aja, umrkavanjem, inhalacijom, s.c., i.v.; Osnovni metabolit benzoilekgonin i ekgonin;
Poseban metabolit kokaetilen, koji nastaje kod istovremenog uzimanja kokaina i EtOH;
toksinost ovog metabolita je izuzetno visoka, moe da se taloi u keratinskim naslagama
(kosti, nokti); Deo uzetog kokaina kroz folikul dlake dospeva u kosu, i ne podlee daljoj
biotransformaciji i ostaje stabilan dugo vremena;
Mehanizam delovanja kokaina:
PNS inhibicija voltanih Na+ kanala (anestezija);
CNS blokada preuzimanja NOR-A, D, 5-HT iz sinaptike pukotine u kateholaminergike
neurone;
Blokada preuzimanja D u nucleus accumbens nagraivako kolo - zavisnost
Blokada preuzimanja NOR-A simpatomimetiki efekat (hipertenzija, tahikardija,
ventrikularne aritmije)
Blokada preuzimanja 5-HT halucinacije, promena percepcije (samo kod nekih ljudi)
Zbog kratkog efekta esta je ponavljana upotreba koja moe dovesti do predoziranja;
Hipertenzija infarkt miokarda, modana ishemija (CVI)
Th: diazepam, blokatori Ca++ kanala ili propranolol !
Uzrok smrti zavisnika od kokaina: ventrikularna fibrilacija, ishemija miokarda,
subarahnoidalno ili intracerebralno krvarenje, maligni neuroleptiki sindrom;
Dejstvo krae od amfetamina, dok je jaina stimulacije slina; Uglavnom se razvija adikcija
(jaka udnja) i zavisnost, koja je blaa nego kod zloupotrebe opijata
Interakcije lekova i kokaina:
a) se efekat kateholaminske transmisije sa svim inhibitorima preuzimanja biogenih amina
b) efekat antipsihotika, mogua akutna distonija izazvana antipsihoticima
c) IMAO - precipitacija hipertenzivne krize usled indirektne simpatomimetike aktivnosti
kokaina, slino moe da se desi i sa lekovima koji imaju uzgredni inhibitorni efekat na
MAO (furazolidon, linezolid, metilensko plavo, prokarbazin)
d) sa nikotinom sinergistiki efekat na dejstvo dopamina u nagraivakom kolu, ali i na
krvni pritisak, miinu kontraktilnost i oksigenaciju - mogue iste komplikacije
e) sa adrenalinom (npr. u LA) - po ivot opasne situacije
f) sa propranololom pojaavaju vazokonstrikciju (naroito koronarnih krvnih sudova)
g) vazodilatatori poeljni
h) sa antikonvulzivima (karbamazepin) moe dovesti do hipertenzije i tahikardije
i) sa alkoholom nastaje toksini metabolit kokaetilen
amfetamin i analozi:
amfetamin (-metilfenetilamin) 2,5-dimetoksi-4-metilamfetamin (STP)
dekstroamfetamin metilen-dioksi-amfetamin (MDA)
metamfetamin (met. speed) metilen-dioksi-metamfetamin (MDMA)
metilfenidat Nazivaju se klubskim drogama !
amfetamin (-metilfenetilamin) - sintetski psihostimulans
Mehanizam delovanja amfetamina: nivo kateholamina (D, NOR-A, 5-HT) u sinaptikoj
pukotini poveavanjem pranjenja vezikula i nevezikalnim luenjem; dodatne efekte
postie inhibicijom MAO-e; slab antagonista kateholaminergikih receptora u CNS-u (zbog
strukturne slinosti); snaan stimulator CNS-a i smatra se neurotoksinim;

Nain unoenja amfetamina: p.o., umrkavanjem, inhalacijom (puenje), i.v.

Poveava budnost i potrebu za snom (izaziva nesanicu); psihomotorne aktivnosti;
Psihiki efekti manifestuju se oseajem umora i apetita, raspoloenja, govorljivou i
euforijom do psihotinih epizoda;
Periferni efekti manifestuju se vazokonstrikcijom, TA, srane frekvencije, dilatacijom
bronha i hipertermijom;
Metaboliki efekti manifestuju se potronjom O2, c MK u krvi i umerenim BM;
Indikacija - narkolepsija; Nakon stimulacije sledi mentalna depresija praena oseajem
straha i zbunjenosti, gubitkom apetita i isrpljenou;
Neeljeni efekti amfetamina: jak motorni nemir, halucinacije, samoubilake i ubilake
tendencije, glavobolja, palpitacije, hipertenzija, angiozni bol, hiperpireksija,
lokalno:nekrozirajui artritis;
Zavisnost od amfetamina: preteno psihika, praena brzom pojavom tolerancije;
Celokupna koliina amfetamina izlui se putem bubrega u toku nekoliko dana; oko 30%
nepromenjene supstance izlui se urinom u 24 h;
metamfetamin (N-metil--metilfenetilamin) - sintetski psihostimulans
Kratkotrajni efekti: panje, umora i potrebe za snom, aktivnosti, apetita, euforija i
rush, broja respiracija, ubrzanje i neregularnost pulsa, hipertermija;
Nakon stimulacije sledi mentalna depresija praena oseajem straha i zbunjenosti, gubitak
apetita i isrpljenost;
Dugotrajni efekti: adikcija, psihoze (paranoja, halucinacije, ...), promene u strukturi i funkciji
mozga (epilepsija), umanjenje (deficit) motornih i kognitivnih funkcija, gubitak pamenja,
agresivno i nasilno ponaanje, promene raspoloenja, gubitak TM, stomatoloki problemi
(krvarenje i gubitak zuba);
Interakcije lekova i metamfetamina:
a) se efekat kateholaminske transmisije sa svim inhibitorima preuzimanja biogenih amina
b) sa lekovima koji nivo 5-HT - opasnost od serotoninskog sindroma (mogue je i sa
tramadolom, petidinom, triptanima, kantarionom!)
c) sa antipsihoticima se potire OBOSTRANI efekat
d) umanjuju efekat antihipertenziva
e) alkalizacija urina tubularnu reapsorpciju produava dejstvo amfetamina
f) puenjem sa nikotinom derivat koji poveava uitak (stimulans), tako se puenje
g) sa alkoholom TA, maskira depresorne efekte alkohola, a alkohol usporava
metabolizam amfetamina
MDMA / ecstasy (3,4-metilendioksi-metamfetamin)
Nain unoenja MDMA: p.o. uglavnom (moe i ree sublingv., inhal.); Dobro se resorbuje
u GIT-u; Ispoljava dejstva ve posle 15-30 min, a cmax dostie 2 h nakon uzimanja;
Mehanizam delovanja MDMA: nivo kateholamina (D, NOR-A, 5-HT) u sinaptikoj
pukotini poveavanjem pranjenja vezikula i nevezikalnim luenjem; Blokira ponovno
preuzimanje / reuptake 5-HT; Halucinogeno dejstvo je u vezi sa 5-HT; Dovodi do
gubljenja kontrole termoregulacije (moe biti udrueno sa dehidratacijom);
Efekti MDMA: oseanje mentalne stimulacije, emocionalne toplote, empatije, opteg dobro
oseanje, anksioznosti, percepcije koje traje vie sati !
Akutni (predoziranje, trovanje) = 3 odvojena sindroma:
1) serotoninski sindrom, obino povezan sa hipertenzijom i izmenjenim stanjem svesti
uz nestabilnost KVS-a
2) teka hiponatremija koja izaziva modani i/ili pluni edem !!!
3) idiosinkratina hepatotoksinost (ne zna se uzrok)
Dugotrajni efekti: oteenje pamenja i psihijatrijski simptomi;

Neeljena dejstva MDMA (koja se javljaju nakon upotrebe, kod ponavljane upotrebe,
predoziranja):
psihika: anksioznost, nemir, razdraljivost, impulsivnost, agresivnost, poremeaj
spavanja, gubitak apetita, eanje, seksualnog interesovanja i zadovoljstva,
mentalnih sposobnosti;
somatska: munina, drhtavica, znojenje, nevoljno krgutanje, miini grevi,
poremeaj vida, hipertermija, dehidratacija, hiperTA, aritmije, insuficijencija,
bubrena insuficijencija
Interakcije lekova i MDMA:
a) supstrat CyP2D6 (inhibitori proteaza u terapiji HIV-a [ritonavir, indinavir] ga inhibiu i
toksinost MDMA)
b) se efekat kateholaminske transmisije sa svim inhibitorima preuzimanja biogenih amina
c) sa lekovima koji nivo 5-HT - opasnost od serotoninskog sindroma
d) sa antipsihoticima se potire OBOSTRANI efekat
e) umanjuju efekat antihipertenziva
f) alkalizacija urina tubularnu reapsorpciju produava dejstvo amfetamina
g) sa metotreksatom se hepatotoksinost
h) puenjem sa nikotinom derivat koji poveava uitak (stimulans), tako se puenje
i) sa alkoholom TA, maskira depresorne efekte alkohola, a alkohol usporava
metabolizam MDMA
* Khat (Qat) - biljka Catha edulis, poreklom iz Afrike, sadri alkaloid kationin, slian
amfetaminu; Mogui efekti: uzbuenje, euforija, gubitak apetita, ali i manijakalno, psihotino
i hiperaktivno ponaanje;
Zatvor, simpatomimetska aktivnost (KVS!); Adiktivni potencijal (slabije od duvana i alkohola)
blaga depresija, razdraljivost, anoreksija, tremor;
Naini unoenja kata: vakanjem sveeg lista, priprema aja;
Halucinogeni
meskalin - fenilaminski alkaloid; Izaziva obojene vizije, izmenjenu percepciju u prostoru i
vremenu, vrlo bogate halucinacije, posle koje se javlja meskalinski mamurluk i
depresivno stanje;
Mehanizam delovanja meskalina: parcijalni agonista 5-HT2A receptora !
psilocin (4-OH-DMT) gljive Psilocybe sp.
psilocibin (4-PO-DMT / fosforilisani ekvivalent psilocina)
Moni halucinogeni efekat;
Mehanizam delovanja psilocina i psilocibina: strukturno slini sa 5-HT pa deluju kao
parcijalni agonisti (5-HT1A i) 5-HT2A receptora !
LSD (dietilamid lizergne kiseline) - sintetisan 1938. godine od strane A. Hoffman-a u
Sandoz-ovim laboratorijama; srodan alkaloidima izolovanim iz raene glavice (Claviceps
purpurea) - ergot alkaloidima; Vrlo snano delovanje;
Naini unoenja i metabolizam LSD-a: p.o. - brza i kompletna resorpcija, brza razgradnja,
te se vrlo male koliine pojavljuju u urinu;
Mehanizam delovanja LSD-a: agonista 5-HT2A (i ostalih osim 5-HT3 i 5-HT4)
Efekti LSD-a: izaziva somatske percepturalne, psihotike efekte koji se preklapaju, kao i
fizioloke znake (vrtoglavica, slabost, tremor, muka, parestezija); Vizuelni fenomeni,
poremeaj perspektive, vizuelne iluzije (halucinacije), lune iluzije, poremeaj smisla o
vremenu; Oteano pamenje, tekoe u miljenju, slaba procena, promene raspoloenja;
Pojaana aktivnost Sy sistema je centralno stimulisana; Obino se uiva grupno - dominira
poremeaj percepcije (pojava halucinacija); Napadi panike i psihotike epizode - esti;

Drugi efekti LSD-a mogu dovesti do hipermije, kome, respiratornog aresta; Serotoninski
5-HT2 receptori na trombocitima - koagulacija (ponekad generalizovana krvarenja
izazvana disfunkcijom trombocita); Kontrakcija materice uzrokuje pobaaj;
Interakcije lekova i LSD-a:
a) hronina upotreba TCA i Li efekti LSD i opasnost od konvulzija;
b) hronina upotreba SSRI i IMAO efekti LSD;
c) veina deluje preko serotoninergikog sistema: oprez - mogue interakcije sa lekovima
koji deluju na ovaj sistem;
d) inhibitori proteaza koji se koriste u terapiji HIV-a (ritonavir, indinavir) mogu efekte
LSD, inhibiui metabolizam LSD-a;
fenciklidin (PCP, angel dust) - derivat fenilcikloheksilamina, disocijativnog anestetika,
koji je zamenjen ketaminom;
Nain unoenja fenciklidina: p.o., umrkavanjem, inhalacijom (puenje), i.v.;
Mehanizam delovanja fenciklidina: PCP receptori slini OP receptorima; nekompetetivni
antagonisti NMDA receptora; Blokada preuzimanja D;
Efekti fenciklidina: traju oko 1 h; povodljivost, disorijentacija, distorzija u pogledu izgleda,
gubitak racionalne percepcije, poremeaj memorije, analgezija i anestezija (stanje slino
shizofreniji); nistagmus, preznojavanje, ubrzan rad srca i hipertenzija; velika opasnost od
predoziranja; akutne psihotine reakcije su este; brza psihika zavisnost;
-hidroksibuterna kiselina (GHB) - endogeno nastaje metabolisanjem GABA-e, a vezuje se
za GABAB receptore; Sintetisana 1960. godine kao opti anestetik - veliki potencijal
navikavanja izbacio je GHB iz upotrebe;
Nain unoenja GHB: najee p.o.; brza resorpcija, cmax za 20-30 min; t1/2 = 30 min;
Mehanizam delovanja GHB: GHB je agonista GHB receptora (GPCRs) i slab agonista
GABAB receptora;
Efekti GHB: primarno euforija, pojaana percepcija, oseaj socijalne bliskosti,
(anterogradna) amnezija; kasnije sedacija - hipnoza, koma;
Date rape drug / droga za silovanje (alkohol, zolpidem, flunitrazepam, GHB) - klubska
droga; teni ekstazi;
kanabis - konoplja (Cannabis sativa) sadri psihoaktivne supstance nazvane kanabinoidi;
Najzastupljeniji prirodni kanabinoidi su: 9-tetrahidrokanabinol (9-THC), kanabidiol (CBD)
- neaktivan i kanabinol (CBN);
Lie marihuane sadri do 3% 9-THC (1-6 %) - takva droga se uiva puenjem, sama ili
sa duvanom; Hai smole - smola sadri do 30 % 9-THC, dobijeno iz najaktivnijih delova
biljke;
Nain unoenja kanabisa: p.o. (infuz), inhalaciono( (puenjem osuenog lia, haia); brz
poetak dejstva (nekoliko min nakon unosa), cmax nakon 1-2 h; t1/2 = 4 h; efekti mogu
trajati i 12 h nakon unoenja;
Mehanizam delovanja kanabinoida: efekti kao i razvoj tolerancije posredovani su
kanabinoidnim receptorima:
1) presinaptiki CB1 se dominantno nalaze u hipotalamusu, cerebelumu i strijatumu gde
deluju kao inhibitori oslobaanja glutamata i GABA-e te vre dezinhibiciju D neurona
2) CB2 se nalaze u slezini, srcu, genitourinarnom i GIT-u i hematopoetskim elijama
Spoljanje manifestacije: crvenilo venjaa, nateeni kapci i rairene zenice koje sporo
reaguju na svetlost, fotofobija, suvoa usana i oiju su propratne manifestacije;
Dejstvo kanabinoida na organizam:
CNS: zavisi od unete doze
male: lagodnost, euforija (bezrazloni smeh), blaga pospanost, relaksacija,
pootreno ulo mirisa, poboljana percepcija (muzika);

vee: anksioznost koja vodi u paranoidalno ponaanje ili akutnu psihozu (bizarno
ponaanje, iluzije, halucinacije, depersonalizacija), poremeaj kognitivnih
funkcija, govora, pamenja, sugestibilnost (mogu biti navedeni na destruktivno
ponaanje), poremea u motornoj kontroli i koordinaciji;
KVS - tahikardija, ekstrasistole
vee: ortostatska hipotenzija;
Respiratorni - bronhodilatacija, mogu i promene sline rinitisu, faringitisu
Hronina upotreba = fizika zavisnost (kratki, blagi apstinencijalni sindrom - nemir,
agitacija, nesanica, muka, grevi);
Medicinska primena (kod tekih bolesnika) zbog efekta poput:
o apetita
o munine
o intraokularnog pritiska
o hroninog bola
Sintetski analozi:
dronabinol - ist sintetski THC
nabilon - keto derivat, jaeg dejstva
Endokanabinoidi - supstance proizvedene u telu koje aktiviraju kanabinoidne receptore;
Tipovi endokanabinoidnih liganada:
anandamid
2-arahidonoil glicerol (2-AG)
virodhamin
Interakcije lekova i kanabisa:
a) in vitro ispitivanjima dokazano da je kanabis inhibitor CyP3A4 i CyP2E1
b) sa depresorima CNS potencira sedativno - depresorno dejstvo (EtOH, BZ, barbiturati)
c) sa disulfiramom dovodi do agitacije, intabilnosti i nesanice (ili nonih mora), kao i sa
SSRI (fluoksetin)
d) antikoagulansima, aspirinu, prepatima ginka moe dejstvo opasnost od krvarenja
e) moe dejstvo antidijabetika, antihipertenziva oprez
f) moe dejstvo oralnih kontraceptiva

OPTA ANESTEZIJA I OPTI ANESTETICI

Opta anestezija predstavlja reverzibilan gubitak oseaja i svesti, iji je uzrok neka
supstanca (iako optu anesteziju mogu da izazovu i struje, akupunktura, mehaniki udarci,
...); esto se naziva i NARKOZA (jer se jaki analgetici danas koriste za popravljanje
dejstva anestetika);
Opta anestezija ukljuuje:
gubitak svesti
analgeziju
arefleksiju i
relaksaciju skeletnih miia,
uz ouvanje funkcije disanja i krvotoka !
Potentnost anestetika je usko povezana sa njegovom liposolubilnou (Meyer-Overton
teorija), a ne sa hemijskom strukturom;
Iako mehanizam dejstva ni danas nije razjanjen, mogui mehanizam obuhvata interakciju
supstance sa lipidima elijske membrane (lipidni matriks), tj. sa receptorskim jonskim
kanalima membrane, to dovodi do poremeaja polarizacije elijske membrane (u CNS-u)
Anestetiko dejstvo nastaje tako to veina anestetika stimulie aktivnost inhibitornih
receptora za Gly i GABAA i mnogi inhibiu aktivnost ekscitatornih nikotinskih i
receptora za Glu !
INHALACIONI ANESTETICI
Pod pojmom opti anestetici najee se podrazumevaju inhalacioni anestetici i uglavnom
se misli na isparljive tenosti, a ree na gasovi
Prvi inhalacioni anestetik koji je upotrebljavan je bio dietiletar
to je organski rastvara liposolubilniji, on e imati bre i jae anestetiko dejstvo
Struktura inhalacionih anestetika: halogenovani ugljovodonici
STADIJUMI OPTE ANESTEZIJE

I stadijum - analgezija
o stanje pospanosti i ouvane svesti; oseaj za bol je
o pacijent je izloen malim koliinama anestetika (organskog rastvaraa)
II stadijum - ekscitacija ili delirijum
o gubitak svesti, nepravilno disanje (ejn-Stoks-ovo disanje - neefikasno, plitko,
nepravilno), kolebanje TA, midrijaza, povraanje i pojaan tonus miia
o ranije se deavalo da pacijenti umiru u ovom stadijumu zbog neefikasnog disanja i
nedovoljne oksigenacije, ali danas se ovaj stadijum izbegava premedikacijom -
intravenski anestetici, koji imaju ovaj stadijum, koji se meri sekundama, a ne
desetinama minuta kao kod inhalacionih anestetika
III stadijum - hirurka anestezija
o stanje bez svesti, analgezija, arefleksija, titalne funkcije (disanje i KV funkcije) su
pravilne, gubi se refleks gutanja, kruni pokreti onih jabuica
o u ovom stadijumu se odvija hirurka intervencija
IV stadijum - medularna anestezija
o paraliza disanja i krvotoka, usled predoziranja anesteticima
o ako doe do ovog stadijuma moraju se preduzeti mere reanimacije
o ovaj stadijum nije u pravom smislu deo anestezije, jer ukoliko se pacijent uvede u
ovaj stadijum usled predoziranja, postoji velika verovatnoa da e ishod biti smrt

Cilj primene optih anestetika: uvesti pacijenta u hirurku anesteziju !

Nedostaci inhalacionih anestetika:
gubitak svesti ne nastupa odmah
analgetiko dejstvo im je slabo
slabi su relaksatori miia
U hirurgiji je neophodno brzo nastupanje gubitka svesti, dobar analgetiki efekat i
relaksacija muskulature, tako da inhalacioni anestetici nemaju idealno anestetiko
dejstvo i zbog toga se primenjuje PREMEDIKACIJA:
Na-tiopenton - daje se kod uvoda u anesteziju jer ima vrlo kratku fazu ekscitacije
sukcinilholin i kuraromimetici - miorelaksansi koji omoguavaju intubaciju i
dovoljno dobru relaksaciju miia za vreme operacije; daju se tek kada se pacijent
uvede u anesteziju da bi se izbegla eventualna situacija da pacijent nije u
mogunosti da reaguje, a nije u stanju anestezije, tako da osea bol;
sukcinilholin (suksametonijum-hlorid) - nekompetitivni depolariui! derivat AcCh,
sporo se razgrauje pod dejstvom PsCh-E; deluje nekompetitivnim mehanizmom;
brzo nastupa ekscitacija, pa i depresija i relaksacija; kod primene sukcinilholina
nema antidota, i u koliko elimo da probudimo pacijenta, moramo da saekamo
da PsCH-E razgradi celu koliinu primenjenog sukcinilholina, a problem moe da
nastane kod pacijenata sa slabom PsCh-E (ili uroeni deficit PsCh-E)
kuraromimetici (npr. D-tubokurarin) - kompetitivni nedepolariui! kompetitivni
antagonisti AcCh-u na nivou neuromiine ploe, to znai da konkuriu AcCh-u
na nivou neuromiine ploe, pa e do relaksacije doi ako je prisutna vea
koliina kuraromimetika (to je koncentracija kuraromimetika dejstvo AcCh );
kao antidot neostigmin (koji je reverzibilni inhibitor AcCh-E) pa se na taj nain
koliina AcCh (on je indirektni parasimpatomimetik)
N2O i halotan - za odravanje stanja bez svesti i odravanje analgezije
neostigmin - daje se po zavretku operacije samo kada su kao miorelaksansi
primenjivani kuraromimetici
FARMAKOKINETIKA INHALACIONIH ANESTETIKA

Brz uvod u anesteziju i oporavak od anestezije zavise od dva parametra:
1) rastvorljivost u krvi (deobni koeficijent krv/gas):
lekovi sa malim deobnim koeficijentom krv/gas brza indukcija i brz
oporavak (npr. N2O, desfluran), a
lekovi sa velikim deobnim koeficijentom krv/gas spora indukcija i spor
oporavak (npr. halotan)
2) liposolubilnost - jako liposolubilni lekovi (halotan) u znaajnoj meri se akumuliraju
u masnom tkivu i mogu da prouzrokuju dugotrajnu pospanost, posebno nakon
tekih, viesatnih intervencija
Organski rastvarai koji nisu halogenovani se brzo metaboliu u organizmu i toksini
su za jetru i parenhimatozne organe (zato se npr. benzen ne primenjuje u anestetike
svrhe); to su halogenovani inertniji !
Neki halogenovani anestetici (posebno halotan i metoksifluran) se metaboliu u
organizmu (i u jetri i u crevnoj flori) ali metabolisanje nije znaajno za duinu trajanja
anestezije; Meutim metabolisanje moe da doprinese pojavi toksinih dejstava(npr.
nefrotoksinost izazvana F- dovela je do povlaenja metoksiflurana, a
hepatotoksinost halotana, unutar 6 meseci nije dozvoljena ponovna primena jer
halotanska toksinost esto moe biti i maligna)

POJEDINI INHALACIONI ANESTETICI

halotan - iroko korien, relativno bezbedan, dostupan i ima pristupanu cenu;
potentan, neeksplozivan, nenadraajan, sa hipotenzivnim dejstvom;
moe da izazove srane aritmije;
oko 30% leka se metabolie; sam halotan nije toksian, ali su toksini njegovi
metaboliti (brzina metabolisanja nije ista kod svih ljudi nego zavisi od genetike -
postoje ljudi koji su brzi i koji su spori acetilatori, pa se kod sporih javlja posle druge
primene toksino dejstvo halotana);
zbog snane liposolubilnosti dejstvo traje dugo nakon anestezije;
nakon ponavljane upotrebe rizik od oteenja jetre !
moe da dovede do maligne hiperpireksije (lei se dantrolenom) i do depresije
disanja;
azot(I)-oksid (azot-suboksid, N2O) - jedini gas koji se koristi kao inhalacioni anestetik,
svi ostali su lako isparljive tenosti;
slab anestetik mora se kombinovati sa drugim lekovima (potrebne su visoke
koncentracije N2O da bi se postigla hirurka anestezija 80% N2O i 20% O2,
meutim u vazduhu je potrebno 21,78% O2 da bi se krv dovela do dobre
oksigenacije i zato se N2O ne moe sam primenjivati za uvoenje pacijenta u
hirurku anesteziju)
izaziva brzu indukciju i brz oporavak, pa se esto kombinuje sa halotanom (uz
ubrzano buenje, na ovaj nain se hirurka anestezija postie sa manjom koliinom
halotana i se rizik od pojave toksinih delovanja izazvanih halotanom)
ima dobro analgetiko dejstvo; skoro je inertan i relativno bezbedan i ima nisku
toksinost, za razliku od isparljivih tenosti koje su toksine i imaju niz ND, pa se
zato danas koristi za odravanje anestezije;
posle dugotrajne upotrebe rizik od depresije kosne sri
dobija se pranjenjem atmosfere (npr. grom)
ovaj gas je prvi put upotrebio stomatolog, a u narodu se zove jo i gas smejavac
enfluran - halogenovani anestetik, slian halotanu;
slabije se metabolie od halotana manji rizik od razvoja toksinosti
izaziva brzu indukciju i brz oporavak iz anestezije nego kod primene halotana, jer
je manje liposolubilan slabije se akumulira u masnom tkivu;
rizik za razvoj epileptogenih napada, ND (aritmije, postoperativno drhtanje, muka,
povraanje) su izraeni nego kod upotrebe halotana;
vie puta je skuplji od halotana, pa se prvi put koristi halotan, a drugi put enfluran;
izofluran - slian enfluranu (predstavlja njegov izomer)
nema epileptogena svojstva!
manje se rastvara u krvi bre nastupanje anestezije ali i bri prestanak efekta
izaziva dobru relaksaciju skeletnih miia
moe da potencira razvoj ishemije miokarda, ak i infarkta miokarda kod bolesnika
sa koronarnom boleu jer dovodi do vazokonstrikcije (deluje simpatomimetski)
ima nadraajno dejstvo na respiratorni trakt
desfluran i sevofluran - slini izofluranu, a meusobno se razlikuju farmakokinetski
izazivaju brzu indukciju i brz oporavak iz anestezije
nemaju nadraajno dejstvo na respiratorni trakt
Inhalacioni anestetici se danas ne koriste u otvorenim sistemima jer su isparljivi, nego u
zatvorenom sistemu koji tano dozira anestetik, a s obzirom da pacijent udie i izdie u
isti sistem, u sistem se dodaje O2, a neutralie CO2, dok inhalacioni anestetik cirkulie u
sistemu

Konstantno izlaganje malim dozama ovih isparljivih tenosti moe da dovede do tzv.
kumulativne toksinosti (lekari, medicinske sestre, ...)
Prvi opti anestetik koji se upotrebljavao bio je dietiletar, ali se danas ne upotrebljava kao
inhalacioni anestetik jer deluje jako nadraajno na respiratorni trakt, pa bi uz njega bila
neophodna primena parasimpatolitika;
Hlorisani ugljovodonik, hloroform, CHCl3 bi bio idealan anestetik jer je nenadraajan, brzo
uvodi u anesteziju, jednostavan je za primenu, prijatnog je mirisa, ali se danas ne koristi
jer se primetilo da mladi ljudi, respiratorno i kardioloki zdravi, nakon upotrebe hloroforma
umiru od oteenja bubrega i srca, a kod starijih takve pojave nema i ustanovljeno je da je
razlog tome to se hloroform u crevnoj flori dehalogenizacijom metabolie u
visokotoksino jedinjenje koje je nefro- i kardiotoksino (kod starijih je oslabljeno dejstvo
crevne flore)
INTRAVENSKI ANESTETICI
KARAKTERISTIKE INTRAVENSKE (BAZALNE) ANESTEZIJE
brza indukcija stanja bez svesti - opta anestezija nastupa za 20 sekundi
nemaju II stadijum (ekscitacija ili delirijum)
za bolesnika manje neprijatna
traje kratko zbog redistribucije leka u masno tkivo
prednost je i to to nisu potrebni posebni ureaji kao za inhalacione anestetike
nedostaci su to to se ne moe regulisati dubina anestezije, pa moe da nastupi nagla
i jaka depresija disanja
POJEDINI INTRAVNESKI ANESTETICI

uglavnom se koriste za uvod u anesteziju pre primene inhalacionog anestetika jer se
tako skrauje ekscitatorni period i se koliina inhalacionog anestetika
mogu se koristiti i kao kratkotrajna opta anestezija za male hirurke intervencije
najee korieni lekovi iz ove grupe su Na-tiopenton, etomidat, propofol i deluju
20-30 sekundi nakon i.v. primene
nisu hidrosolubilni, a daju se i.v. jer se prave mikroemulzije koje ine da budu dobro
dispergovani i primenjivi i.v.; iako se daju i.v., nismo uvek sigurni da je
bioraspoloivost 100% (bioraspoloivost zavisi od farmaceutske formulacije u ovom
sluaju, odnosno od tipa emulzije)
Na-tiopenton - barbiturat [ultra kratkodelujui]

jako liposolubilan, ima brzo i kratko dejstvo (oko 5 min) zbog fenomena
redistribucije (redistribuira se u dobro prokrvljene organe (parenhimatozne))
ne koristi se sam kao anestetik, nego kao uvod u anesteziju
sporo se metabolie i akumulira u masnom tkivu; kinetika nultog reda !
nema analgetiko dejstvo
mala je razlika izmeu doze koja izaziva anesteziju i doze koja izaziva depresiju
KVS !
kod paravenskog ubrizgavanja dolazi do nekroze tkiva (npr. Na-tiopenton koji
predstavlja so slabe barbiturne kiseline i jake baze, npr. NaOH, ima bazan pH, pa
izaziva kolikvacionu nekrozu tkiva, odnosno sapun na mestu ubrizgavanja)

etomidat - derivat imidazola, slian Na-tiopentonu

eliminie se 90 % mokraom (metaboliti)
manji rizik od KV komplikacija - terapijski indeks mu je 30 (veliki) potrebna je
30x vea doza od terapijske da bi izazvala smrt
tokom uvoda u anesteziju mogu se javiti nevoljni pokreti (mioklonus)
prisutan rizik od supresije kore nadbubrene lezde
propofol
brzo nastupanje anestezije , za svega 20 sekundi (kao i kod barbiturata) ali je brz i
oporavak od anestezije
brzo se metabolie konjugacijom sa glukuronskom kiselinom (relativno bezbedan)
eliminie se putem bubrega
nema kumulacije dok su bubrezi funkcionalni
koristan za kratkotrajne intervencije (day-case surgery)
izaziva hipotenziju tokom uvoenja u anesteziju
prilikom njegove primene moe da doe i do reakcije preosetljivosti, koje zavise od
korastvaraa (kremfor), ali se ne javljaju i kod emulzije masti (Intralipid)
ketamin - analog fenciklidina, ima slina svojstva
efekat nastaje relativno sporo (nakon 2-5 min), dejstvom na NMDA receptore
moe se davati i i.m., pa ne spada u pravom smislu u intravenske anestetike
izaziva disocijativnu anesteziju (izofrenoidno stanje kada je pacijent svestan, ali
uz dodatak analgetika moe da se radi operacija), disforiju (bezrazlona tuga) i
halucinacije kod buenja
uglavnom se koristi za manje intervencije kod decembar
NEUROLEPTANALGEZIJA
stanje dobre analgezije uz ouvanu svest, traje kratko svega nekoliko sati
neuroleptanalgezija, kao kobinacija neuroleptika (droperidol) i analgetika (fentanil),
primenjuje se kada nije indikovana opta anestezija zbog starosti, bolesti bubrega,
bolesti jetre ili ponavljanja opte anestezije u kratkom roku
moe se primenjivati kod bronhoskopije, citoskopija ili obrada opekotina
ovaj koktel neuroleptika i analgetika oseaj bola i rizik od nastanka oka usled bola
nedostatak je to to moe da dovede do depresije disanja!
OPIOIDNA ANALGETIKA ANESTEZIJA

podrazumeva primenu sledeih lekova:
opioidni analgetik (morfin, fentanil)
barbiturat - i.v. (benzodiazepin - za bolji san pre operacije)
N2O
ukoliko doe do depresije disanja, kao antidot daje se nalokson

LOKALNI ANESTETICI
Lokalni anestetici su hemikalije koje dovode do reverzibilnog gubitka oseaja, odnosno do
analgezije na ogranienom delu tela pri potpuno ouvanoj svesti
Deluju tako to reverzibilno prekidaju stvaranje i prenos nadraaja u perifernim ivcima na
mestu primene ili, drugim reima, spreavaju generisanje impulsa i sprovoenje impulsa
kroz nervno vlakno, koje bi se u CNS-u dekodiralo kao bol
Blokiraju provodljivost sledeim redosledom: mali mijelizovani aksoni, nemijelizovani
aksoni, veliki mijelizovani aksoni (nociceptivna i simpatika transmisija su 1. blokirane)
to je nervno vlakno tanje efiksanije e da deluju manje koncentracije lok. anestetika
Prvi upotrebljen lok. anestetik bio je kokain prilikom izvoenja prve bezbolne operacije oka
HEMIJSKA STRUKTURA LOKALNIH ANESTETIKA

moe biti dvojaka:
1) estarska: prokain 2) amidna: lidokain
tetrakain bupivakain
benzokain mepivakain
kokain prilokain
svi imaju aromatian region i boni lanac bazne amino grupe, ali ta dva dela mogu biti
povezana estarskom (COO) ili amidnom (NHCO) vezom
za lokalni anestetiki efekat vani su 3 amino grupa i polarni karboksilni kiseonik,
a ostatak molekula odreuje specifine karakteristike (rastvorljivost, difuzija, ...)
MEHANIZAM DEJSTVA LOKALNIH ANESTETIKA

da bi lokalni anestetik delovao, on mora da prodre unutar nervne elije i da sa
unutranje strane membrane zatvori kanal za Na+, pa se tako spreava depolarizacija
da bi efikasno delovao, mora da bude dovoljno liposolubilan da bi proao membranu
zato veina lok. anestetika predstavlja viskozne tenosti bez mirisa ili amorfne vrste
supstance dobro rastvorljive u mastima i veoma slabo rastvorne u vodi
IZUZETAK: prokain, koji je polaran i predstavlja lo povrinski anestetik !
FARMAKOKINETIKA LOKALNIH ANESTETIKA

to su slabe, alkalne baze i ne prodiru kroz kou
mogu biti estri ili amidi, pa se prema tome razlikuju u farmakokinetskim osobinama
estre lako hidrolizuje PsCh-E, a amidi se metaboliu u jetri (mikrozomalni enzimi)
imaju kratko t1/2 (oko 1-2 h za amidi)
stepen resorpcije zavisi od: mesta ubrizgavanja,
lipofilnosti,
vaskularizacije tkiva i
pH
da bi se lok. anestetik sporije resorbovao sa mesta primene i da bi se na taj nain
produilo njegovo dejstvo i smanjila toksinost, rastvorima lok. anestetika dodaju se
vazokonstriktori (obino adrenalin)
Vazokonstriktori su kontraindikovani kod KVS bolesnika i ne daju se ako lokalna
anestezija treba da se postigne u hrskaviavim delovima ili u prstima jer bi na takvim
mestima dolo do trajne vazokonstrikcije i do nekroze tkiva !

METODE APLIKACIJE, PRIMENA I NEELJENA DEJSTVA LOKALNIH ANESTETIKA

METOD PRIMENA LEK NAPOMENE I ND
- nos, usta, bronhijalno stablo - rizik od sistemske toksinosti kod
(ugl. kao sprej), kornea, lidokain, visokih koncentracija i primene na
POVRINSKA urinarni trakt tetrakain, velikim povrinama (kod sistemske
ANESTEZIJA - nema efekta na kou dibukain, toksinosti prvo nastaje ekscitacija,
benzokain zatim depresija disanja i na kraju
smrt
- direktno ubrizgavanje u tkiva - adrenalin ili felipresin se esto
da bi se omoguio pristup daju kao vazokonstriktori (ne kod
nervnim granama i zavrecima prstiju na ruci ili nozi, zbog
- koristi se kod manjih hirurkih opasnosti od oteenja isheminog
INFILTRACIONA zahvata tkiva)
veina
ANESTEZIJA - anestetik se nanosi zrakasto - pogodni su samo za manje
oko ciljnog mesta povrine, inae se javlja opasnost
od sist. toksinosti
- ne sme se primenjivati na
inficirana i inflamirana mesta
- ubrizgava se i.v., distalno od - postoji rizik od sistemske
podveza da bi se zaustavio toksinosti kada se podvez ukloni
INTRAVENSKA protok krvi; efekat traje do uglavnom pre vremena
REGIONALNA ponovnog uspostavljanja lidokain, - ukoliko podvez ostane najmanje
ANESTEZIJA cirkulacije prilokain 20 min, rizik je veoma mali
- koristi se u hirurkim
zahvatima na udovima
- ubrizgava se u blizini nervnih - potrebno je manje anestetika
stabala (npr. brahijalni pleksus, nego kod infiltracione anestezije
interkostalni ili dentalni nervi) - vano je pravilno pozicionirati iglu
da bi se izazvao periferni - poetak delovanja anestezije
gubitak oseaja moe biti dosta spor
- koristi se u hirurgiji, - potrebna je potpuna blokada
ANESTEZIJA SA
stomatologiji, analgeziji transmisije nervnog impulsa; ako se
BLOKADOM veina
pone sa radom dok blokada nije
NERVA +
potpuna i izazove bol (vrata za Na
se otvore) potrebna je vea
koncentracija lokalnog anestetika
- vreme trajanja anestezije se moe
produiti dodavanjem
vazokonstriktora
- ubrizgava se u subarahnoidni - najvei rizici su bradikardija i
prostor (koji sadri likvor) i hipotenzija (zbog Sy blokade),
deluje na spinalne korenove respiratorna depresija (zbog
ki. modine delovanja na frenini nerv ili
- ponekad se dodaje glukoza respiratorni centar) - izbegava se
tako da se irenje anestetika svoenjem kranijalnog irenja na
SPINALNA uglavnom
moe ograniiti od strane minimum
ANESTEZIJA lidokain
pacijenta - postoperativna retencija urina
- koristi se u hirurkim (blokada pelvikih autonomnih
zahvatima na abdomenu karlici eferentnih puteva) je uobiajena
ili nozi, uglavnom kada nije
mogue primeniti optu
anesteziju
- ubrizgava se u epiduralni - neeljeni efekti su slini kao kod
prostor i blokira spinalni koren spinalne anestezije, ali je
uglavnom
EPIDURALNA - koristi se kao i spinalna verovatnoa za njihovu pojavu
lidokain,
ANESTEZIJA anestezija, a takoe i kod manja jer je longitudinalno irenje
bupivakain
bezbolnog poroaja - postoperativna retencija urina
je uobiajena

lidokain
primenjuje se u obliku rastvora (0,5-2%) za infiltracionu i blok anesteziju (produavanje
dejstva sa adrenalinom); trajanje dejstva 60-90 min, uz adrenalin do 240 min;
za povrinsku anesteziju koristi se rastvor (2%), sprej (4%) ili gel (1-2%); max 200 mg;
pored toga to deluje lokalno anestetiki, lidokain se koristi i kao antiaritmik kod
akutnog infarkta miokarda, ali u manim dozama (hospitalni uslovi);
bupivakain
jai od lidokaina, ima dugo dejstvo (2-3 h)
koristi se za epiduralnu, infiltracionu i blok anesteziju (0,25-5%), 12-60 ml
kardiotoksian je pa akcidentalna i.v. primena dovodi do KV kolapsa, konvulzija, teke
bradikardije sa proirenjem QRS kompleksa;
Lokalni anestetici remete sprovoenje impulsa kroz nervna vlakna, ali u sutini, gde god da
ima elektrinih zbivanja u organizmu, moe da doe do depresije disanja!
prilokain (EMLA)
slian lidokainu, ali nema vazodilatatorno dejstvo
koristi se za povrinsku anesteziju koe i sluznica u kombinaciji sa lidokainom;
ako se resorbuje moe da izazove methemoglobinemije (ne koristi se u akuerstvu,
da ne bi izazvao neonatalnu methemoglobinemiju) a u tom sluaju Th. je primena
redukcionih sredstava i.v. metilensko plavo, vitamin C
kartikain
slian lidokainu, uglavnom se koristi u stomatolokoj praksi i urologiji u obliku rastvora
kokain - naputen zbog mnogih nedostataka
moe se koristiti za infiltracionu i blok anesteziju uz vazokonstriktore jer ima kratko
delovanje
nedostatak: este alergijske reakcije (estar PABA), jaka hipotenzija i kolaps zbog jake
vazodilatacije, delovanje na CNS - zbog toga je naputen
prokain
za infiltracionu i blok anesteziju (1-2%) uz vazokonstriktore (zbog kratkog dejstva)
nedostatak: este alergijske reakcije (estar PABA), jaka hipotenzija i kolaps zbog jake
vazodilatacije, delovanje na CNS - zbog toga je naputen
tetrakain
10 x je jai od prokaina, ima sporije i due dejstvo, a moe da se koristi i uz
vazokonstriktore
koristi se za lokalnu povrinsku anesteziju sluznica i oka i za spinalnu anesteziju
NEELJENI EFEKTI LOKALNIH ANESTETIKA
delovanje na CNS - moe se odvojiti dve faze:
faza stimulacije: kratka, psihomotorni poremeaji, konfuzija, tremori koji prerastaju
u konvulzije, duboka respiracija, tahikardija
faza depresije: gubitak govora, svesti, bledilo, cijanoza, bradikardija i hipotenzija,
usporeno disanje i depresija disanja
delovanje na KVS
depresija miokarda i vazodilatacija TA
reakcije preosetljivosti
javljaju se ponekad i to ee kod primene estarskih nego amidnih
nema unakrsne preosetljivosti izmeu estarske i amidne grupe lok. anestetika
KONTRAINDIKACIJE KOD PRIMENE LOKALNIH ANESTETIKA

ubrizgavanje lokalnog anestetika u inficirani predeo jer tada dolazi do poremeaja
resorpcije i do rasejavanja infekcije

OPIJATNI ANALGETICI
Sinonimi za opijatne analgetike su opioidni, narkotiki i jaki analgetici;
Ova grupa lekova se primenjuje za suzbijanje jakih bolova (npr. kod hronine kancerske
bolesti)
PRIRODNI OPIJATNI ANALGETICI

opijumski sok, koji se dobija iz Papaver somniferum, sadri alkaloide opijuma:
morfin
kodein
papaverin
noskapin
POLUSINTETSKI OPIJATNI ANALGETICI

heroin (diacetil-morfin)
SINTETSKI OPIJATNI ANALGETICI

metadon
pentazocin
OPIOIDNI RECEPTORI
stereospecifini i preko njih opijatni analgetici suzbijaju bol
lokalizovani su u CNS-u (limbiki sistem, kimena modina) i na periferiji
OP3 (1, 2)
stimulacijom dolazi do analgezije, usporenja peristaltike, promene raspoloenja,
depresije disanja, zavisnosti (fizika i psihika zavisnost i tolerancija) i euforije
najvaniji su, ali njihova stimulacija dovodi i do ND
OP2 (1, 2, 3)
stimulacijom dolazi do regulacije nociocepcije, diureze i neuroendokrine sekrecije
OP1 (1, 2, 3)
stimulacijom dolazi do analgezije, usporenja peristaltike, promene u ponaanju
U organizmu postoje i endogeni agonisti za opioidne receptore - to su hemijski medijatori

koji takoe ublaavaju bol; oni predstavljaju sopstveni analgezijski sistem u organizmu:
za OP3 endorfini (endomorfin 1 i endomorfin 2)
za OP2 dinorfini
za OP1 enkefalini
Aktivacija receptora se vri preko G-proteina i cAMP-a ( izlazak K+ i ulazak Ca++

oslobaanja neurotransmitera i hiperpolarizacije mebrane postsinaptikog neurona)
Agonisti oslobaau endogene opijate!

LEKOVI NA OPIOIDNIM RECEPTORIMA

1) specifini agoisti:
a) snani:
morfin
metadon
fentanil
meperidin (petidin)
b) blagi:
kodein
propoksifen
2) parcijalni agonisti tj. agonisti-antagonisti:

pentazocin - agonista , a antagonista ; oni su agonisti na OP receptorima,
ali su istovremeno i blagi antagonisti pa im je efikasnost ali i ND su
3) specifini antagonisti:
nalokson
naltrekson
oni su isti antagonisti, vezju se za iste OP receptore i mogu da istisnu agonistu sa
njih, pa se mogu koristiti kod trovanja agonistima
NAINI SUZBIJANJA BOLA

mehanizam nastanka i doivljavanja bola je kompleksan
bol moe da se suzbije na periferiji preko OP receptora i na primarnim aferentnim
neuronima
antinocioceptivno dejstvo moe da se ispolji i u dorzalnim rogovima kimene modine
centralna dejstva (kaudatus, neokorteks, hipokampus, ...)
endogeni opioidni peptidi se normalno nalaze u organizmu i imaju ulogu u suzbijanju
bola
inhibicija oslobaanja supstance P moe da modifikuje nastanak oseaja bola
dejstvom neurotransmitera u senzornim neuronima
PROCENA BOLA
Kvantifikacija bola je objektivno merilo za procenu bola:
skala za verbalno merenje bola: nikakva bol, blaga, umerena, neizdriva
vizuelno-analogna skala: uopte nema bola - najgora mogua bol (koristi se za
procenu bola kod dece, kada se na osnovu izraza lica deteta, odreuje koji je
stepen bola prisutan)
KARAKTERISTIKE POJEDINIH OPIJATNIH ANALGETIKA
morfin
predstavlja zlatni standard kada su u pitanju opijatni analgetici
ima dve OH- grupe u molekulu koje mogu da podleu supstituciji polusintetski
derivati morfina kodein (acetil-morfin) i heroin (diacetil-morfin)
farmakokinetika:
dobro se resorbuje iz potkonog tkiva i iz GIT-a
podlee efektu prvog prolaska; bioraspoloivost mu je 25%

slabije prolazi hematoencefalnu barijeru od kodeina i heroina (opasnost kod dece i

trudnica!)
metabolie se u jetri glukuronidacijom
aktivni i inaktivni metaboliti se eliminiu preko urina i ui
t1/2 = 2 h, pa se uzima vie puta dnevno
kod akutnog bola se daje s.c. a kod hroninog bola p.o.
FARMAKOLOKA DEJSTVA MORFINA I OSTALIH OPIJATNIH ANALGETIKA

centralna dejstva:
o analgezija ( se prag za percepciju bola, ali ne dolazi do opte depresije CNS-a;
morfin i bol su meusobni antagonisti)
o euforija
o sedacija
o depresija disanja (zbog osetljivosti na CO2)
o inhibicija refleksa kalja
o muka, povraanje
o mioza
o poveanje intrakranijalnog pristika
periferna dejstva:
o spastika opstipacija u GIT-u i sekrecije
o spazam unih i mokranih puteva (zato se une kolike ne mogu suzbiti
davanjem morfina; mogu se suzbiti ako se uz morfin daje i spazmolitik)
o retencija urina
o bronhokonstrikcija
morfin je histaminoliberator
o svrab
o vazodilatacija
INDIKACIJE ZA PRIMENU MORFINA

suzbijanje najjaih bolova jer nema platoa u analgetskom efektu (opekotine, teke
frakture, infarkt miokarda, maligna oboljenja)
akutni bol (5-15 mg i.m. ili s.c. na 4-5 h)
hronian jak permanentni bol (20-30 mg p.o. na 8-12 h; ako se probije analgezija daje
se jedna mala doza u tom sluaju i nastavlja se sa Th na 8-12 h)
preanestetika priprema i odravanje
akutni edem plua (5-10 mg spora i.v.)
POSEBNE TEHNIKE DAVANJA

analgezija koju kontrolie bolesnik (PCA):
pric spojen sa pumpom i dozira je po potrebi sam bolesnik
moe se podesiti minimalan razmak kada sistem ne reaguje, a koji se podeava
da se ne bi prekoraila maksimalna doza
mogua je i kombinacija sa antiemetikom
NEELJENA DEJSTVA MORFINA

depresija disanja
muka, povraanje (daju se antiemetici)
opstipacija (daju se laksativi)
tolerancija (ukrtena, nishodna regulacija i oslobaanje endogenih opijata zbog
stalnog davanja agonista)
zavisnost (psihika i fizika; fizika mnogo tea - apstinencijalni sindrom)

KONTRAINDIKACIJE ZA PRIMENU MORFINA

povean intrakranijalni pritisak
bronhijalna astma
ne treba davati agonistu u kombinaciji sa agonista-antagonistom (pentazocin) jer
agonista zauzima receptore
AKUTNO TROVANJE MORFINOM

ako su unete doze > 100 mg
znaci: koma, depresija disanja, mioza; patognomian znak, tj. znak za prepoznavanje
trovanja je mioza
Th: nalokson i simptomatska terapija
HRONINO TROVANJE MORFINOM

apstinencijalni sindrom se karakterie pojavom nesanice, razdraljivosti, midrijaze i
dijareje
Th: metadon, klonidin (u spec. ustanovama); metadon izaziva pojavu blaeg
apstinencijalnog sindroma, pa se on koristi u leenju zavisnosti
kodein (3-metilmorfin)
oko 10% se metabolie (demetiluje) u morfin
antitusik: p.o. 30-60 mg na svakih 4-6 h za suzbijanje blagog do umerenog bola
ima izraen efekat prvog prolaska
inhibira sintezu prostaglandina
SINTETSKI OPIOIDI
metadon
primenjuje se u Th. jakog bola i kod hroninog trovanja morfinom, tj. kod leenja
zavisnosti jer ima sporiju toleranciju i zavisnost i blai apstinencijalni sindrom
potentan je kao morfin, ali ima due dejstvo (1-2 dana) jer ima due t1/2
90% se vezuje za proteine plazme; pravi agonista
t1/2 = 1 dan - bolesnici ne moraju svaki dan da uzimaju metadon
rizik od interakcija sa drugim lekovima metadon moe da istisne neke lekove iz
proteina plazme, pogotovo lekove male Th irine (oralni hipoglikemici) !
fentanil
primenjuje se u bliku transdermalnih flastera sa trajnim otputanjem kod stalnog,
hroninog i jakog bola (dejstvo oko 72 h); veliina flastera odreuje dozu!
fentanil + droperidol = neuroleptanalgezija
pentazocin (Fortral)
deluje kao agonst - antagonist
ima kratko dejstvo (3 h)
butofranol (Moradol)
deluje kao agonist - antagonist
5 x je jai od morfina (SPD mu je 2 mg)
ne daje se u kombinaciji sa istim agonistima ili kod zdravih osoba
retko izaziva zavisnost
tramadol (Trodon)
ne deprimira disanje; ree izaziva zavinost
primenjuje se u Th umerenih bolova; eliminie se preko bubrega, a t1/2 = 6 h

OPIOIDNI ANTAGONISTI
ovo su N-supstituisani derivati morfina
deluju kao kompetitivni antagonisti prevashodno na OP3 () receptorima
nakon i.v. primene postie se trenutni efekat
indikacije za primenu: akutno trovanje opioidima (simptomi su koma, suene zenice,
depresija disanja)
nalokson
antidot u urgentnim stanjima 0,4-2 mg i.v. pa se moe ponovo dati nakon 5-10 min;
maksimalna doza: 10 mg;
kod trovanja metadonom, ima dugo t1/2 primenjuje se u obliku infuzije 5 mg/h
ima brz metabolizam u jetri, pa mu efekat traje 2-4 h
ne resorbuje se iz GIT-a
naltrekson
ima dejstvo i do 10 h, pa se primenjuje u dozi od 100-150 mg;
moe se davati i za Th odravanja kod zavisnih osoba
primenjuje se i za otkrivanje zavisnosti, jer ukoliko se pacijentu, koji je hronino
uzimao agoniste, daju antagonisti, mogu se trenutno javiti simptomi apstinencijalnog
sindroma

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAIL)

Sinonimi su neopijatni, antipiretiki, blagi analgetici, analgoantipiretici;
U ovu grupu spadaju sledee klase lekova:
1) salicilati (ASK, Na-salicilat, salicilamid)
2) pirazoloni
3) paracetamol
4) noviji NSAIL
Ova grupa se koristi u leenju bola
Lokalizacija bola je preciznija na koi, nego kada su u pitanju unutranji organi, to je
posledica razliite gustine receptora odgovornih za bol (ukoliko su receptori gue
rasporeeni, lake je i odrediti mesto bola)
Prag bola, koji je individualan za svaku osobu, posledica je mogunosti da se na ovom
putu bol inhibie, tj. modifikuje razliitim neuro-humoralnim transmiterima, to je
individualna sposobnost
Pojedine vrste bola se mogu modifikovati ili otkloniti pomou placebo-a, autosugestijom, ...
Stepenasto leenje bola podrazumeva primenu analgetika u zavisnosti od stepena samog
bola, pa se u Th prvo poinje sa blagim analgeticima, a kasnije, ako je to potrebno, mogu
se davati razne kombinacije blagih analgetika sa antidepresivima (npr. ukoliko je pacijent
anksiozan, analgetik se moe dati u kombinaciji sa anksiolitikom, npr. karbamazepinom)
MEDIJATORI ODGOVORNI ZA POJEDINA DEJSTVA NSAIL-a

TxA2 (tromboksan A2) - odgovoran za agregaciju trombocita; dovodi do vazokonstrikcije;
PgI2 (prostaciklin) - spreava agregaciju trombocita; dovodi do vazodilatacije (vask. epitel)
Prostaglandini pored toga to imaju ulogu u zapaljenskim procesima u organizmu, veoma
su bitni za odravanje homeostaze u drugim organima, pa su neeljena dejstva ovih
lekova posledica sistemskog delovanja i inhibicije prostaglandina i u drugim tkivima
GIT: prostaglandini (PgI2, PgE2, PgE1) imaju gastroprotektivnu ulogu, pa njihovim
moe doi do agresivnih faktora, to moe da dovede do gastrinih poremeaja i
pojave krvarenja ili ulkusa; sintetisani su i sintetski prostaglandini koji deluju
citoprotektivno (mizoprostol - sintetski PgE1), pa kada se primene uz antireumatsku
terapiju oteenja sluznice eluca i tako se izbegavaju neeljena dejstva
antireumatika; tako je uz primenu sintetskih prostaglandina omogueno korienje
antireumatika i kod pacijenata sa ulkusom;
BUBREZI: normalno postoje prostaglandini (PgI2, PgE2) koji dovode do vazodilatacije i
protok krvi kroz bubreg i diurezu; ukoliko se oni primenom ovih lekova inhibiu, kao
neeljeno dejstvo javlja se vazokonstrikcija (retencija vode i soli hipertenzija)
MEHANIZAM DEJSTVA NSAIL-a

Mehanizam dejstva ove grupe lekova je inhibicija ciklooksigenaze, koja je odgovorna za
stvaranje medijatora inflamacije (Pg, Tx), pa na taj nain koe njihovu sintezu
Ciklooksigenaza (COX) je enzim koji ima nekoliko izoenzima (COX1, COX2, COX3)
Pojedini lekovi iz ove grupe imaju razliit intenzitet inhibicije COX (npr. paracetamol ima
isti mehanizam inhibicije nastanka Pg, ali takvo dejstvo ima samo u CNS-u i inhibie COX
samo u CNS-u ima analgetiko i antipiretiko a nema antiinflamatorno dejstvo !)
Ukoliko je vee antiinflamatorno dejstvo nekog NSAIL-a (jaa inhibicija COX) NIJE VEE i
antireumatsko dejstvo (jer arahidonska kiselina koja nastaje u viku zbog inhibicije COX,
se usmerava na lipooksigenazni put i nastanak leukotrijena)

FARMAKOLOKI EFEKTI NSAIL-a

Cilj terapije je inhibicija COX2 (inducibilna COX), jer se ona stvara u zapaljenskom tkivu
u toku procesa inflamacije, a neeljena dejstva kod primene ovih lekova nastaju kao
posledica inhibicije COX1 (konstitutivna COX) jer ona utie na sintezu Pg koji se
normalno sintetiu i u drugim organima i tamo imaju vane uloge (npr. COX1 utie na
sintezu Pg u GIT-u i burezima, dok inhibicija COX2 ne utie na sintezu Pg u GIT-u i
bubrezima)
antiinflamatorni efekat - posledica inhibicije COX2 u inflamatornim elijama sinteze
proinflamatornih prostanoida: PgI, PgE2, PgF2 i Tx (vazodilatacija, edem, bol)
analgetski efekat - PgI2, PgE2, PgE1 senzibiliu nocireceptore za bol i na medijatore
zapaljenja hiperalgezije; ispoljavaju centralno dejstvo (ki. modina i hipotalamus)
antipiretiki efekat - prilikom bakterijske infekcije, bakterijski endotoksini deluju na
makrofage, koji oslobaaju pirogene supstance (IL-1), pa PgD2, PgE2, PgE1 koji se
poveano sintetiu, deluju na hipotalamus (centar za termoregulaciju) Tt; ovi
lekovi inhibiui sintezu Pg Tt;
antiagregacijski efekat - dovode do agregacije trombocita
urikozuriki efekat - spreavaju izluivanje mokrae (vie se ne koriste za tu indikaciju)
PODELA NSAIL-a I POJEDINI PREDSTAVNICI

1) salicilati (derivati salicilne kiseline)
acetilsalicilna kiselina (ASK) - ireverzibilni neselektivni inhibitor COX
delovanje:
antiagregacijsko (70-100 mg) - danas je ASK broj 1. antiagregacijsko sredstvo,
primenjuje se u prevenciji KV komplikaciji i 2 prevenciji infarkta miokarda; inhibie
sintezu TxA2 (koji agregaciju trombocita)
analgetiko (4 x 500 mg) - primenjuje se u Th. glavobolje (lek izbora kod akutnog
napada migrene), artralgije, mijalgije
antipiretiko (4-6 x 500 mg)
antiinflamatorno (6-8 g) - primenjuje se u Th. reumatske groznice i reumatskog
artritisa + juvenilni
farmakokinetika:
o kod manjih terapijskih doza (300-600 mg) t1/2 = 3 h (kinetika 1. reda), a kod veih
doza zbog saturacije enzima, kinetika 1. reda kinetika 0. reda, a poluvreme
eliminacije za 1 g je 5 h, a za 2-4 g je 9-15 h;
o posle resorpcije, ASK se u krvi i tkivima brzo deacetiluje dejstvom esteraza i kao
produkti metabolizma nastaju CH3COOH i salicilna kiselina
o 80-90 % se vezuje za proteine plazme, pa su znaajne interakcije na tom nivou
o biotransformie se u jetri i gradi konjugate glukuronida, sulfata i glicina; oksiduje
se; 25 % se eliminie bubrezima nepromenjeno (zavisi od pH urina);
neeljena dejstva: dozno zavisna, posledica neselektivne inhibicije COX
nadraaj i krvarenja u GIT-u
Rey-ov sindrom (encefalopatija sa oteenjem jetre; zapaen je kod dece, tako
da je kontraindikovana primena ASK kod dece do 12 godina)
retencija soli i vode
bronhospazam
salicilizam (10-20 g)
acidoza
hiperventilacija
psihiki poremeaji
koma

Terapijski efekat i ND ASK-e su dozno zavisni, pa treba poznavati doze ASK:

1 x 100 mg (do 160 mg) antiagregacijski efekat
4 x 500 mg antipiretiki efekat
6 x 500 mg analgetiki efekat
6 - 8 g / dan antiinflamatorni efekat (RA, RG)
> 10 g toksina doza - prvi znak trovanja ASK-om je tinitus (zujanje u uima)
a kod veih doza moe da doe i do hiperventilacije i respiratorne alkaloze,
groznice, dehidratacije i metabolike acidoze, pa i do oka, kome i smrti;
Th. kod predoziranja:
1. ispiranje eluca
2. alkalizacija mokrae i forsirana diureza
3. regulacija acido-baznog statusa
4. hemodijaliza
Kontraindikacije:
peptiki ulkus
bronhijalna astma
alergija na salicilate
zadnji trimestar trudnoe (u 1. i 2. trimestru ASK spada u C kategoriju a u 3. u D
mogunost prevremenog zatvaranja dusctus arteriosus i da dete pre roenja
prodie, to bi dovelo do guenja!)
deca do 12 godina
2) pirazoloni - prvi sintetisani;

aminofenazon
metamizol-Na (Analgin, Novalgetol)
fenilbutazon
Neeljeno dejstvo: agranulocitoza
metamizol-Na je dobar analgetik (na granici izmeu blagih i jakih analgetika) i
upotrebljava se u Th. bilijarnih i renalnih kolika, ali se javlja rizik od agranulocitoze!
3) paracetamol (acetaminofen)
ima analgetiko i antipiretiko dejstvo (ispoljava centralno dejstvo, kofaktore
peroksida, ima mali potencijal), ali nema antiinflamatorno i urikozuriko dejstvo jer ne
deluje na periferiji nego samo u CNS-u ! nema ND kao to su gastrine tegobe !
Trovanje paracetamolom: (8-10 g) dolazi do toksinog oteenja jetre, a mehanizam
hepatotoksinog dejstva je sledei: kod doza se iscrpi metaboliki kapacitet za
glukuronidaciju, a rezerve glutationa, kao donora SH- grupa su ograniene, pa toksini
metabolit N-acetil-p-benzokinin imin ne moe da se neutralie to dovodi do nekroze
tkiva jetre
o metabolizam: 55% glukuronidacija, 30% sulfatacija, 15% prvo NABKI pa sa G-SH
Th. kod predoziranja: acetilcistein, kao donor SH- grupa, to ranije, 1-4 h nakon
trovanja ! 70 mg /kg TT /4-6 h (2 dana)
4) noviji NSAIL
Indikacije: reumatoidni artritis osteoartritis mijalgije
alkilozirajui spondilitis artralgije metastaze
postoperativna bol na kostima

Neeljena dejstva: (slina kao kod ASK)

GI tegobe
oteenje bubrega
oteenje jetre
depresija kotane sri
Podela prema hemijskoj strukturi:
A) derivati propionske kiseline:
ibuprofen (Brufen, dnevna doza: 1200 mg) - antiinflamatorno dejstvo ali
izaziva i manja ND u odnosu na diklofenak;
naproksen
flubiprofen
ketoprofen
B) derivati siretne kiseline:
diklofenak (dnevna doza: 100 mg)
indometacin - najvea ND, ali i najvei potencijal
etodolak
C) oksikami:
piroksikam - najjai u ovoj grupi, ali najjae izraena ND jer deluje i na
kotanu sr !
tenoksikam
meloksikam selektivni COX2 inhibitor ! ND na GIT manje izraena;
Sintetisani su i selektivni COX2 inhibitori ali su ND:

GI tegobe ali
rizik od KV bolesti (AIM)
koksibi: sulfonanilidi:
celekoksib nimesulid (Nimulid) - povuen sa trita
rofekoksib
Zbog selektivnosti, bolje se podnose i manje su izraena ND, ali se poveava rizik od
infarkta miokarda jer nemaju antiagregacijsko dejstvo (ne deluju na COX1); zato ih
treba upotrebljavati u malim terapijskim dozama, u to kraem periodu i u skladu sa
krvnom slikom; Zbog ovoga su neki povueni iz prometa (npr. rofekoksib)
Kontraindikacije:
alergija
aktivni peptiki ulkus
krvarenja u GIT-u
depresia kotane sri
PRINCIP U PRIMENI NSAIL-a

monoterapija ! (kombinacije su neprihvatljive)
poeti sa najslabijim lekom
individualni izbor i doziranje
pratiti ND
ne davati trudnicama (osim paracetamola u krajnjoj meri)

ANTIEPILEPTICI
Epilepsija je bolest koja je zastupljena kod 0.5 1% populacije
Nastaje kao rezultat hronino snienog praga nadraaja u podruju fokusa
hiperekscitabilnost ( ekscitacije) neurona fokusa
Dijagnoza se vri na osnovu napada pranjenja u obliku impulsa visoke frekvence (EEG
iljci, iljak talas kompleksi)
Klinike manifestacije epileptinih napada su grevi skeletne muskulature, odnosno
konvulzije i kod tzv. male epilepsije prisutna je odsutnost pacijenta
Pacijenti koji pate od epilepsije mogu da predvide napad koji e da usledi
INTERNACIONALNA KLASIFIKACIJA EPILEPTINIH NAPADA

I) parcijalni napadi
a) prosti parcijalni napadi poremeaj motorike, poremeaj senzibiliteta, ouvana
svest
b) parcijalni napadi koji postaju sekundarno generalizovani, poremeaj svesti
II) generalizovani absence / petit mal / mala epilepsija
nema poremeaja svesti, samo odsutnost
najee se javlja kod dece
III) generalizovani toniko-kloniki napadi / grand mal / velika epilepsija
tonini napadi spazam miia ekstenzora, prekid disanja, defekacija, uriniranje,
salivacija traje do 1 minuta
klonini napadi snani sinhroni trzaji (traju 2 4 minuta)
poremeaj itavog CNS a i gubitak svesti
prilikom napada dolazi do pada na potiljak, a zbog tonikih kontrakcija miia
vilice, esto dolazi i do nagrizanja vilice i do pojave krvave pene na ustima
IV) neklasifikovani napadi
najrezistentniji su na terapiju i najtee se lee
ostali podtipovi epilepinih napada
o miokloniki napadi - zahvataju grupu miia
o kloniki napadi -
o toniko-kloniki napadi - razlika izmeu toninih i klonikih napada je u tome to
se kod toninih javljaju konvulzije, ali ne vidimo promene u muskulaturi,
nego se samo poveava tonus skeletnih miia, dok kod klonikih napada dolazi i
do skraenja miia
o atonini napadi - gubitak miinog tonusa
o absence (petit mal) - kratak gubitak svesti
ELEKTROFIZIOLOKE OSNOVE EPILEPTINIH NAPADA

prilikom epileptinih napada postoje sinhrona pranjenja neurona fokusa koja dovode
do hiperekscitabilnosti trajanje akcionog potencijala 10 do 15 puta due od
uobiajenog, pa dolazi do pranjenja visoke frekvencije - na tome se zasniva
mehanizam dejstva mnogih antiepileptika
Inhibitorni uobiajeni mehanizmi odbrane koji epileptogeno delovanje adenozin,
GABA
poremeaj ravnotee GABA i glutamatne transmisije pojava konvulzija, odnosno
epilepsija nastaje kao rezultat glutamata i GABA-e

GABA (najrasprostranjeniji inhibitorni NT) svoje dejstvo ostvaruje preko GABAA

receptora i kao rezultat stimulacije influks Cl u eliju hiperpolarizacija
glutamat (najrasprostranjeniji ekscitatorni NT) svoje dejstvo ostvaruje preko
glutamatnog NMDA receptora ija stimulacija dovodi do katjonske transmisije tj
do influksa Ca2+ depolarizacija (dugotrajna otvorenost Ca kanala)
PRINCIPI TERAPIJE EPILEPSIJE

Cilj Th. spreiti napade odravanjem efikasne koncentracije leka u plazmi, tako da
se koncentracije leka u krvi moraju stalno pratiti
doze leka se postepeno poveavaju do potpunog prestanka napada ili do pojave
znaka predoziranja
doziranje uskladiti sa eliminacijom leka iz organizma; uobiajeno je da se lek uzima 2
puta na dan, ali se visoke koncentracije moraju podeliti u 3 SPD na dan
deca dobijaju vee doze na kg/t.t. - kod odraslih je metabolizam usporen
znaaj praenja konc. leka u plazmi (karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton)
neophodno je i kontrolisanje redovnosti uzimanja leka (compliance) i redovno
praenje neeljenih dejstava
praenje funkcije jetre (uticaj lekova se prati analizom bilirubina, AST, ALT)
praenje funkcije bubrega (uticaj lekova se prati analizom koncentracije N materija -
urea, kreatinin, mokrana kiselina)
praenje krvne slike
praenje redovnosti uzimanja leka
kombinacija nije poeljna; samo izuzetno, ako monoterapija sa dovoljno visokim
konc. leka u plazmi ne daje terapijski efekat
promena Th ne sme biti nagla (mora biti postepena i vri se na osnovu
farmakokinetike)
potpuni prekid primene jednog leka - tek kada novi lek dostigne zadovoljavajue konc.
potpuni prekid th izostanak napada u protekle 2 -3 godine postepeno smanjivanje
doze leka tokom vie meseci
Izbor leka se vri prema tipu napada (preporuka NICE):
I) parcijalni napadi:
lekovi I izbora
karbamazepin
lamotrigin
lekovi II izbora
levetiracetam
okskarbazepin
Na-valproat
II) generalizovani napadi
Lekovi I izbora
Na-valproat
lamotrigin
Alternativa karbamazepin, okskarbazepin
Dodatna terapija - klobazam, levetiracetam, topiramat
III) absence (petit mal)
etosuksimid
Na-valproat
Alternativni lekovi lamotrigin, klonazepam
Razmotriti kombinaciju etosuksimida, valproata i lamotrigina

karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton mogu ak pogorati absence

IV) atipini napadi u pedijatriji
fenitoin, Na-valproat, klonazepam, etosuksimid, fenobarbiton, karbamazepin
V) status epileptikus
u vanbolnikim uslovima:
diazepam mikroklizma !!!
midazolam - bukalno
u bolnikim uslovima
diazepam i.v.
lorazepam i.v.
klonazepam i.v.
fenitoin, fenobarbiton, Na-valproat i.v. smatra se izuzetno uspenim lekom
Ako se lekovima ne moe da se zaustavi napad epilepsije, onda se pacijent uvodi u optu
anesteziju propofol, Na-tiopental, midazolam
MEHANIZAM DELOVANJA ANTIEPILEPTIKA

a) aktivnosti GABA i izazivanje hiperpolarizacije Na-valproat, vigabatrin,
gabapentin, benzodijazepini, barbituarti
b) blokada NMDA receptora; smanjeno oslobaanje glutamata
c) blokada T tipa Ca kanala etosuksimid
d) blokada Na kanala karbamaezpin, fenitoin, lamotrigin
e) stimulacija adenozinskih receptora
f) Inhibicija aktivnosti ugljene anhidraze alkaloza topiramat i zonisamid
LEKOVI U TERAPIJI EPILEPSIJE

karbamazepin
MD blokada Na kanala; delovanje na adenozinske receptore
parcijalni i generalizovani napadi; absence
ostale indikacije:
neuralgija trigeminusa
spreavanje manine faze bipolarnih poremeaja (koji ne reaguju na litijum)
FK p.o. spora i nepotpuna resorpcija posle per os primene
M 10 -11 epoksid metabolita (farmakoloki aktivni)
neophodno praenje c leka ali i epoksida!
t1/2 = 30 h 12 h (t1/2 se jer je karbamazepin induktor CytP450 !)
induktor vlastitog ali i metabolizma drugih lekova!
dozno zavisna ND
git tegobe
poremeaj vida (dvostruke slike)
sedacija se ne javlja u uobiajenim th dozama
(stariji pacijenti ga loije podnose: ataksija i nestabilnost pri hodu)
rea leukopenija (reverzibilna)
ADH: hiponatrijemija posledica?
dozno nezavisna ND prekid th
antikonvulzivni hipersenzitivni sindrom
teratogeno delovanje
indukcija mikrozomalnih enzima
tei oblici anemije

okskarbamazepin
M (prolek) 10-hidroksi okskarbazepin koji ima t1/2 kao i karbamazepin
Indikacije iste kao i karbamazepin (generalizovani i parcijalni napadi; absence )
ima povoljniji sigurnosni profil
dozno zavisna ND znaajno rea u odnosu na karbamazepin
dozno nezavisna ND nisu zabeleena
ne stupa u kliniki znaajne interakcije!
retka ND:
somnolescencija (pospanost)
dvostruke slike
ra (osip)
Na-valproat
irok spektar: parcijalni i generalizovani napadi, absence, lek I izbora kod
atoninih i miokloninih napada
MD: stimulie GABA transmisiju
prednost: najmanje sedativan (fenobarbiton, fenitoin, karbamazepin)
stabilizator raspoloenja manina faza bipolarnih poremeaja raspoloenja
profilaksa migrene
FK:
dobro se resorbuje posle p.o. primene
konvencionalne preparate uzimati sa hranom (bolje se podnosi)
tablete sa kontrolisanim oslobaanjem (smea Na valproata i valproine
kiseline, 1:1; odloena resorpcija, bolje podnoenje)
iako nema korelacije izmeu trajanja terapijskog efekta i odravanja
plazmatskih konc. (sporo ulazi i sporo naputa neurone)
za brzu kontrolu napada i.v. primena
ND: valproat se dobro podnosi od strane veine pacijenata, samo mali broj je
zaista doiveo ND:
blaga git ND izbegavaju se postepenim uvoenjem viih terapijskih doza
poveanje telesne mase, poveanje apetita!
tremor
poveanje Tt
Dozno nezavisna ND:
hepatitis (kod male dece)
teratogeno delovanje
indukcija mikrozomalnih enzima
fenitoin
tonino-klonini i parcijalni; absence
u odnosu na fenobarbiton manje sedativan
MD: blokira Na kanale (opti stabilizator membrana)
dozno zavisna stabilizacija membranskog potencijala nervni sistem najosetljiviji,
potom miokard
FK: resorpcija: liposolubilan, dugo t1/2 pa su uzima 1 na dan
i.v. za postizanje brzog efekta
i.m. iritacija na mestu primene
saturaciona ili kinetika nultog reda:
manje promene doze etvorostruko produenje t !

visok % vezivanja za PP (salicilati, oralni hipoglikemici znaaj interakcije!)

koncentracije u pljuvaci proporcionalne konc. u plazmi
ND - veina su dozno zavisna:
munina i povraanje
poremeaj funkcije modanog stabla i malog mozga to dovodi do poremeaja
vida ataksije, tremora
poremeaj funkcije vezivnog tkiva: hiperplazija gingiva (30% pacijenata), akne,
hirzutizam
dozno nezavisna ND prekid th
antikonvulzivni hipersenzitivni sindrom
Interakcije:
akutno inhibitor CytP450
hronino induktor CytP450 stimulacija inaktivacije vitamina D i folne
kiseline (mala deca rahitis; odrasli osteomalacija; folna k. anemija !)
lamotrigin
MD selektivnost - blokada Na kanala u neuronima u kojima se sintetie glutamat
irok spektar - absence, parcijalni i generalizovani napadi
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim AE
prevencija depresivnih epizoda bipolarnih poremeaja (ne i maninih!)
dozno zavisna ND dobro se podnosi; sedacija i kognitivni poremeaji retki;
ra u 10% sluajeva
nesanica
dvostruke slike
Zbog pojave DZ ND neophodna titracija doze tokom 4 6 nedelja
t1/2 = 24 h, ali oralni kontraceptivi t1/2 pa se tada uzima 2-4 puta na dan
trudnoa ne moe se iskljuiti rizik, ali je bezbedniji u odnosu na klasine
antiepileptike (valproat, fenitoin...)
inhibicija DF reduktaze neophodna supstitucija folne kiseline
rascep nepca
fenobarbiton
parcijalni napadi, grand mal, absence
upotreba opada zbog izraene sedacije; jo uvek se primenjuje u pedijatriji i kod
pacijenata alerginih na druge antiepileptike
MD vee se za GABAA rec. (otvaranje Cl kanala) blokada oslobaanja glutamata
dugo t1/2 olakava doziranje
ND:
sedacija u terapijskim dozama
paradoksalna ekscitacija kod dece i starijih pacijenata
Interakcije: hronino induktor CytP450 vitamin D, folati !
primidon (dezoksifenobarbiton)
prolek i metabolie se u fenobarbiton
ND:
sedacija u terapijskim dozama

etosuksimid
absence napadi, mioklonini i atonini napadi
MD blokada T tipa Ca kanala
efikasan, bezbedan, ne izaziva sedaciju
dugo t - 1/dan; konc. u plazmi proporcionalne konc. u pljuvaci
ne vee se za proteine plazme
primena u trudnoi: kategorija C; dojenje suicid!
DZ ND:
GIT tegobe
fotofobije
zamor
DNZ ND:
LLS (lupus like syndrom) - bol u miiima i zglobovima; autoimuni mehanizam
krvna diskrazija
vigabatrin (vinilGABA)
kovalentno se vezuje i inaktivira GABA transferazu
efikasan u PN, GN, deije E rezistentne na druge AE; absence
kratko t1/2 - terapijski efekat dui
DZ ND:
sedacija zavisi od doze
reverzibilna psihotina reakcija
skorije otkriveno ND suenje vidnog polja koje ne prestaje po prestanku th
razlog izbegavanja ovog leka - samo u leenju najteih oblika u deijem uzrastu
gabapentin i pregabalin - noviji antiepileptici; analozi GABA-e

GABAA agonisti; smanjen ulazak Ca u neurone; smanjenje efekata glutamata
parcijalni napadi i generalizovani tonino klonini grevi
Ostala indikaciona podruja:
th neuropatskog bola
postherpetina neuralgija
dijabetesna neuropatija
gabapentin - sindrom nemirnih udova, profilaksa migrene
zbog blagih/umerenih ND idealni za ,,add on Th (jedini AE koji moe da se doda
u terapiju glavnom antiepileptiku je gabapentin); kratko t1/2 - 3-4/dan
DZ ND ataksija, pospanost
izluuju se nepromenjeni
levetiracetam
Selektivno se vee za vezikule u kojima se nalaze GABA i glutamat i regulie
njihovo oslobaanje
kao dodatna terapija parcijalnih i generalizovanih napada
DZ ND:
pospanost,
ataksija,
zamagljen vid
Ne metabolie se; retko stupa u interakcije sa drugim lekovima
bezbedniji za primenu u trudnoi u odnosu na klasine antiepileptike

topiramat
parcijalna i generalizovana epilepsija
agonista GABA receptora i inhibitor ugljene anhidraze
profilaksa migrene
DZ ND umerena
poremeaj kognitivnih sposobnosti je najozbiljnije ND;
urolitijaza 1%
glaukom prekid th
sedacija
slabost
postoje podaci o teratogenom delovanju
sporedna pojava gubitak telesne mase
zonisamid
dodatna terapija za teke oblike parcijalnih napada
agonista GABA receptora i inhibitor ugljene anhidraze; blokira Na i Ca kanale
profilaksa migrene (u sluaju nepodnoenja topiramata)
DZ ND umerena
poremeaj kognitivnih sposobnosti je najozbiljnije ND;
urolitijaza
tei oblici osipa po koi
klonazepam
absence, infantilnih spazama i miokloninih napada
Izraena sedacija na poetku primene: poeti sa niim dozama
bezbedan jer ne izaziva GIT tegobe i nema opasna ND
limitirajui faktor sedacija i ataksija
paradoksalna ekscitacija (deca)
interakcije alkohol, opijati i ostali CNS depresori (depresija disanja)
klobazam
klobazam 1,5-benzodiazepin (veina je 1,4) antikonvulzivnog efekta i
sedativnog delovanja
dodatna terapija u leenju atipinih absence napada, atoninih napada
napadi koji se javljaju tokom menstruacije
ND blaga sedacija
interakcije alkohol i drugi CNS depresivi
TERAPIJA STATUSA EPILEPTICUSA

diazepam
odrasli i.v. 10-20 mg
max. brzina 2 mg/min, ponoviti dozu posle 20-30 min; zbog fenomena
redistribucije gubitak th efekta (diazepam je lipofilan i podlee fenomenu
redistribucije)
lorazepam fenomen redistribucije izraen manje u odnosu na diazepam
Na-valproat i.v.
barbiturati intravenski
opta anestezija

POREMEAJI UDRUENI SA EPILEPSIJOM

kognitivni, afektivni poremeaji/
depresija
suicid?
poremeaj reprodukcije (sterilnost)
kako leiti epilepsiju tokom trudnoe? (vitamin K?)
prekid Th jednostavnije je prekinuti lekove za leenje absence napada
najtee prekinuti th barbituratima i benzodijazepinima (potrebno vie nedelja i meseci)
OSTALA INDIKACIONA PODRUJA ZA PRIMENU ANTIEPILEPTIKA

1) Uticaj antiepileptika na telesnu masu:
a) poveanje telesne mase gabapentin, pregabalin, valproat, karbamazepin
b) bez uticaja lamotrigin, levetiracetam i fenitoin
c) izraeno smanjenje telesne mase zonisamid, topiramat, etosuksimid
2) profilaksa migrene: valproat, topiramat, zonisamid, gabapentin
3) neuropatski bol:
a) dijabetesna neuropatija: pregabalin,
b) postherpetina neuropatija: gabapentin, karbamazepin
4) stabilizatori raspoloenja: karbamazepin, valproat, lamotrigin
5) sindrom nemirnih udova restless legs syndrome: gabapentin
6) parkinsonizam zonisamid uticaj na tirozin hidroksilazu

LEKOVI U TERAPIJI MIGRENE

Hronina bolest koja se karakterie napadima glavobolje, pulsirajueg karaktera esto
jednostrano praena muninom, povraanjem, fotofobijom i fonofobijom;
Bol kod migrene se opisuje kao jedan od najjaih i najneprijatnijih bolova;
Precipitirajui faktori:
1) stres napor, zamor, uzbuenje, napetost, bes/ljutnja
2) hrana koja sadri vazoaktivne amine (tiramin) okolada, sir
3) alergija na hranu
4) hormonalne promene (menstruacija, oralni kontraceptivi)
5) hipoglikemija
Potenciraju oslobaanje vazoaktivnih supstanci sa nervnih zavretaka i sa trombocita
AKUTNI NAPAD
Poremeen odgovor ekstracerebralnih krvnih sudova na 5-HT i NOR-A
faza cerebralna vazokonstrikcija i ishemija usled oslobaanja serotonina iz neurona
i trombocita (antagonisti serotoninskih rec i antitrombocitni lekovi efikasni u profilaksi)
faza traje due cerebralna vazodilatacija i bol
U 2. fazi trigeminalni neurovaskularni sistem oslobaa histamin, prostaglandine i
neurogene peptide neurogena inflamacija
Supstanca P i kalcitonin gen peptid: Vazodilatacija i inflamacija u podruju meningealnih
krvnih sudova pulsirajua glavobolja;
Stimulacija vlakana n. trigeminusa - bol
migrenozna aura- vizuelni i senzorni poremeaji
Leenje akutnog napada:
analgetici (NSAIL) Aspirin
agonisti serotoninskih 5-HT1 receptora
ergot alkaloidi (ergotamin)
antiemetici - metoklopramid (i.m.), H1 antihistaminici, fenotijazini
benzodiazepini (emocionalni stres)
Akutni napad - analgetici, antiemetici i sedativi - 90%
Teki oblici - triptani (agonisti 5-HT1 receptora [sumatriptan]), ergotamin;
1. analgetici to pre!
Oralni disperzibilni preparati; resorpcija pre povraanja i zastoja eluca!
Aspirin (analgetik izbora TC)
paracetamol
tolfenamina kiselina
ibuprofen, flurbiprofen, naproksen
diklofenak
2. agonisti 5-HT1 receptora
5-HT1B konstrikcija meningealnih krvnih sudova
5HT1D presinaptiki spreavanje oslobaanja vazoaktivnih peptida i nociceptivnih
neurotransmitera
sumatriptan (s.c.) s.c., p.o.
zolmitriptan dozu ponovizi posle 2 h (ako pacijent ne reaguje, zamena leka
frovatriptan iz iste grupe); kombinacija sa NSAIL - moe se razmotriti
dobro se podnose posle p.o. primene
sedacija, vrtoglavica, slabost

s.c. munina i povraanje

spazam koronarnih krvnih sudova - pritisak i bol u grudima, aritmije
KI: ishemijska bolest srca, nestabilna i vazospastina angina pektoris, infarkt miokarda
esta upotreba chronic daily headache
3. ergot alkaloidi
ergotamin - parcijalni agonista 1 i 5-HT receptora;
Konstrikcija svih perifernih arterija (potencirana beta blokatorima!)
Zbog vezivanja za tkiva, efekat na krvne sudove traje dugo (24h)
Predoziranje parestezije, periferna gangrena
Direktni vazodilatatori - natrijum nitroprusid
Rizik za pacijente sa oboljenjem koronarnih i perifernih arterija!
FK nepotpuna resorpcija, izraen efekt prvog prolaska
Primena: p.o., sublingvalno, rektalno izbegavanje zastoja u elucu
Inhalacija
Blago predoziranje muka, povraanje, pogoranje glavobolje (ergotamin je
agonista/antagonista)
Grevi u stomaku i miiima
Za ND odgovorni i lekari i farmaceuti!
Reim doziranja: 1 tbl ; ponoviti nakon 30 min -1 tbl; ponoviti ponovo nakon 30 min
Ne vie od 3 tbl/dan!
Ne vie od 6 tbl nedeljno! Ne vie od 2 puta meseno!
Najmanje 6 sati posle sumatriptana; sumatriptan najmanje 24 h posle ergotamina!
Trudnoa opasnost od snanih kontrakcija materice! (X grupa)
Potenciranje angine pektoris!
Poveava preload (konstrikcija vena) i afterload (konstrikcija arterija)
U fiksnim kombinacijama sa kofeinom poboljava FK; spreava spavanje)
PROFILAKSA MIGRENE:
1) najmanje 2 napada meseno
2) poveanje uestalosti napada
3) ako se ne moe postii kontrola akutnog napada
o blokatori (propranolol, metoprolol, atenolol)
o amitriptilin (neregistrovana indikacija) nishodna regulacija 5-HT2 receptora
o antiepileptici topiramat, zonisamid, valproat, gabapentin
o pizotifen antihistaminik i antagonista 5-HT receptora (strukturno slian TCA)
poveanje telesne mase!
o botulinum toksin A sniava CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide)
o klonidin (depresija, nesanica)
o metisergid (polusintetski ergot alkaloid) antagonista 5-HT2(B) receptora spreava I
(vazokonstriktornu fazu i efekat TC) teka ND fibroza sranih zalistaka !

LEKOVI U TERAPIJI CEREBROVASKULARNIH

OBOLJENJA
Cerebrovaskularne bolesti - modani udar (cerebrovaskularni inzult, CVI) je akutno
neuroloko oboljenje koje nastaje zbog poremeaja modane cirkulacije i posledine
premale snabdevenosti odreenih delova mozga kiseonikom i hranljivim materijama, to
dalje uzrokuje oteenja dela mozga i poremeaj funkcija kojima upravlja taj deo mozga;
Cerebrovaskularne bolesti su jedan od najveih medicinskih i socijalnih problema jer su na
3. mestu kao uzrok smrti (posle bolesti srca i karcinoma svih lokalizacija), a na 1. mestu
kao uzrok trajnog invaliditeta;
VRSTE MODANOG UDARA

1) ishemijski modani udar:
prolazni napad ishemije (TIA, tranzitorni ishemijski atak)
ishemijski log ili infarkt mozga (apopleksija)
lakunarni infarkti
2) hemoragijski modani udar:
hemoragijski log (intracerebralna hemoragija, ICH)
subarahnoidna hemoragija (SAH)
Ishemijski log ima centralno mesto i sam ini oko 75 % svih vrsta loga!
HEMORAGIJSKI MODANI UDAR

posledica postojanja aneurizme
simptomatologija: glavobolja, povraanje i muka, koenje vrata, fotofobija, poremeaj
svesti, epileptini napadi
loa prognoza: oteenje tkiva, ishemija, edem !
Th: hirurka i simptomatska
rekombinantni aktivirani faktor VII (rtPA)
TRANZITORNI ISHEMIJSKI ATAK (TIA)

Lokalni poremeaj neurolokih funkcija vaskularnog uzroka, poinje naglo i traje 2 - 20
min, nikad due od 24 h; oporavak je kompletan;
simptomatologija: poremeaj motorike - hemipareze i hemiplegije;
poremeaj senzibiliteta - parestezije, gubitak senzibiliteta,
prolazno muskularno slepilo, diplopija;
ISHEMIJSKI MODANI UDAR

Akutni poremeaj funkcije mozga vaskularnog porekla koji prouzrokuje smrt ili
neuroloki deficit koji traje due od 24 h;
Etiologija:
ateroskleroza cerebralnih arterija
embolusi iz drugih arterija (karotide) i iz srca (vetaki zalisci, AF, muralni tromb)
Nakon 3 - 4 min trajno oteenje neurona, edem, inflamatorna reakcija;
Simptomi i znaci zavise od lokalizacije loga, ali su neki karakteristini: slabost i
gubitak senzibiliteta na kontralateralnoj strani, afazija, apraksija i dizartrija, parcijalni ili
kompletni gubitak vida na jednom oku, poremeaji svesti i konfuzno stanje, diplopija,
vrtoglavica, nistagmus, ataksija;

Faktori rizika:
1) starost - nakon 55 godina
2) prethodni log - najjai faktor rizika (15x)
3) TIA - (5% - 2 dana, 25% - 3 meseca)
4) bolesti srca - AF, bolesti zalistaka, koronarna bolest, akutni infarkt miokarda
5) puenje
6) hipertenzija
7) hiperholesterolemija
8) dijabetes melitus
9) alkohol
10) fizika aktivnost
11) ishrana
Primarna prevencija - nefarmakoloke mere
Faktor rizika Cilj Preporuka
saveti + lekovi (nicorette,
Puenje potpuni prestanak
bupropion)
unos ali ne i potpuni prestanak redovno uzimati po 1-2 pia
Alkohol
unosa dnevno
poboljati kvalitet ishrane i TM kod unos soli i ZMK,
Dijeta
gojaznih kalorijski unos
Fizika aktivnost uvesti redovnu fiziku aktivnost bar 20 min / 3-4 x nedeljno
Primarna prevencija - farmakoloke mere / lekovi /

Faktor rizika Cilj Preporuka
TA < 140/90 mmHg
primena nefarm. mera
Hipertenzija Hg kod svih
lekovi: ACEI, diuretici
kod dijabetiara < 130/80 mmHg
Holesterol LDL-H<4,1 mmol/L dijeta + statini
Dijabetes normalizovati glikemiju dijeta + insulin
Koagulansi rizik od embolizacije kod AF varfarin do vrednosti 2,0-3,0
Primarna prevencija: hirurke intervencije endarterektomija (karotide);

S obzirom na nedovoljnost specifine neuroloke i ostale terapije, treba insistirati na
redovnoj primeni mera primarne prevencije;
Sve treba uiniti da do loga ne doe, odnosno da se to desi to kasnije u ivotnom
veku jer je terapija akutnog loga relativno neuspena, a preiveli se pate sa trajnim
invaliditetom manjeg ili veeg stepena;
TERAPIJA ISHEMIJSKOG MODANOG UDARA

1) trombolitici
alteplaza - 0,9 mg/kgTT i.v. (10% kao bolus, ostatak tokom 60 min);
najkasnije do 3 h od poetka;
2) inhibitori agregacije trombocita
acetilsalicilna kiselina - 100-300 mg to ranije;
klopidogrel
3) antikoagulansi

TERAPIJA KOMPLIKACIJA ISHEMIJSKOG MODANOG UDARA

a) edem mozga i intrakranijalnog pritiska
10% rastvor glicerola (4x250 mL tokom 30-60 min)
manitol (25-50 g na 3-6 h)
furosemid (40 mg i.v.)
b) hipertenzija - reaktivna (nekoliko h do nekoliko dana) bez Th.
c) hiperglikemija
insulin
d) hipoglikemija
infuzioni rastvor glukoze
e) aspiraciona pneumonija
antibiotici
f) infekcije urinarnog trakta
antibiotici + kateterizacija
g) dvt i pluna embolija
heparin doze (5000 i.j. s.c. na 12h)
kompresivne arape
h) konvulzije
Na-valproat
i) depresija
SSRI (fluoksetin, sertalin, paroksetin)
j) konfuzna stanja
haloperidol ( doze 0,5 mg uvee)
buspiron (5-10 mg, 3xdnevno)
k) nesanica
zolpidem
l) dekubitus adektvatna nega
Sekundarna prevencija ishemijskog modanog udara:
1) hiperholesterolemija: LDL < 2,6 mmol/L
statini (atorvastatin, pravastatin, simvastatin)
2) hipertenzija
ACE inhibitori
tiazidni diuretici
3) antiagregacioni lekovi
acetilsalicilna kiselina (ASK) - 50-300 mg/dan
acetilsalicilna kiselina 50 mg + dipiridamol retard 200 mg
klopidogrel
acetilsalicilna kiselina + klopidogrel 75 mg - treba da dobiju posle TIA i AIM
4) oralni antikoagulansi
varfarin - daje se bolesnicima posle ishemijskog loga ako imaju atrijalnu
fibrilaciju; doziranje treba da bude takvo da INR = 2,0-3,0; Njih ne treba davati sa
komorbiditetom kao: padovi, epilepsija, teka demencija i krvarenje iz GIT-a;
Hirurke intervencije: stenoza karotida 40%;

SF1 CNS

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

SF1 CNS

Transféré par

Informations du document

Description originale:

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

SF1 CNS

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Univerzitet u Novom Sadu

Medicinski fakultet Novi Sad

CENTRALNI NERVNI SISTEM

Novi Sad, decembar 2015.

LEKOVI U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU

PRENOS SIGNALA U NERVNOM SISTEMU:

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 2

NEUROMODULATORI - menjaju pre- i post- sinaptiku aktivnost, odnosno sinaptiku

NEUROMEDIJATORI - utiu na genetiku transkripciju neurona i sintetiu se u okolnim

STRUKTURE ODGOVORNE ZA DEJSTVO NEUROAKTIVNIH LEKOVA

Membranski mirovni potencijal iznosi 70 mV !

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 3

INHIBITORNI EFEKAT: hiperpolarizacija postsinaptike membrane

EKSCITATORNI EFEKAT: depolarizacija postsinaptike membrane

MOGUA MESTA DELOVANJA LEKOVA

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 4

- CO2 (kofaktor je vit. B6)

GABA (transaminacijom) -ketoglutarat

Specifini blokatori GABA-ergikih efekata: bikukulin i pikrotoksin !

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 5

KLINIKA PRIMENA BENZODIAZEPINA

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 6

NEELJENA DEJSTVA BENZODIAZEPINA

Dejstvo na CNS - deluje na sve strukture CNS-a:

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 7

Dejstvo na KVS - primena u optoj anesteziji (doze): preanestetika medikacija

NEELJENA DEJSTVA BARBITURATA

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 8

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 9

Dejstvo na endokrini sistem:

NEELJENA DEJSTVA ALKOHOLA

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 10

GLAVNI FARMAKOTERAPIJSKI PRISTUPI

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 11

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 12

LEKOVI KOJI MOGU IMATI ANKSIOLITIKO DEJSTVO

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 13

LEKOVI KOJI MOGU IMATI SEDATIVNO DEJSTVO

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 14

TRICIKLINI ANTIDEPRESIVI (TCA)

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 15

blokiraju preuzimanje biogenih amina (noradrenalina i serotonina) u nervne zavretke,

FARMAKOKINETIKA TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

INDIKACIJE ZA PRIMENU TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

INTERAKCIJE TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 16

NEELJENA DEJSTVA TRICIKLINIH ANTIDEPRESIVA

NOVIJA PODELA ANTIDEPRESIVA

1. SSRI - Selektivni inhibitori preuzimanja S

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 17

p.o. primena; metabolizam: jetra (aktivni metaboliti !)

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 18

mianserin - slabija antimuskarinska i KV ND (hipotenzija); krvne disurazije! sedativni

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 19

FARMAKOTERAPIJA POREMEAJA RASPOLOENJA

PSIHIJATRIJSKA KLASIFIKACIJA DEPRESIVNIH POREMEAJA

IZBOR ANTIDEPRESIVNOG LEKA

Neboja Salaj, 1163/12 Page | 20