TD Toxicologie

Dose Journalière Admissible et Dose Létale 50.
1. Dose Journalière Admissible (DJA)

C’est La quantité d’une substance chimique que l'on peut ingérer quotidiennement et pendant toute la vie sans risque pour
la santé humaine et animale. Ces valeurs sont établies pour les additifs alimentaires et les résidus de pesticides dont la
présence dans les aliments répond à des besoins techniques ou qui sont nécessaires pour la protection des plantes (OMS).
Elleavait été introduite déjà au début des années 1960.
Unité :elle est exprimée en mg /kg /j

NOAEL : No Observable Adverse Effect Level en anglais
1.1. Détermination de la DJA :

DSE : Dose sans effet, qui correspond à la quantité du produit qui n'a aucun effet toxique chez l'animal le plus sensible. A
partir de la DSE, on prend une marge de sécurité de 100 et l'on obtient la :
DJA (DJA=DSE/100).
Le processus de détermination de la valeur de la DSEpour une substance active particulière repose dans la plupart des cas
sur des expériences réalisées par des laboratoires internes à l'industrie sur un modèle expérimental (rats, souris,
cobaye….).
1.2.Quelques exemples :
Produits Catégorie DJA (Mg/kg /J)
E102 (Tartrazine) Colorant 7,5
E120 (Cochenille) Colorant 5
Saccharine Edulcorant 5
Aspartame Edulcorant 40
2. La DL 50 (Dose létale Médiane) :

C’est la dose unique d’une substance qui provoque la mort de 50 % de la population étudiée pendant un temps donné.
Elle permet de mesurer le potentiel toxique d’une substance à court terme. Le concept de dose létale 50 a été inventé
par J.W. Trevan en 1927 et permet de classifier tous les produits par dangerosité à court et moyen termes.
La DL 100 c’est la dose létale qui tue toute la population expérimentale (animaux de laboratoire) ainsi on distingue la DL
25 et la DL 75.
Unité : la DL 50 s’exprime en masse de la substance par poids corporelle (g/Kg)
2.1. Détermination de la DL50 :

Se fait par l’administration de la substance testéeà des animaux de laboratoire (rats, souris,lapins, cobaye), ainsi elle se
diffère selon :
· La voie d’administration (orale, IV, Cutanée)
· L’espèce choisie.
1
Remarque :
Pour évaluer les effets mortels de l'inhalation d'un composé, le produit chimique (généralement sous forme de gaz ou de
vapeur) est tout d'abord mélangé en concentration connue dans une enceinte spéciale dans laquelle les animaux d'essai
seront ensuite placés. Cette concentration est généralement exprimée en parties par million (ppm) ou en milligrammes par
mètre cube (mg/m³). Dans ces essais, la concentration qui tue 50 % des animaux est appelée CL50 (concentration létale
50) plutôt que DL50
La CL 50 : c’est la concentration létale d’une substance dans l’air qui par inhalation tue 50 % de la population étudiée.
Elle est calculée comme suit :
Va/ (Va+Vd)*100
Avec Va= volume de gaz toxique et Vd = volume d'air dans lequel il est situé. Ces concentrations sont exprimées en
mg.m-3 ou (ppm).
CE : concentration efficace ; CSEO : concentration sans effet observable ,LOAEL : « Lowest Adverse Observed Effect Level
» ; NOAEL : « No ObservedAdvserve Effect Level »
2.2.Echelle de Toxicité :
Plus la DL 50 augmente, plus la toxicité diminue et l’inverse est vrai.

2.3. Quelques Exemples :
La DL50 de produits communs (testée sur le rat par voie orale)
Produit DL 50 (mg/kg)
Vitamine C 11 900
Sel de table 3 000
Caféine 192
Nicotine 50
Calcule de la DL50
Méthode de Karber et Behrens (méthode numérique)
DL50 ×
= 100 −
n
∑
a : différence entre deux doses successive.
b : moyenne des morts entre deux doses successives.
n : nombre moyen d’animaux par lot.
Méthode graphique (méthode tainter et Miller) :
Il s’agit de tracer une droite sur un papier semi logarithmique en portant les réponses en ordonne et les
doses (mg/kg) sur l’abscisse.
Comme les probits des pourcentages de 0 et 100 % tendent vers l’infini(∞) ceux-ci sont remplacés par
des valeurs corrigés
Correction de 0%, Y0= 50/n ; Correction de 100%, Y100= n’ – 0.5 /n
n : nombre d’animaux qui donne 0% dans les lots ; n’ : nombre d’animaux qui donne 100% dans les lots
EXCERCICE DJA
Exercice 01 :
Un litre de sirop de menthe contient 250 mg de colorant E102. La DJA de ce colorant est de 7.5 mg/ kg
Questions :
1. Que signifie la DJA ?
2. Calculez en mg la masse de colorant admissible quotidiennement pour un enfant qui pèse 40 kg ?
3. Calculez en litre (L) le volume de sirop de menthe que peut consommer l’enfant sans dépasser la DJA.
Exercice 02 :
Le tableau ci-dessous propose un exemple de DJA pour les édulcorants.
1. C’est quoi unédulcorant.

2. Expliquez l’unité de la DJA.
3. Quelle masse d’aspartame peut consommer par jour une personne de 60 kg ?
Exercice 03 :
Le dichlorvos est un insecticide utilisé couramment dans les bandes pesticide, voici certaines DL 50 testées chez les
animaux de laboratoire :
DL50 orale (rat) : 56 mg/kg.
DL50 cutanée (rat) : 75 mg/kg.
DL50 intrapéritonéale (rat) : 15 mg/kg.
CL50 inhalation (rat) : 1,7 ppm (15 mg/m³) ; exposition de 4 heures.
DL50 orale (lapin) : 10 mg/kg.
Questions :
1. Quelle est la différence entre la DL 50 et la CL 50
2. Commentez les résultats obtenus.
Exercice 04 : Définir les termes suivants :
Toxification , cytochrome P450 , clairance , Biodsponibilité .
Exercice 05 : Répondez aux questions suivantes .
1. Citez 03 Xénobiotiques.
2. C’est quoi un cycle entéro-hépatique ?
3. Quels sont les paramètres qui influent l’absorption d’un xénobiotique ?
4. Quel type de régime alimentaire favorise l’absorption des xénobiotiques ?
5. Comment une femme enceint travaillant dans une usine de production de batterie peut contaminer son bébé ?
Exercice 01 :
1. La DJA (Dose Journalière Admissible) : C’est La quantité d’une substance chimique que l'on peut ingérer
quotidiennement et pendant toute la vie sans risque pour la santé humaine et animale.
2. La masse de colorant admissible pour l’enfant
On a:
7, 5 mg 1 kg
X 40 kg X= 40 ×7m5 = 300 mg
Un litre de sirop de menthe contient 250 mg de colorant E102. La DJA de ce colorant est de 7.5 mg/ kg
3. Le volume de sirop :
250 mg 1L
300 mg X X = 300/250= 1,2 litre
Exercice 02 :
1. Edulcorant : c’est une substance synthétique ayant un goût sucré. Ce produit est destiné à
changer le goût d'un aliment ou d'un médicament en lui conférant une saveur sucrée.
2. La DJA est exprimé pour 1 kg c’est à dire par unité de
masse corporel. 3. Masse de l’aspartate :
M = 40 x 60 = 2400 mg = 2,4 g.
Exercice 03 :
1. la différence entre la DL 50 et la CL 50 :
la DL 50 c’est la dose ou bien la concentration d’une substance qui tue 50 % de la
population mais cette même substance est administrée par voie orale, cutané ou IV tandis que
la CL 50 concerne les substances volatiles qui se trouvent dans l’air qui tue par inhalation 50 %
de la population .
2. Commentaires des Résultats :
On remarque que pour la même substance, la DL 50 diffère selon :
A. La voie d’administration
On remarque que chez le rat la DL 50 est classée par ordre décroissant comme suit :
cutanée, orale et Intrapéritonéale, ainsi cette dernière voie est la plus dangereuse (passage directe
de la substance dans le sang)
Conclusion : plus la DL 50 est petite, plus la substance est toxique.
B. La DL 50 diffère de la CL 50 chez la même espèce, dont on remarque l’administration de la

substance par inhalation donne une CL 50 petite ce qui augmente sa toxicité (passage
directe au système nerveux)
C. La DL 50 diffère selon l’espèce animale, dont on remarque que chez le lapin est plus petite
que chez le rat.
Exercice 04 :
Toxification : c’est l’augmentation de pouvoir toxique d’une substance lors de la phase
métabolique . Cytochrome P 450 :Les cytochromes P450 sont une importante famille d’enzymes
dont la principale fonction
est de catalyser l’oxydation d’un grand nombre de composés organiques. Leur nom vient du
fait qu’elles absorbent la lumière à une longueur d’onde de 450 nm.
Clairance : c’est la quantité de substance toxique éliminé par unité de temps .
Biodisponibilité : c’est la fraction de la dose d’exposition à un xénobiotique sous forme
inchangée dans la circulation sanguine .
Exercice 05 :
1. Trois Xénobiotiques : le plomb (Pb), le bisphénol et pesticides.
2. Le cycle entéro-hépatique :Une substance détruite ou transformée par le foie peut être
éliminée dans la bile qui est ensuite libérée dans l'intestin via les voies biliaires (vésicule
biliaire, canal cholédoque). Dans l'intestin le produit solubilisé dans la bile peut être soit
éliminé avec la matière fécale (c'est le cas général), soit parfois être réabsorbé à partir du
contenu intestinal par la muqueuse digestive. Le produit réabsorbé va gagner le sang par la
veine porte (le foie).
3. Les paramètres influençant l’absorption des xénobiotiques sont :

3.1.Paramètre liés à l’individu : âge, sexe, état physique, nourriture ….
3.2.Paramètres liés au xénobiotique : taille, ionisation, liposoluble,
concentration …
4. Un régime alimentaire riche en graisses (lipide) et pauvre en vitamines et en
minéraux, favorise l’absorption des xénobiotiques puisque sont lipophiles.
5. Une femme enceinte exposée au xénobiotique contamine son bébé via le placenta
ainsi après l’accouchement la contamination continue par le lait maternel.
EXERCICE :
Des doses croissantes de solution d’halopéridol ont été administrées à des lots de souris afin
de déterminer la DL50 et de la DE 50 de ce produit.
Les résultats obtenus sont exprimés sur les tableaux suivants :
Doses (mg /Kg) 7.5 12.5 21 35 40 65

Nombre 0 1 4 7 8 10
d’animaux morts
Nombre 10 10 10 10 10 10
d’animaux par lot
%mortalité 5% 10% 40% 70% 80% 95%
Doses (mg/Kg) 0.11 0.16 0.26 0.36 0.55 0.81

Nombre de souris 2 6 11 16 18 20
cataleptiques
Nombre 20 20 20 20 20 20
d’animaux par lot
% efficacité 10% 30% 55% 80% 90% 97.5%
1- Tracer les droites dose-mortalité et dose efficacité sur le papier log-probit ;
2- Calculez la DE50 et la DL50 ainsi que leurs intervalles de confiance par méthode
graphique ;
3- Calculez la DL50 et la DE50 par méthode mathématique ;
4- Calculez l’index thérapeutique ;
5- Conclure.
SOLUTION :
1- Traçage des deux droites : dose mortalité et dose efficacité: (voir le graphe
suivant)
Avant le traçage des courbes il faut chercher le pourcentage(%) de mortalité et celui
de l’efficacité (rajouter dans les tableaux en rouge), avec correction de : Y0 et Y100
a- Dose-mortalité : Y0 = 50/n n=10 Y0 = 5% et Y100= 100-Y0
Y100=95%
b- Dose-efficacité : Y100= 100-Y0 Y100=97.5%
Droites : dose mortalité et dose efficacité

2- Calcule de la DE50 et la DL50 par méthode graphique ;
Selon les graphes :
DL50= 25 mg/kg DE50= 0.24 mg/kg
a- Intervalle de confiance : dose –mortalité :

Ecart type S = (DL84-DL16)/2
Selon le graphe: DL84= 45mg/kg
DL16= 14mg/kg
Ecart type S = 15.5 mg/kg
Ecart à la moyenne δ= 2S/

n’= le nombre d’animaux dans les lots ayant donnés des % de mortalité entre 7% et
93%. n’=40
Ecart à la moyenne δ= 3.46 mg/kg
DL50= (25±3.46)mg/kg
b- Intervalle de confiance : dose –efficacité:

Ecart type S = (DE84-DE16)/2
Selon le graphe: DE84= 0.45mg/kg
DE16= 0.13mg/kg
Ecart type S = 0.16 mg/kg
Ecart à la moyenne δ= 2S/

n’= le nombre d’animaux dans les lots ayant donnés des réponses entre 7% et
93%. n’=100
Ecart à la moyenne δ= 0.022 mg/kg
DL50= (0.24±0.022)mg/kg
3- Calcule la DL50 et la DE50 par méthode mathématique ;

a- Calcule mathématique de la DL50
DL50= DL100-(∑a.b/n)
DL100 : Dose Létale qui tue 100% de la population.
a : différences entre 2 doses successives.
b : moyenne de mort entre 2 doses successives.
n : nombre moyen d’animal par lot.
On rempli le tableau suivant pour facilité les calcules :
dose 7.5 12.5 21 35 40 65
a 5 8.5 14 5 25 /
b 0.5 2.5 5.5 7.5 9 /
a.b 2.5 21.25 77 37.5 225 /
DL50= 65-(363.32/10)= 28.67 mg/kg
b- Calcule mathématique de la DE50
DE50= DE100-(∑a.b/n)
DE100 : Dose Efficace qui tue 100% de la
population. a : différences entre 2 doses
successives.
b : moyenne d’efficacité entre 2 doses
successives. n : nombre moyen d’animal par
lot
On utilise les données du tableau efficacité et par la même méthode que pour DL50
on fait nos calcules
DE50= 0.28mg/kg.
4- Calcule de l’index thérapeutique (IT) graphiquement :
IT= DL50/DE50 IT= 104.16
5- Conclusion:
IT> 100 → Index thérapeutique Large →ce médicaments ( l’halopéridol) ne

nécessite pas de suivie thérapeutique (Toxicité faible)

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Dose Journalière Admissible et Dose Létale 50.

1. Dose Journalière Admissible (DJA)

Unité :elle est exprimée en mg /kg /j

1.1. Détermination de la DJA :

2. La DL 50 (Dose létale Médiane) :

2.1. Détermination de la DL50 :

Plus la DL 50 augmente, plus la toxicité diminue et l’inverse est vrai.

Méthode de Karber et Behrens (méthode numérique)

a : différence entre deux doses successive.

b : moyenne des morts entre deux doses successives.

n : nombre moyen d’animaux par lot.

Méthode graphique (méthode tainter et Miller) :

Correction de 0%, Y0= 50/n ; Correction de 100%, Y100= n’ – 0.5 /n

1. C’est quoi unédulcorant.

B. La DL 50 diffère de la CL 50 chez la même espèce, dont on remarque l’administration de la

3. Les paramètres influençant l’absorption des xénobiotiques sont :

Les résultats obtenus sont exprimés sur les tableaux suivants :

Doses (mg /Kg) 7.5 12.5 21 35 40 65

Doses (mg/Kg) 0.11 0.16 0.26 0.36 0.55 0.81

Droites : dose mortalité et dose efficacité

a- Intervalle de confiance : dose –mortalité :

Ecart à la moyenne δ= 2S/

Ecart à la moyenne δ= 3.46 mg/kg

b- Intervalle de confiance : dose –efficacité:

Ecart à la moyenne δ= 2S/

3- Calcule la DL50 et la DE50 par méthode mathématique ;

4- Calcule de l’index thérapeutique (IT) graphiquement :

IT= DL50/DE50 IT= 104.16

IT> 100 → Index thérapeutique Large →ce médicaments ( l’halopéridol) ne

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