.Pending 1722791926 Revue Technique Citroen C15 2

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule blanche, opaque, d’une longueur de 22 mm, portant l’inscription « ibr 140 mg » à l’encre noire.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un
lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une
leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1).
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué

pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une
macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme
traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas
appropriée.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l’utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
Lymphome à cellules du manteau

La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par
jour.
Leucémie lymphoïde chronique et macroglobulinémie de Waldenström

La posologie recommandée pour le traitement de la LLC, soit en monothérapie soit en association, est
de 420 mg (trois gélules) une fois par jour (voir rubrique 5.1 pour des précisions sur le traitement en
association).
2
La posologie recommandée pour le traitement de la MW est de 420 mg (trois gélules) une fois par
jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Adaptation posologique
Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib (voir

rubriques 4.4 et 4.5).
La posologie d’IMBRUVICA doit être diminuée à 280 mg une fois par jour (deux gélules) en cas
d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4.
La posologie d’IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement
doit être interrompu jusqu’à 7 jours en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du
CYP3A4.
Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d’aggravation d’une
toxicité non-hématologique de grade ≥ 3, d’une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou
fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont
revenus au grade 1 ou à l’état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à
la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d’une gélule (140 mg). Une
seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou
reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament.
Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :
Survenue d’une toxicité Modification de la dose après Modification de la dose après

résolution pour le LCM résolution pour la LLC/MW
Première Reprendre à 560 mg par jour Reprendre à 420 mg par jour
Deuxième Reprendre à 420 mg par jour Reprendre à 280 mg par jour
Troisième Reprendre à 280 mg par jour Reprendre à 140 mg par jour
Quatrième Arrêter IMBRUVICA Arrêter IMBRUVICA
Dose oubliée
Si une dose n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même,
avec un retour à l’heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules
supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Population particulière
Population âgée
Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise chez les patients âgés (âge ≥ 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n’a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des
patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques
d’IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une
hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer
IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients
pour tout signe de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
3
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l’insuffisance hépatique, les
données ont montré une augmentation de l’exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients
avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée
est de 280 mg par jour (deux gélules). Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée
(classe B de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule).
Surveiller les patients pour tout signe de toxicité d’IMBRUVICA et suivre les recommandations
relatives aux modifications de dose le cas échéant. Il n’est pas recommandé d’administrer
IMBRUVICA aux patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de l’échelle Child-Pugh).
Maladie cardiaque sévère

Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites
avec IMBRUVICA.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
IMBRUVICA doit être administré par voie orale une fois par jour avec un verre d’eau
approximativement au même moment chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de
l’eau, sans être ouvertes, cassées ni mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de
pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères) (voir rubrique 4.5).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par
IMBRUVICA.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Evènements hémorragiques
Des cas d’évènements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients
traités par IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des évènements hémorragiques mineurs tels que
contusions, épistaxis et pétéchies; et des évènements hémorragiques majeurs, certains d’issue fatale,
incluant saignements gastro-intestinaux, hémorragie intracrânienne et hématurie.
Les patients ont été exclus des études de phase 2 et 3 conduites avec IMBRUVICA s’ils avaient besoin
de warfarine ou d’autres anti-vitamine K. La warfarine ou d’autres anti-vitamines K ne doivent pas
être administrés de façon concomitante à IMBRUVICA. Les compléments tels que les préparations à
base d’huile de poisson et de vitamine E doivent être évités. L’utilisation d’IMBRUVICA chez les
patients ayant besoin d’autres anticoagulants ou de médicaments inhibant la fonction plaquettaire peut
augmenter le risque de saignement. Une attention particulière doit être prise si un traitement
anticoagulant est utilisé.
IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de
chirurgie et le risque de saignement.
Le mécanisme des saignements n’est pas entièrement connu. Les patients avec un syndrome
hémorragique congénital n’ont pas été étudiés.
Leucostase
Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé
de lymphocytes circulants (> 400 000/mm3) peut conférer un risque accru. Envisager d’interrompre
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temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés étroitement. Administrer des soins
de support incluant une hydratation et/ou une cytoréduction le cas échéant.
Infections
Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou
fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections
ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection
d’issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe
de fièvre, de neutropénie et d’infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré le
cas échéant. Envisager une prophylaxie conformément aux traitements standards chez les patients
présentant un risque accru d’infections opportunistes.
Des cas de Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP), dont certains d’issue fatale, ont
été rapportés chez des patients traités par ibrutinib ayant reçu ou recevant concomitamment un
traitement immunosuppresseur.
Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou
symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou
symptômes. En cas de suspicion d’une LEMP, une évaluation diagnostique doit être réalisée et le
traitement suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu. En cas de doute, la consultation
d’un neurologue et des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et
anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la
numération sanguine complète.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Des cas de PID ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les patients
pour déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d’une PID. Si des symptômes apparaissent,
interrompre IMBRUVICA et traiter la PID de façon appropriée. Si les symptômes persistent, évaluer
les risques et bénéfices du traitement par IMBRUVICA et suivre les recommandations de modification
de posologie.
Arythmie cardiaque
Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire ainsi que des cas de tachyarythmie ventriculaire ont été
rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Des cas de fibrillation auriculaire et de flutter
auriculaire ont été rapportés en particulier chez des patients avec des facteurs de risque cardiaques,
hypertension, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Surveiller
périodiquement tous les patients pour tout signe clinique d’arythmie cardiaque. Les patients qui
développent des symptômes d’arythmie ou, chez lesquels survient une dyspnée, des sensations
vertigineuses ou un évanouissement doivent être examinés cliniquement et, si c’est indiqué, un
électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé.
Chez les patients développant des signes et/ou symptômes de tachyarythmie ventriculaire,
IMBRUVICA doit être temporairement arrêté et une évaluation clinique approfondie du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant la reprise éventuelle du traitement.
Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement
anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui
développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation
approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque
et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement
anticoagulant doit être considéré.
5
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients
présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est élevée avant
le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de précaution
appropriées.
Cancer cutané non mélanomateux

Des cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités
par IMBRUVICA en comparaison aux patients traités par le comparateur dans les études de phase 3
poolées, comparatives, randomisées. Surveiller les patients afin de déceler toute apparition d’un cancer
cutané non mélanomateux.
Réactivation virale
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. Le statut du virus de l’hépatite B (VHB) doit être établi avant l’initiation d’un
traitement par IMBRUVICA. Pour les patients chez qui le dépistage d’une infection par le VHB est
positif, une consultation avec un médecin expérimenté dans le traitement de l’hépatite B est
recommandée. En cas de sérologie positive pour l’hépatite B, un médecin spécialisé en hépatologie
devra être consulté avant l’initiation du traitement et le patient devra être surveillé et pris en charge
selon les standards médicaux locaux afin de prévenir la réactivation de l’hépatite B.
Interactions médicamenteuses
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec IMBRUVICA peut
conduire à une augmentation de l’exposition à ibrutinib et, par conséquent, à un risque plus élevé de
toxicité. Inversement, l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut conduire à une
diminution de l’exposition à IMBRUVICA et, par conséquent, à un risque de manque d’efficacité. De
ce fait, l’utilisation concomitante d’IMBRUVICA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des
inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée à chaque fois que possible et la co-
administration doit seulement être considérée lorsque les bénéfices potentiels sont nettement
supérieurs aux risques potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe de
toxicité d’IMBRUVICA si un inhibiteur du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si un
inducteur du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement les patients pour tout signe de manque
d’efficacité d’IMBRUVICA.
Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors
du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’ibrutinib

L’utilisation concomitante d’IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le
CYP3A4 peut augmenter l’exposition à ibrutinib et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être
évités.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A4, chez
18 sujets sains à jeun, a augmenté l’exposition (Cmax et l’ASC) à ibrutinib de 29 et 24 fois,
respectivement. Des simulations à jeun suggèrent qu’un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, la
clarithromycine, pourrait augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur de 14. Chez des patients atteints
d’hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la nourriture, la co-administration
du voriconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la Cmax de 6,7 fois et l’ASC de
5,7 fois. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat,
voriconazole et posaconazole) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu’un
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inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d’IMBRUVICA à 140 mg (une gélule)
pour la durée de l’utilisation de l’inhibiteur ou interrompre IMBRUVICA temporairement (pour
7 jours ou moins). Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les
recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Chez des patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la
nourriture, la co-administration d’érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, a augmenté la Cmax de
3,4 fois et l’ASC de 3,0 fois. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par exemple : fluconazole,
érythromycine, amprénavir, aprépitant, atanazavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem,
fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone et dronédarone) est indiqué, réduire la dose
d’IMBRUVICA à 280 mg (deux gélules) pendant la durée d’utilisation de l’inhibiteur. Surveiller
étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux
modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs faibles du CYP3A4

Des simulations à jeun suggèrent que les inhibiteurs faibles du CYP3A4, azithromycine et
fluvoxamine, pourraient augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur < 2. Aucun ajustement posologique
n’est requis en cas d’associaton à des inhibiteurs faibles. Surveiller étroitement le patient pour tout
signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant.
L’administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez

huit sujets sains, a augmenté l’exposition (Cmax et ASC) d’ibrutinib d’environ 4 et 2 fois,
respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités
pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4
(voir rubrique 4.2).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib

L’administration d’IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
plasmatiques d’ibrutinib.
L’administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets

sains à jeun, a diminué l’exposition (Cmax et l’ASC) d’ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement.
Eviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple,
carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-
indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager
l’utilisation d’alternatives ayant moins d’induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque
et qu’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient
pour tout signe de manque d’efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs faibles peuvent être
utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout
manque potentiel d’efficacité.
L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Une Cmax
plus basse a été observée chez des sujets sains à jeûn lors de l’administration d’une seule dose de
560 mg d’ibrutinib après avoir pris de l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours (voir
rubrique 5.2). Il n’y a pas de preuve qu’une Cmax inférieure ait un impact clinique, et les médicaments
qui augmentent le pH de l’estomac (par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons) ont été utilisés
sans restriction dans les études cliniques pivotales.
Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib

Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Aucune donnée clinique n’étant disponible sur cette interaction, il ne peut pas être exclu qu’ibrutinib
puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP à la dose thérapeutique. Afin de minimiser le potentiel
d’interaction dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP, oraux, ayant une
marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins
6 heures avant ou après le traitement par IMBRUVICA. Ibrutinib peut également inhiber la BCRP
7
dans le foie et augmenter l’exposition des médicaments qui subissent un efflux hépatique médié par la
BCRP, tels que la rosuvastatine.
D’après les données in vitro, ibrutinib est un inhibiteur faible réversible du CYP3A4 au niveau
intestinal et peut donc augmenter l’exposition à des substrats du CYP3A4 sensibles au métabolisme du
CYP3A intestinal. Aucune donnée clinique n’est disponible en ce qui concerne cette interaction. La
prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’ibrutinib et de substrats du
CYP3A4, administrés par voie orale et ayant une marge thérapeutique étroite (tels que la
dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, la ciclosporine, le sirolimus et le tacrolimus).
D’après les données in vitro, ibrutinib est un inducteur faible du CYP2B6 et peut potentiellement
affecter l’expression d’autres enzymes et transporteurs régulés par le récepteur constitutif des
androstanes (CAR), comme par exemple les CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 et MRP2. La pertinence
clinique est inconnue, mais l’exposition à des substrats du CYP2B6 (tels que l’efavirenz ou le
bupropion) et des enzymes co-régulées peut être réduite lors d’une co-administration avec ibrutinib.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Sur la base des données chez l’animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité fœtale en cas
d’administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement
par IMBRUVICA et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
IMBRUVICA et jusqu’à trois mois après la fin du traitement. Il n’est pas actuellement connu si
ibrutinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes utilisant
une méthode de contraception hormonale doivent ajouter une méthode de contraception mécanique.
Grossesse
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe pas de données concernant
l’utilisation d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveaux-nés/nourissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement
avec IMBRUVICA.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (Dose Equivalente chez l’Homme [DEH]
16 mg/kg/jour) (voir rubrique 5.3). Aucune donnée chez l’être humain n’est disponible concernant les
effets d’ibrutinib sur la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA
et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le profil de sécurité d’emploi est basé sur des données poolées provenant de 981 patients traités par
IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase 2 et quatre études de phase 3 randomisées ainsi que
de l’expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont
reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une
MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les
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patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu’à progression de la maladie ou
intolérance.
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20 %) ont été diarrhée, neutropénie,
hémorragie (par exemple ecchymose), douleur musculo-squelettique, nausées, rash, et pyrexie. Les
effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5 %) ont été neutropénie, pneumonie,
thrombopénie et neutropénie fébrile.
Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables chez les patients traités par ibrutinib pour des hémopathies malignes à cellules
B et les effets indésirables survenus après commercialisation sont listés ci-dessous par classe de
système d’organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les
effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou après la commercialisation chez
les patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B†
Classe de système d’organe Fréquence Effets indésirables Tous grades Grade ≥ 3
(Tous grades) (%) (%)
Infections et infestations Très fréquent Pneumonie*# 16 10
Infection des voies respiratoires 19 1
supérieures
Sinusite*
Infection cutanée* 11 1
10 3
#
Fréquent Septicémie* 4 4
Infection des voies urinaires 9 2
Peu fréquent Réactivation de l’hépatite B@ <1 <1
Tumeurs bénignes et Fréquent Cancer cutané non 6 1
malignes (incl kystes et mélanomateux*
polypes) Carcinome basocellulaire 3 <1
Cancer épidermoïde 2 <1
Affections hématologiques Très fréquent Neutropénie 30 26
et du système lymphatique Thrombopénie 20 10
Fréquent Neutropénie fébrile 5 5
Leucocytose 2 1
Lymphocytose 2 1
Peu fréquent Syndrome de leucostase <1 <1
Affections du système Fréquent Pneumopathie interstitielle 2 <1
,#,a
immunitaire diffuse *
a
Troubles du métabolisme et Fréquent Syndrome de lyse tumorale 1 1
de la nutrition Hyperuricémie
7 2
Affections du système Très fréquent Céphalée 13 1
nerveux Fréquent Sensation vertigineuse 9 0
Affections oculaires Fréquent Vision trouble 7 0
Affections cardiaques Fréquent Fibrillation auriculaire 6 3
Tachyarythmie ventriculaire*b 1 0
Affections vasculaires Très fréquent Hémorragie*# 30 1
Ecchymose* 22 <1
#
Fréquent Hématome sous-dural 1 1
Epistaxis 8 < 1
Pétéchie 7 0
Hypertension* 10 4
Affections gastro- Très fréquent Diarrhée 41 3
intestinales Vomissement 14 <1
Stomatite* 13 1
Nausée 27 1
Constipation 16 <1
9
,a
Affections hépatobiliaires Indéterminée Insuffisance hépatique* Indéterminée Indéterminée
Affections de la peau et du Très fréquent Rash* 22 2
a
tissu sous-cutané Fréquent Urticaire 1 <1
a 2 0
Erythème
Onychoclasie
a 2 0
a
Peu fréquent Angioedème <1 <1
Peu fréquent Panniculite*,a <1 0
a
Indéterminée Syndrome de Stevens-Johnson Indéterminée Indéterminée
Affections musculo- Très fréquent Arthralgie 12 1
squelettiques et systémiques Contractures musculaires 14 <1
Douleur musculo-squelettique* 28 3
Troubles généraux et Très fréquent Pyrexie 20 2
anomalies au site Oedème périphérique 14 1
d’administration
†
Les fréquences sont arrondies à l’entier le plus proche.
* Inclut de multiples termes d’effet indésirable.
#
Inclut les évenements avec une issue fatale.
@
Termes de plus bas niveau (LLT) utilisés pour la sélection.
a
Notifications spontanées d’effets indésirables rapportés après commercialisation.
b
Fréquence calculée à partir des études cliniques en monothérapie
Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables

Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour une hémopathie maligne à cellules B, 5 % ont
arrêté le traitement, principalement du fait d’effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie,
fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose
sont survenus chez approximativement 5 % des patients.
Sujets âgés
Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Les pneumonies de grade 3 ou plus sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés traités par
IMBRUVICA (13 % des patients âgés de ≥ 65 ans versus 7 % des patients âgés de < 65 ans).
Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données disponibles sur les effets d’un surdosage par IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose
maximale tolérée n’a été atteinte dans l’étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu jusqu’à
12,5 mg/kg/jour (1 400 mg/jour). Dans le cadre d’une autre étude, un sujet sain ayant reçu une dose de
1680 mg a présenté une augmentation réversible de grade 4 des enzymes hépatiques [aspartate
aminotranférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)]. Il n’existe aucun antidote spécifique
pour IMBRUVICA. Les patients ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être
étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique approprié.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC:
L01XE27.
Mécanisme d’action
Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la
10
BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l’activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre
de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur
antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la
pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à
grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la
signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires
à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré
qu’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la
migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro.
Lymphocytose
Après l’instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c-à-d,
augmentation ≥ 50 % par rapport à l’état initial et une numération > 5 000/mm3), souvent associée à
une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une
LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients
ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un
effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en
l’absence d’autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient
généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement
dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d’un LCM et de 14 semaines chez les
patients atteints d’une LLC. Une augmentation importante du nombre de lymphocytes circulants (par
exemple, > 400 000/mm3) a été observée chez certains patients.
La lymphocytose n’a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
Agrégation plaquettaire in vitro

Au cours d’une étude in vitro, l’ibrutinib a montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
par le collagène. L’ibrutinib n’a pas montré d’inhibition significative de l’agrégation plaquettaire en
utilisant d’autres agonistes de l’agrégation plaquettaire.
Effet sur l’intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’ibrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets sains, de sexe masculin et
féminin, dans une étude de l’allongement de l’intervalle QT en double aveugle, randomisée versus
placebo et contrôles positifs. A une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l’ibrutinib n’a pas provoqué
d’allongement de l’intervalle QTc de façon cliniquement significative. La limite supérieure maximum
de l’intervalle de confiance bilatéral à 90% des différences moyennes, ajustées sur l’état initial, entre
l’ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un rétrécissement de
l’intervalle QTc concentration-dépendant a été observé (-5,3 ms [IC 90% : -9,4 ; -1,1] à une Cmax de
719 ng/mL à la dose suprathérapeutique de 1680 mg).
Efficacité et sécurité clinique
Lymphome à cellules du manteau

La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont
été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA) de
111 patients. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des hommes
et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) de 3 ou plus ont été exclus de l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de
42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à
5 traitements) dont 35 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 %
du bortézomib, 24 % du lénalidomide et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A
l’inclusion, 39 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49 % avaient un
score de risque élevé selon le « Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 %
avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu’à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du
11
groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). L’objectif
principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à
IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 2.
Tableau 2: Taux de réponse globale et durée de la réponse chez les patients avec un LCM en
rechute ou réfractaire (Etude PCYC-1104-CA)
Total
N = 111
Taux de réponse globale (%) 67,6
IC à 95 % (%) (58,0 ; 76,1)
RC (%) 20,7
RP (%) 46,8
Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois) 17,5 (15,8, NA)
Délai médian jusqu’à la réponse initiale, mois
1,9 (1,4-13,7)
(intervalle)
Délai médian pour obtenir une RC, mois (intervalle) 5,5 (1,7-11,5)
IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteint
Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré
un taux de réponse globale de 69 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 21 % et un taux de
réponse partielle (RP) de 48 %. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la
réponse était de 19,6 mois.
La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du

bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la
masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge.
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3,
en ouvert, multicentrique de 280 patients atteints d’un LCM ayant reçu au moins un traitement
antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit
IMBRUVICA par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour pendant 21 jours, soit temsirolimus
par voie intraveineuse à la dose de 175 mg aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle suivi par 75 mg aux
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le traitement dans les deux bras était poursuivi
jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle
allant de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le
diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de
1 à 9 traitements), incluant 51 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte-
dose, 18 % du bortézomib, 5 % du lenalidomide et 24 % une greffe de cellules souches. A l’inclusion,
53 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥5 cm), 21 % avaient un score de
risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extranodale et 54 % avaient une
atteinte médullaire.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères révisés
du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Les résultats
d’efficacité de l’étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau 3 et la courbe Kaplan Meier de la survie
sans progression dans la Figure 1.
Tableau 3: Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LCM en rechute ou
réfractaire (étude MCL 3001)
IMBRUVICA Temsirolimus
Critère d’efficacité
N = 139 N = 141
Survie sans progressiona
Médiane de survie sans progression (IC à 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9)
95 %), (mois) HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,32; 0,58]
Taux de réponse globale (%) 71,9 40,4
Valeur de p p < 0,0001
12
NE = non estimable ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
Une proportion plus faible de patients traités par ibrutinib a présenté une aggravation clinique
significative des symptômes du lymphome versus temsirolimus (27 % versus 52 %) et l’aggravation
des symptômes est survenue plus lentement avec ibrutinib versus temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).
Figure 1: Courbe Kaplan-Meier de survie sans progression (Population en intention de traiter

[ITT]) dans l’étude MCL3001
% Survie sans progression
Mois
Sujets à risque
Imbruvica
Temsirolimus
Leucémie lymphoïde chronique

Patients atteints d’une LLC non précédemment traités
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA
versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d’une LLC, naïfs de traitement et âgés de
65 ans ou plus. Les patients entre 65 et 70 ans présentaient nécessairement au moins une comorbidité
qui empêchait l’utilisation en première ligne d’une chimio-immunothérapie comprenant la fludarabine,
le cyclophosphamide et le rituximab.
Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la
dose de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit
chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de
28 jours pour un maximum de 12 cycles, avec une possibilité d’augmenter la dose à 0,8 mg/kg selon la
tolérance du patient. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients sous
chlorambucil ont pu changer de bras de traitement et recevoir ibrutinib.
L’âge médian était de 73 ans (intervalle allant de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt onze pourcent des patients avaient un indice de performance ECOG à
l’inclusion de 0 ou 1 et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L’étude incluait
269 patients avec une LLC. A l’inclusion, 45 % des patients avaient un stade clinique avancé (stade III
ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 39 % avaient une anémie à
13
l’inclusion, 23 % avaient une thrombopénie à l’inclusion, 65 % avaient un taux de β2-microglobuline
> 3500 mcg/L, 47 % avaient une CrCL< 60 ml/min et 20 % des patients présentaient une délétion 11q.
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères de
« l’International Workshop » pour la LLC (IWCLL), a montré une diminution statistiquement
significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA.
Les résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1115-CA sont décrits dans le Tableau 4 et les courbes
Kaplan-Meier de survie sans progression et de survie globale sont présentées dans les Figures 2 et 3,
respectivement.
Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d’hémoglobine a été

observée dans la population en intention de traiter [ITT] en faveur d’ibrutinib versus chlorambucil.
Chez les patients ayant une cytopénie à l’inclusion, l’amélioration hématologique durable était :
plaquettes 77,1 % versus 42,9 %, hémoglobine 84,3 % versus 45,5 % pour ibrutinib et chlorambucil
respectivement.
Tableau 4: Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1115-CA

IMBRUVICA Chlorambucil
N = 136 N = 133
a
Survie sans progression
Nombre d’évènements (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
Médiane (IC à 95 %), mois Non atteinte 18,9 (14,1 ; 22,0)
HR (IC à 95 %) 0,161 (0,091 ; 0,283)
a
Taux de réponse globale (RC + RP) 82,4 % 35,3 %
Valeur de p < 0,0001
Survie globaleb
Nombre de décès (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
HR (IC à 95 %) 0,163 (0,048 ; 0,558)
IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle
a
Evaluation par le comité de revue indépendant, suivi médian de 18,4 mois.
b
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale
14
Figure 2: Courbe Kaplan-Meier de survie sans progression (Population en intention de traiter
[ITT]) dans l’étude PCYC-1115-CA
Figure 3: Courbe Kaplan-Meier de la survie globale (Population en intention de traiter [ITT])

dans l’étude PCYC-1115-CA
15
Patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une
étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L’étude en ouvert, multicentrique (PCYC-
1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg
une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le
diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de
1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue nucléosidique,
98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 % de
l’ofatumumab. A l’inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à
forte masse tumorale (≥ 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.
Le taux de réponse globale a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue indépendant
selon les critères de l’IWCLL de 2008. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le taux de
réponse globale évalué par le comité de revue indépendant chez les 51 patients en rechute ou
réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 ; 77,6 %), toutes les réponses étant des réponses
partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose était de 70,6 %. Le délai
médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 ou +
mois. La médiane de la durée de réponse n’a pas été atteinte.
Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA versus ofatumumab
(PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les
patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une
fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu’à la
prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont
changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L’âge
médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient
caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai
médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2
(intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 58 % des patients avaient au moins une tumeur
≥ 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p et 31 % une délétion 11q.
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL, a
montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de progression
chez les patients du bras IMBRUVICA. L’analyse de la survie globale a montré une diminution
statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les
résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique
(étude PCYC-1112-CA)
IMBRUVICA Ofatumumab
N = 195 N = 196
Non atteinte 8,1 mois
Médiane de survie sans progression
HR = 0,215 [IC à 95 % : 0,146 ; 0,317]
a HR = 0,434 [IC à 95 % : 0,238 ; 0,789]b
Survie globale
HR = 0,387[IC à 95 % : 0,216 ; 0,695]c
d, e
Taux de réponse globale (%) 42,6 4,1
Taux de réponse globale incluant le taux de
62,6 4,1
réponse partielle avec lymphocytosed (%)
HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; RP = réponse partielle
a
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
b
Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu’ils ont, le cas échéant, commencé
IMBRUVICA.
c
Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n’ont pas été
censurés à la date de la première prise d’IMBRUVICA.
d
Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.
e
Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale.
16
L’efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et
sans délétion 17p, l’existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratificaton pré-établi
(Tableau 6).
Tableau 6: Analyse en sous-groupe de la survie sans progression (Etude PCYC-1112-CA)

N Hazard Ratio IC à 95 %
Tous les sujets 391 0,210 (0,143 ; 0,308)
Del17p
Oui 127 0,247 (0,136 ; 0,450)
Non 264 0,194 (0,117 ; 0,323)
Maladie réfractaire
aux analogues de
purine
Oui 175 0,178 (0,100 ; 0,320)
Non 216 0,242 (0,145 ; 0,404)
Age
< 65 152 0,166 (0,088 ; 0,315)
≥ 65 239 0,243 (0,149 ; 0,395)
Nombre de lignes
antérieures
<3 198 0,189 (0,100 ; 0,358)
≥3 193 0,212 (0,130 ; 0,344)
Masse tumorale
< 5 cm 163 0,237 (0,127 ; 0,442)
≥ 5 cm 225 0,191 (0,117 ; 0,311)
Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
17
La courbe Kaplan-Meier de survie sans progression est décrite dans la Figure 4.
Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de survie sans progression (Population en intention de traiter

[ITT]) dans l’étude PCYC-1112-CA
100 /
/
/ /
/ / // /////
/ //////
///
90 /// // /
/ /
/ ////
//////
/
/ //
/
////////////
80 /
/ // // /
// /
/
/ //
70 ///
Survie sans progression (%)
///
//////
/////
/ / /
// //// / / / /// // /
IMBRUVICA
/
/
60 /
///
/
//
50 //
/
/
40 /
/
/
/
/
30
//
/ /
20
/
10
/ ofatumumab
0
0 3 6 9 12 15 (Mois)
N à risque
Ibrutinib: 195 183 116 38 7
Ofatumumab: 196 161 83 15 1 0
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients précédemment traités pour une LLC ont
fait l’objet d’une évaluation supplémentaire dans une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en
double-aveugle et en association à BR versus placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578)
ont été randomisés selon un ratio 1 :1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour
soit le placebo en association à BR jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous
les patients ont reçu BR pour un maximum de six cycles de 28 jours. La posologie de la bendamustine
était de 70 mg/m² injectée par voie IV pendant 30 minutes aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux jours 1 et
2 des cycles 2-6, pour un maximum de 6 cycles. Le rituximab était administré à la dose de 375 mg/m²
au jour 1 du premier cycle, et à la dose de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Quatre-vingt-dix
patients randomisés dans le bras placebo + BR ont changé de bras de traitement pour recevoir
IMBRUVICA après confirmation de la progression de la maladie par un comité de revue indépendant.
L’âge médian était de 64 ans (intervalle allant de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes et 91 %
étaient caucasiens. A l’inclusion, tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
Le délai médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était
de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, 56 % des patients avaient au moins une
tumeur ≥ 5 cm, 26 % avaient une délétion 11q.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL.
Les résultats d’efficacité de l’étude CLL3001 sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique
(étude CLL3001)
IMBRUVICA + BR Placebo + BR
N = 289 N = 289
Survie sans progressiona
18
Non atteinte 13,3 (11,3; 13,9)
Médiane (IC à 95 %), mois
HR = 0,203 [IC à 95 % : 0,150; 0,276]
Taux de réponse globaleb % 82,7 67,8
Survie globalec HR = 0,628 [IC à 95 % : 0,385; 1,024]
IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
b
Evaluation par le comité de revue indépendant, taux de réponse globale (réponse complète, réponse complète avec
récupération médullaire incomplète, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).
c
La médiane de survie globale n’a pas été atteinte dans les deux bras.
Macroglobulinémie de Waldenström
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une
IgM) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, simple-bras de 63 patients précédemment
traités. L’âge médian était de 63 ans (intervalle allant de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes et
95 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0
ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, la valeur médiane d’IgM
sérique était de 3,5 g/dL et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dL ou
6,8 mmol/L).
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu’à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal de l’étude était le taux de
réponse globale évaluée par l’investigateur. Le taux de réponse globale et la durée de la réponse ont
été évalués en utilisant les critères adoptés au cours du troisième « workshop » international sur la
macroglobulinémie de Waldenström. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 8.
Tableau 8: Taux de réponse globale et durée de la réponse chez les patients atteints de MW
Total (N = 63)
Taux de réponse globale (%) 87,3
IC à 95 % (%) (76,5, 94,4)
TBRP (%) 14,3
RP (%) 55,6
RM (%) 17,5
Durée médiane de la réponse, mois (intervalle) NA (0,03+, 18,8+)
IC = intervalle de confiance; NA = non atteint; RM = réponse mineure; RP = réponse partielle; TBRP = très bonne
réponse partielle; taux de réponse globale = RM+RP+TBRP
Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,7-13,4 mois).
Les résultats d’efficacité ont également été évalués par un comité de revue indépendant et ont montré
un taux de réponse globale de 83 %, avec un taux de TBRP de 11 % et de RP de 51 %.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec IMBRUVICA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le LCM, la LLC et le lymphome lymphoplasmocytaire (LPL) (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. La
biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 – 3,9) et a doublé en cas
d’association à un repas. La pharmacocinétique d’ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez
les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L’exposition à ibrutinib augmente à
des doses allant jusqu’à 840 mg. L’ASC observée à l’état d’équilibre chez les patients ayant reçu une
dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L’administration d’ibrutinib à jeun
a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d’approximativement 60 % celle d’ibrutinib pris
19
30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner riche en
graisses.
L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Chez des
sujets sains à jeûn lors de l’administration d’une seule dose de 560 mg d’ibrutinib après avoir pris de
l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, en comparaison à l’ibrutinib seul, les ratios
moyens géométriques (IC à 90%) étaient 83% (68-102%), 92% (78-110%), et 38% (26-53%) pour
l’ASC0-24, l’ASCdernier point quantifiable et la Cmax, respectivement.
Distribution
La liaison réversible d’ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans
influence de la concentration dans l’intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de
distribution à l’état d’équilibre (Vd,ss/F) était d’environ 10 000 L.
Biotransformation
Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant
une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d’ibrutinib. L’implication du
CYP2D6 dans le métabolisme d’ibrutinib apparaît être minime.
Par conséquent, aucune précaution n’est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.
Élimination
La clairance apparente (Cl/F) est d’environ 1 000 L/h. La demi-vie d’ibrutinib est de 4 à 13 heures.
Après une administration orale unique d’ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, environ
90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant excrétée dans
les fécès et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait environ 1 % du produit
radio-marqué excrété dans les selles et n’a pas été retrouvé dans les urines.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge n’influence pas de manière significative la
clairance d’ibrutinib de la circulation.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins de
18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n’influence pas de manière
significative la clairance d’ibrutinib de la circulation.
Origine ethnique
Les données pour évaluer l’effet potentiel de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique d’ibrutinib
sont insuffisantes.
Poids
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ;
moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d’ibrutinib.
Insuffisance rénale
Ibrutinib a une faible clairance rénale; l’excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose.
Aucune étude spécifique n’a été conduite à ce jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il
n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous
dialyse (voir rubrique 4.2).
20
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l’insuffisance hépatique a été conduit chez des
sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les
effets de l’insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne
une augmentation de l’exposition à ibrutinib (ASCdernier point quantifiable) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été
observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de
l’échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l’échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de
l’échelle Child-Pugh). La fraction libre d’ibrutinib a également augmenté avec le degré de
l’insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique
légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains
appariés de cette étude. L’augmentation correspondante de l’exposition (ASC non lié, dernier point quantifiable) à
l’ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique
légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).
Co-administration avec les substrats du CYP

Des études in vitro ont indiqué qu’ibrutinib est un inhibiteur réversible faible des CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 intestinal (mais pas hépatique) et qu’il n’entraîne pas
d’inhibition temps-dépendante cliniquement pertinente des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 et CYP2D6. Le métabolite dihydrodiol d’ibrutinib est un inhibiteur faible des CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 et CYP2D6. Le métabolite dihydrodiol est au plus un inducteur faible des
isoenzymes du CYP450 in vitro. Bien qu’ibrutinib soit un substrat sensible du CYP3A4, il n’a pas
d’effet cliniquement pertinent sur sa propre exposition.
Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur

Les études in vitro ont indiqué qu’ibrutinib n’est ni un substrat de la P-gp, ni un substrat d’autres
transporteurs majeurs, excepté de l’OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d’autres métabolites sont des
substrats de la P-gp. Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d’une durée allant jusqu’à 13
semaines chez les rats et les chiens. Il a été montré qu’ibrutinib induisait des effets gastro-intestinaux
(selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les chiens à une
dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL) de 30 mg/kg/jour dans les
deux espèces. Sur la base de l’exposition moyenne (ASC) à la dose clinique de 560 mg/jour, le ratio
des ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à la dose sans effet nocif
observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la dose sans effet nocif
observé. Les marges d’exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest Observed Effect
Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois (femelles). Chez les
rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme un effet indésirable) a
été observée à des doses ≥ 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d’exposition ASC de 2,6 fois) et n’a
pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC
de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l’os trabéculaire et cortical a été observée chez les rats
femelles ayant reçu une dose ≥ 100 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC de 20,3 fois). Tous les effets
gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des périodes de récupération de 6 à
13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus avec des périodes comparables.
Les études de toxicité juvénile n’ont pas été conduites.
Carcinogénicité/génotoxicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec ibrutinib.
Ibrutinib n’a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des cellules de
mammifères ou des souris.
Toxicité sur la reproduction

Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des
pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (cœur et gros vaisseaux) ainsi qu’à des
21
altérations du squelette à avec une marge d’exposition de 14 fois l’ASC d’ibrutinib mesurée chez des
patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie ≥ 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une diminution du poids fœtal (ratio de l’ASC ≥ 5,6 comparé à la dose quotidienne de
560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était de
10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir
rubrique 4.6).
Chez les lapines gravides, à la dose de 15 mg/kg/jour ou plus, ibrutinib a été associé à des
malformations squelettiques (fusion de sternèbres) et, à la dose de 45 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Ibrutinib a provoqué des malformations
chez les lapins à la dose de 15 mg/kg/jour (approximativement 2,0 fois l’exposition (ASC) chez les
patients atteints d’un LCM ayant reçu ibrutinib à la dose journalière de 560 mg et 2,8 fois l’exposition
chez les patients atteints d’une LLC ou MW ayant reçu ibrutinib à la dose quotidienne de 420 mg). Par
conséquent, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était de 5 mg/kg/jour
(approximativement 0,7 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir rubrique 4.6).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (Dose Equivalente chez l’Homme [DEH]
16 mg/kg/jour).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
croscarmellose sodique
stéarate de magnésium
cellulose microcristalline
laurilsulfate de sodium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression
gomme laque
oxyde de fer noir (E172)
propylène glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en PEHD muni d’un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
22
Chaque boite contient un flacon de 90 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)

EU/1/14/945/002 (120 gélules)
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 octobre 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
23
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
24
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ
 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT
 Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
 dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
 Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après:
Description Date
Soumission des résultats actualisés annuellement pour l’étude 1112 en terme de 2ème trimestre
progression et décès et ce jusqu’à atteinte de la maturité dans le bras ibrutinib, 2019
par exemple 70 %, et de préférence également les résultats de PFS2 ou au
moins la durée du nouveau traitement
25
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ÉTIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTERIEUR

ibrutinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules
120 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
28
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)

EU/1/14/945/002 (120 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE DU FLACON

ibrutinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules
120 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
30
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)

EU/1/14/945/002 (120 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
31
B. NOTICE
32
Notice : Information du patient

ibrutinib
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
3. Comment prendre IMBRUVICA ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver IMBRUVICA ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que IMBRUVICA ?

IMBRUVICA est un médicament anticancéreux qui contient la substance active ibrutinib. Cette
substance appartient à la classe des médicaments appelée inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quel cas IMBRUVICA est utilisé ?

Il est utilisé chez l’adulte pour traiter les cancers du sang suivants :
 Lymphome à Cellules du Manteau (LCM), un type de cancer affectant les ganglions
lymphatiques, lorsque la maladie est réapparue ou n’a pas répondu au traitement.
 Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), un type de cancer affectant les globules blancs appelés
lymphocytes qui implique également les ganglions lymphatiques. IMBRUVICA est utilisé chez
les patients n’ayant pas été précédemment traités pour une LLC ou lorsque la maladie est
réapparue ou n’a pas répondu au traitement.
 Macroglobulinémie de Waldenström (MW), un type de cancer affectant les globules blancs
appelés lymphocytes. Il est utilisé lorsque la maladie est réapparue ou n’a pas répondu au
traitement ou chez les patients pour lesquels une chimiothérapie administrée en association à un
anticorps n’est pas un traitement adapté.
Comment agit IMBRUVICA ?

Dans le LCM, la LLC et la MW, IMBRUVICA agit en bloquant la tyrosine kinase de Bruton, une
protéine du corps qui aide les cellules cancéreuses à croître et survivre. En bloquant cette protéine,
IMBRUVICA aide à tuer et réduire le nombre de cellules cancéreuses. Il ralentit également
l’aggravation du cancer.
33
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
Ne prenez jamais IMBRUVICA :

 si vous êtes allergique à ibrutinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
 si vous prenez une plante médicinale appelée millepertuis, utilisée pour la dépression.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de
prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre
IMBRUVICA :
 si vous avez déjà eu une ecchymose ou un saignement inhabituel ou prenez des médicaments ou
des compléments qui augmentent votre risque de saignement (voir la rubrique « Autres
médicaments et IMBRUVICA »)
 si vous avez des battements de cœur irréguliers ou si vous avez des antécédents de battements
de cœur irréguliers ou d’insuffisance cardiaque sévère, ou si vous ressentez l’un des effets
suivants : essoufflement, faiblesse, sensation vertigineuse, étourdissement, évanouissement ou
sensation d’être sur le point de vous évanouir, douleur dans la poitrine ou gonflement des
jambes
 si vous avez des problèmes au niveau du foie ou des reins
 si vous avez eu récemment une intervention chirurgicale, en particulier si elle pourrait affecter
la manière dont votre estomac ou vos intestins absorbent les aliments ou les médicaments
 si vous avez une intervention chirurgicale planifiée : votre médecin peut vous demander
d’arrêter de prendre IMBRUVICA pendant une courte période de temps.
 Si vous avez déjà eu ou pourriez avoir une hépatite B. En effet IMBRUVICA pourrait causer
une réactivation de l’hépatite B. Les patients doivent être examinés attentivement par leur
médecin afin de déceler les signes de cette infection avant de commencer le traitement.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Pendant votre traitement par IMBRUVICA, informez immédiatement votre médecin si vous
remarquez ou si quelqu’un remarque chez vous : des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des
difficultés à marcher ou une perte de vision – cela peut être dû à une infection du cerveau très rare
mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Examens et contrôles avant et pendant le traitement

Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des taux inhabituels de substances chimiques dans le sang
provoqués par la dégradation rapide des cellules cancéreuses sont apparus pendant le traitement du
cancer et parfois même sans le traitement. Ceci peut entrainer des modifications du fonctionnement du
rein, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions. Votre médecin ou tout autre professionnel de
santé peut vous faire des examens sanguins pour contrôler l’apparition d’un SLT.
Lymphocytose : des examens biologiques peuvent montrer une augmentation des globules blancs
(appelés « lymphocytes ») dans votre sang pendant les toutes premières semaines de traitement. Ceci
est attendu et peut durer pendant quelques mois. Ceci ne signifie pas nécessairement que votre cancer
du sang s’aggrave. Votre médecin surveillera votre bilan sanguin avant ou pendant le traitement et,
dans de rares cas, il pourra vous prescrire un autre traitement. Demandez à votre médecin ce que
signifient vos résultats d’examen.
Enfants et adolescents
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n’a pas été étudié dans
ces populations.
34
Autres médicaments et IMBRUVICA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, les plantes médicinales et les
compléments. Ceci car IMBRUVICA peut avoir un effet sur la façon dont agissent certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent avoir un effet sur la façon dont agit
IMBRUVICA.
IMBRUVICA peut vous faire saigner plus facilement. Vous devez ainsi dire à votre médecin si
vous prenez d’autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement. Ceci inclut :
 l’acide acétyle salicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que
l’ibuprofène ou le naproxène
 les anticoagulants tels que la warfarine, l’héparine ou d’autres médicaments pour les caillots
sanguins
 les compléments pouvant augmenter votre risque de saignement tels que l’huile de poisson, la
vitamine E ou les graines de lin.
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Informez également votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants. Les effets
d’IMBRUVICA ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez IMBRUVICA avec
l’un des médicaments suivants :
 médicaments appelés antibiotiques pour traiter les infections bactériennes : clarithromycine,
télithromycine, ciprofloxacine, érythromycine ou rifampicine.
 médicaments pour les infections fongiques : posaconazole, kétoconazole, itraconazole,
fluconazole ou voriconazole.
 médicaments pour l’infection au VIH : ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir,
amprénavir, atazanavir ou fosamprénavir.
 médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements associés à une chimiothérapie :
aprépitant.
 médicaments pour la dépression : néfazodone.
 médicaments appelés inhibiteurs de kinase pour le traitement d’autres cancers : crizotinib ou
imatinib.
 médicaments appelés inhibiteurs des canaux calciques utilisés pour une pression sanguine
élevée ou une douleur de la poitrine: diltiazem ou vérapamil.
 médicaments appelés statines pour traiter un taux de cholestérol élevé : rosuvastatine
 médicaments pour le cœur/antiarrythmiques : amiodarone ou dronédarone.
 médicaments pour empêcher les convulsions ou pour traiter l’épilepsie, ou médicaments pour
traiter une maladie douloureuse du visage appelée névralgie du trijumeau : carbamazépine ou
phénytoïne.
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Si vous prenez de la digoxine, un médicament utilisé pour les problèmes cardiaques, ou du

méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter d’autres cancers et pour réduire l’activité du système
immunitaire (par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis), celui-ci doit être pris au
moins 6 heures avant ou après IMBRUVICA.
IMBRUVICA avec des aliments

Ne prenez pas IMBRUVICA avec du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères),
c’est-à-dire n’en mangez pas, n’en buvez pas le jus ou ne prenez pas de complément qui pourrait en
contenir. Ceci car ces aliments peuvent augmenter la quantité d’IMBRUVICA dans votre sang.
Grossesse, allaitement et fertilité

Ne tombez pas enceinte lorsque vous prenez ce médicament. Si vous êtes enceinte ou que vous
allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
35
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune donnée sur la sécurité d’emploi
d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes n’est disponible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace
pendant et jusqu’à trois mois après avoir reçu IMBRUVICA pour éviter de tomber enceinte
lorsqu’elles sont traitées par IMBRUVICA. En cas d’utilisation d’une contraception hormonale telle
que pilules ou dispositifs, une méthode de contraception mécanique (par exemple, préservatifs) doit
aussi être utilisée.
 Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte.

 N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez vous sentir fatigué ou avoir un état vertigineux après avoir pris IMBRUVICA, ce qui
peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des outils ou des machines.
3. Comment prendre IMBRUVICA ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Combien en prendre ?
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM)
La dose d’IMBRUVICA recommandée est de quatre gélules (560 mg) une fois par jour.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)/macroglobulinémie de Waldenström (MW)

La dose d’IMBRUVICA recommandée est de trois gélules (420 mg) une fois par jour.
Votre médecin pourra adapter votre dose.
Prendre ce médicament
 Prenez les gélules par voie orale (par la bouche) avec un verre d’eau.
 Prenez les gélules environ à la même heure chaque jour.
 Avalez les gélules entières. Ne les ouvrez pas, ne les cassez pas ou ne les mâchez pas.
Si vous avez pris plus d’IMBRUVICA que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus d’IMBRUVICA que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin
ou allez à l’hôpital immédiatement. Prenez avec vous les gélules et cette notice.
Si vous oubliez de prendre IMBRUVICA

 Si vous oubliez une dose, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à
l’heure habituelle le jour suivant.
 Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
 En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour savoir
quand prendre votre prochaine dose.
Si vous arrêtez de prendre IMBRUVICA

N’arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous l’ait dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
36
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Arrêtez de prendre IMBRUVICA et prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez

l’un des effets indésirables suivants :
éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et de gonflement de la peau, difficulté à respirer,
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge : vous pouvez avoir une réaction
allergique au médicament.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

 fièvre, frissons, courbatures, sensation de fatigue, rhume ou symptômes grippaux,
essoufflement : cela peut être les signes d’une infection (virale, bactérienne ou fongique). Cela
peut inclure infections du nez, des sinus ou de la gorge (infection des voies respiratoires
supérieures), ou des poumons, ou de la peau.
 bleus ou tendance augmentée aux bleus.
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

 infections sévères généralisées (septicémie)
 infections des voies urinaires
 saignements de nez, petits points rouges ou violets provoqués par un saignement sous la peau
 sang dans vos selles ou urines, règles abondantes, saignement d’une blessure que vous n’arrivez
pas à arrêter, confusion, maux de tête avec des troubles de la parole ou sensation
d’évanouissement : cela peut être les signes d’un saignement interne grave de votre estomac,
intestin ou cerveau
 accélération du rythme cardiaque, battement du cœur irrégulier, pouls faible ou irrégulier
(symptômes de fibrillation auriculaire)
 augmentation du nombre ou de la proportion de globules blancs mise en évidence par des
examens sanguins
 faible nombre de globules blancs avec de la fièvre (neutropénie fébrile)
 taux inhabituels de substances chimiques dans le sang, provoqués par la dégradation rapide des
cellules cancéreuses, survenant pendant le traitement du cancer et parfois même sans le
traitement (syndrome de lyse tumorale)
 cancer de la peau non mélanomateux, le plus fréquemment cancer épidermoïde et carcinome
basocellulaire
 sensation de vertige
 vision trouble
 pression artérielle élevée
 rougeur de la peau
 taux élevé d’« acide urique » dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins) pouvant
entraîner de la goutte
 inflammation des poumons qui peut entraîner une lésion permanente
 cassure des ongles.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

 augmentation très importante du nombre de globules blancs pouvant causer une agglutination
des cellules
 réaction allergique, parfois sévère, pouvant entrainer un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée
avec démangeaisons (urticaire)
 inflammation du tissu graisseux sous la peau.
37
Autres effets indésirables très fréquents
 plaies dans la bouche
 maux de tête
 constipation
 se sentir ou être malade (nausées ou vomissements)
 diarrhée, votre médecin peut vous prescrire une substitution hydro-électrolytique ou un autre
médicament
 éruption cutanée
 bras ou jambes douloureux
 douleur dans le dos ou dans les articulations
 crampes, douleurs ou contractures musculaires
 faible nombre des cellules aidant à la coagulation sanguine (plaquettes), très faible nombre de
globules blancs, mis en évidence par des examens sanguins
 gonflement des mains, des chevilles ou des pieds.
Indéterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)
 insuffisance hépatique
 éruption cutanée sévère accompagnée de cloques et d’une desquamation de la peau, en
particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-
Johnson).
Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver IMBRUVICA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient IMBRUVICA

 La substance active est ibrutinib. Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
 Les autres composants sont :
- contenu de la gélule : croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline et laurilsulfate de sodium
- enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171)
- encre d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172) et propylène glycol.
Comment se présente IMBRUVICA et contenu de l’emballage extérieur

IMBRUVICA se présente sous forme de gélules blanches opaques portant l’inscription « ibr 140 mg »
à l’encre noire sur une face.
Les gélules sont conditionnées dans un flacon en plastique muni d’un bouchon sécurité enfant en
polypropylène. Chaque flacon contient 90 ou 120 gélules. Chaque boîte contient un flacon.
38
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien Lietuva
Janssen-Cilag NV UAB “JOHNSON & JOHNSON”
Antwerpseweg 15-17 Geležinio Vilko g. 18A
B-2340 Beerse LT-08104 Vilnius
Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88
България Luxembourg/Luxemburg
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV
ж.к. Младост 4 Antwerpseweg 15-17
Бизнес Парк София, сграда 4 B-2340 Beerse
София 1766 Belgique/Belgien
Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 649 411
Česká republika Magyarország

Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft.
Karla Engliše 3201/06 Nagyenyed u. 8-14
CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov H-Budapest, 1123
Tel. +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858
Danmark Malta
Janssen-Cilag A/S Am Mangion Ltd.
Bregnerødvej 133 Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta
DK-3460 Birkerød MT-Ħal-Luqa LQA 6000
Tlf: +45 45 94 82 82 Tel: +356 2397 6000
Deutschland Nederland
Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V.
Johnson & Johnson Platz 1 Graaf Engelbertlaan 75
D-41470 Neuss NL-4837 DS Breda
Tel: +49 2137 955 955 Tel: +31 13 583 73 73
Eesti Norge
UAB “JOHNSON & JOHNSON” Eesti filiaal Janssen-Cilag AS
Lõõtsa 2 Postboks 144
EE-11415 Tallinn NO-1325-Lysaker
Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00
39
Ελλάδα Österreich
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Janssen-Cilag Pharma GmbH
Λεωφόρος Ειρήνης 56 Vorgartenstraße 206B
GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα A-1020 Wien
Tηλ: +30 210 80 90 000 Tel: +43 1 610 300
España Polska
Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 ul. Iłżecka 24
E-28042 Madrid PL-02-135 Warszawa
Tel: +34 91 722 81 00 Tel.+48 22 237 60 00
France Portugal
Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Queluz de Baixo
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 PT-2734-503 Barcarena
Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL
Oreškovićeva 6H Strada Tipografilor Nr. 11-15
HR-10010 Zagreb Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
Tel: + 385 1 66 10 700 013714 Bucureşti, ROMANIA
Tel: +40 21 207 18 00
Ireland Slovenija
Janssen-Cilag Ltd. Johnson & Johnson d.o.o.
50-100 Holmers Farm Way Šmartinska cesta 53
High Wycombe SI-1000 Ljubljana
Buckinghamshire HP12 4EG Tel: +386 1 401 18 30
United Kingdom
Tel: +44 1494 567 444
Ísland Slovenská republika

Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf. CBC III, Karadžičova 12
Hörgatúni 2 SK-821 08 Bratislava
IS-210 Garðabær Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
Italia Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy
Via M.Buonarroti, 23 Vaisalantie/Vaisalavägen 2
I-20093 Cologno Monzese MI FI-02130 Espoo/Esbo
Tel: +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300
Κύπρος Sverige
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB
Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226 Box 4042
Λατσιά SE-16904 Solna
CY-2234 Λευκωσία Tel: +46 8 626 50 00
Τηλ: ++357 22 207 700
40
Latvija United Kingdom
UAB “JOHNSON & JOHNSON” filiāle Latvijā Janssen-Cilag Ltd.
Mūkusalas iela 101 50-100 Holmers Farm Way
Rīga, LV-1004 High Wycombe
Tel: +371 678 93561 Buckinghamshire HP12 4EG - UK
Tel: +44 1494 567 444.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
41
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES

DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
42
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC concernant le PSUR relatif à ibrutinib, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au cours de l’évaluation du précédent PSUR (n°4), le titulaire de l'AMM a fourni une revue
cumulative de tous les cas de panniculite et d’érythème noueux (un type de panniculite). Lors de cette
revue, le titulaire de l'AMM a identifié au total 26 cas : 17 cas d’érythème noueux et 11 cas de
panniculite. Cinq de ces cas avaient été rapportés dans une publication (Fabbro S. et al 2015). En
résumé, les auteurs ont identifié 5 patients ayant rapporté des éruptions cutanées nodulaires
principalement sur les extrémités alors qu’ils recevaient de l’ibrutinib pour une LLC. L’analyse
histopathologique a démontré une panniculite lobulaire et septale. Un traitement par prednisone a été
instauré chez 3 patients et il s’est révélé efficace dans la réduction des symptômes qui sont réapparus à
l’arrêt des corticostéroïdes. Les auteurs ont considéré les cas comme liés causalement à l’ibrutinib.
Pendant la période couverte par le PSUR actuel (n°5), le titulaire de l'AMM a rapporté 3 nouveaux
cas de panniculite, parmi lesquels 2 graves et 1 non grave. Sur les 3 cas, un a été exclu de la revue car
lié à « plusieurs patients ». Parmi les deux autres cas, l’un indique que le médecin traitant a arrêté le
traitement par ibrutinib et l’autre est une étude de cas de la littérature rapportant une régression à
l’arrêt du médicament (dechallenge) et une récidive à la réintroduction du médicament (rechallenge)
(Hammel J. et al, 2017).
En ce qui concerne les cas rapportés cumulativement par le titulaire de l’AMM et évalués pendant le
dernier PSUR, dans un cas, l’investigateur pense qu’un lien de causalité avec l’ibrutinib était possible.
Dans trois cas, le titulaire de l’AMM rapporte que l’ibrutinib a été arrêté dès l'apparition de
symptômes, ce qui suggère que l’investigateur pourrait avoir envisagé la possibilité d‘une corrélation.
Douze cas n’ont pas rapporté d’évaluation de la causalité mais leur description clinique n’a pas permis
exclure un rôle causal de l’ibrutinib.
Si l’on prend en compte les cas cumulativement rapportés au moment du précédent PSUR et les cas
rapportés durant l’intervalle actuel, ils comprennent : 1 cas de dechallenge et rechallenge positifs du
médicament, 1 cas considéré comme possiblement lié à l’ibrutinib par l’investigateur, 4 cas
d’interruption de l’ibrutinib par le médecin traitant, ce qui suggère qu’une corrélation avec l’ibrutinib
a été considérée comme possible et 12 cas dépourvus d'évaluation de la causalité mais dont la
description clinique ne permet pas d’exclure un rôle causal joué par l’ibrutinib.
La réévaluation des données cumulées rapportées dans le précédent PSUR et dans celui examiné
actuellement, notamment le cas de déchallenge et rechallenge positifs du traitement signalé au cours
de ce PSUR ainsi que l’absence d’autres explications plausibles suggèrent que le rôle de l’ibrutinib
dans les cas de panniculite ne peut être exclu et l’effet indésirable ci-dessus doit donc être indiqué
dans la section 4.8 du RCP.
Par conséquent, compte tenu des données présentées dans le PSUR examiné, le PRAC a estimé
nécessaire d’apporter des modifications à l’information produit des médicaments contenant de
l’ibrutinib.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques émises par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché

Sur la base des conclusions scientifiques relatives à ibrutinib, le CHMP estime que le rapport bénéfice-
risque du/des médicament(s) contenant ibrutinib demeure inchangé, sous réserve des modifications
proposées de l’information produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
43

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

IMBRUVICA 140 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.1 Indications thérapeutiques

IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué

4.2 Posologie et mode d’administration

Lymphome à cellules du manteau

Leucémie lymphoïde chronique et macroglobulinémie de Waldenström

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient.

Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib (voir

Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :

Survenue d’une toxicité Modification de la dose après Modification de la dose après

Maladie cardiaque sévère

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Cancer cutané non mélanomateux

Femmes en âge de procréer

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’ibrutinib

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Inhibiteurs faibles du CYP3A4

L’administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez

Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib

L’administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets

Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Tableau des effets indésirables

Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Agrégation plaquettaire in vitro

Effet sur l’intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

Efficacité et sécurité clinique

Lymphome à cellules du manteau

La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du

Figure 1: Courbe Kaplan-Meier de survie sans progression (Population en intention de traiter

Leucémie lymphoïde chronique

Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d’hémoglobine a été

Tableau 4: Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1115-CA

Figure 3: Courbe Kaplan-Meier de la survie globale (Population en intention de traiter [ITT])

Tableau 6: Analyse en sous-groupe de la survie sans progression (Etude PCYC-1112-CA)

Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de survie sans progression (Population en intention de traiter

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Co-administration avec les substrats du CYP

Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité juvénile n’ont pas été conduites.

Toxicité sur la reproduction

6.1 Liste des excipients

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation