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Mécanismes de la lymphopénie radioinduite et

implications thérapeutiques
Mechanisms of radiation-induced lymphopenia and therapeutic
impact
Titre court : Lymphopénie radique

Mathieu Cesaire 1, Brigitte Le Mauff 2,3, Audrey Rambeau 4,

Olivier Toutirais 2,3, Juliette Thariat 1,5,6*
1 Département de Radiothérapie. Centre François Baclesse / ARCHADE. 3 Av General Harris. 14000
Caen France

2 Normandie University, UNICAEN, INSERM U919, Sérine Protéases et Physiopathologie de l'unité

Neurovasculaire, Caen, France.

3 Department of Immunology, University Hospital of Caen, Caen, France

4 Département de Radiothérapie. Centre François Baclesse / ARCHADE. 3 Av General Harris. 14000

Caen France

5 Laboratoire de physique corpusculaire IN2P3/ENSICAEN - UMR6534

6 Normandie University, UNICAEN

* Auteur correspondant : Juliette Thariat

Département de Radiothérapie. Centre François Baclesse / ARCHADE. 3 Av General Harris. 14000

Caen, France

Laboratoire de physique corpusculaire IN2P3/ENSICAEN - UMR6534 - Unicaen - Normandie Université

e-mail : jthariat@gmail.com

Pas de conflit d’intérêt

© 2020 published by Elsevier. This manuscript is made available under the Elsevier user license
https://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/
Résumé
La lymphopénie radioinduite est fréquente et peut être profonde et durable. Bien que les
lymphocytes soient connus depuis longtemps comme des cellules très radiosensibles, la lymphopénie
radique est mal caractérisée. La lymphopénie radioinduite semble affecter différemment les sous-
populations de lymphocytes et semble être influencée par les modalités de radiation. La profondeur
et la durée de la lymphopénie sont variables selon la localisation de l’irradiation et les volumes de
traitement. La lymphopénie radioinduite a été associée à un pronostic plus défavorable dans
plusieurs types de tumeurs. Une connaissance plus approfondie de la lymphopénie radioinduite
pourrait amener à repenser les modalités de la radiothérapie et à des approches pour restaurer le
taux de lymphocytes. Mots clés : radiothérapie, lymphopénie, radiosensibilité, immunothérapie,
pronostic

Abstract
Radiation induced lymphopenia is frequent and can be severe and durable. Although lymphocytes
have long been known as highly radiosensitive cells, it is little characterized. Radiation-induced
lymphopenia seems to affect lymphocyte subpopulations differently and seem to be influenced by
radiation modalities. The depth and duration of lymphopenia depends on the location of the
irradiation and the volumes of treatment. Importantly, radiation-induced lymphopenia has been
associated with poorer prognosis in several tumor types. The knowledge about radiation-induced
lymphopenia might lead to a rethinking of the modalities of radiotherapy and approaches to restore
lymphocytes counts.
Keywords: radiation therapy, lymphopenia, immunotherapy, prognosis

Introduction
La radiothérapie est un des piliers des traitements contre le cancer. En marge de son activité

antitumorale, elle induit également des effets sur les tissus sains présents dans la zone

d’irradiation. De plus, bien que la radiothérapie ait été présentée historiquement comme

n’ayant des effets que localement dans une région anatomique correspondant aux champs

d’irradiation, des effets systémiques ont aussi été rapportés. La radiothérapie peut avoir des

effets immunogéniques ou immunosuppresseurs. Il a, par exemple, été observé que les

lymphocytes du sang périphérique sont déplétés de façon durable et profonde après

radiothérapie entraînant potentiellement une immunodépression. Les modalités de la

radiothérapie (choix des particules et de leur énergie contribuant à la sélectivité spatiale du

1
dépôt de dose, fractionnement de la dose, etc) peuvent influencer les mécanismes pro ou anti-

immunogènes induits par la radiothérapie.

Cette revue aborde les mécanismes de la lymphopénie radique, en particulier T, et ses

implications thérapeutiques, notamment pour le champ d’application des associations entre

radiothérapie et immunothérapie.

Physiologie des lymphocytes T dans le contexte de la réponse immunitaire

antitumorale.
Les lymphocytes T sont des acteurs majeurs de la réponse immunitaire antitumorale. Ils

proviennent de progéniteurs médullaires qui se différencient dans le thymus. En périphérie,

les lymphocytes T naïfs migrent depuis les organes lymphoïdes secondaires (ganglions et

rate) vers la circulation générale via le système lymphatique. Grâce à leur récepteur spécifique

(T cell receptor, TCR), les lymphocytes T sont capables de reconnaître des antigènes

provenant de tumeurs et présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité

(CMH) à la surface des cellules présentatrices d’Ag dans les organes lymphoïdes secondaires.

Il existe deux principaux types de lymphocytes T, les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ou

helper sont impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire via la sécrétion de

cytokines spécifiques et reconnaissent des antigènes présentés par les molécules du CMH de

classe II exprimés par les cellules présentatrices d’antigènes professionnelles telles que les

cellules dendritiques. L’autre population lymphocytaire est constituée des lymphocytes T

CD8 cytotoxiques qui reconnaissent des antigènes présentés par les molécules du CMH de

classe I. Une fois activés par l’antigène et en présence de signaux de costimulation, les

lymphocytes T se différencient en effecteurs et migrent au site tumoral. Une sous-population

de ces cellules persiste et acquiert des propriétés de cellules mémoires. Les lymphocytes T

CD8 cytotoxiques ont un rôle prépondérant en détruisant les cellules tumorales. Leur activité

est soutenue et amplifiée par les lymphocytes T CD4 au travers de la production des cytokines

2
IL-2 et IL-21. À l’inverse, une autre population de lymphocytes T CD4, celle des

lymphocytes T régulateurs (Treg), est impliquée dans le maintien de la tolérance immunitaire,

joue un rôle de frein dans la réponse antitumorale via des mécanismes d’immunosuppression.

La durée de vie des lymphocytes T est encore mal documentée mais certaines études

suggèrent que les lymphocytes T naïfs persistent plusieurs années et les lymphocytes T

mémoires quelques mois (1,2). La survie des lymphocytes T naïfs dépend à la fois

d’interactions avec les molécules du CMH et de l’interleukine 7 (IL-7) produite par les

cellules stromales des organes lymphoïdes. L’homéostasie des lymphocytes T mémoires est

régulée par l’ IL-7 et IL-15 qui est produite par les cellules dendritiques (3).

Sensibilité des lymphocytes aux rayonnements ionisants

Radiosensibilité des lymphocytes
La lymphopénie radique est fréquente (> 50% des patients) alors que les nombres absolus de

monocytes et polynucléaires neutrophiles sont généralement non modifiés par la radiothérapie

(4,5). Les lymphocytes sont plus sensibles à l’apoptose radioinduite que les cellules souches

hématopoïétiques (6). Après irradiation en photons in vitro de lymphocytes quiescents

provenant du sang de sujets sains, des changements dans le potentiel membranaire

mitochondrial sont détectés dès 24 heures et augmentent avec le temps et la dose (7). Après

irradiation in vitro de prélèvements sanguins de lymphocytes humains à 0,5 Gy, la population

lymphocytaire est réduite de 10 %, la dose létale 50 (DL50, dose pour réduire la population de

lymphocytes de 50 %) est de 2 Gy et la dose létale 90 (DL90, dose pour réduire la population

de lymphocytes de 90 %) est de 3 Gy pour les populations de lymphocytes T CD4+ et CD8+

(8). Cependant, la DL90 est similaire pour les lymphocytes T et les fibroblastes (principaux

modèles cellulaires utilisés pour les études de radiosensibilité interindividuelle des patients)

avec une DL90 de 3,58 Gy +/- 0,21 Gy pour les lymphocytes T et de 3,19 Gy +/- 0,37 Gy

pour les fibroblastes (9). D’après une revue de la radiosensibilité de 694 lignées cellulaires
3
humaines irradiées in vitro, les lymphocytes présentent une fraction survivante à 2 Gy (SF2)

de 43 % et une DL50 à 1,95 Gy (10). En comparaison, la SF2 de lignées cellulaires en culture

est de 38 % pour les cellules épithéliales, 40 % pour les cellules épithéliales glandulaires de la

prostate, 42 % pour les hépatocytes, 53 % pour les cellules épithéliales glandulaires

mammaires et 67 % pour des cellules du rein. La DL50 est de 1,82 Gy pour les cellules

épithéliales, 2,60 Gy pour les cellules épithéliales glandulaires mammaires, 1,97 Gy pour les

hépatocytes, 2,13 Gy et 3,29 Gy pour les cellules épithéliales glandulaires de la prostate ou du

rein (10). Les lymphocytes ont une radiosensibilité comparable aux principaux types

cellulaires et notamment aux fibroblastes (11). Ainsi, les données de cellules irradiées ex vivo

contrastent avec les observations cliniques de patients irradiés suggérant une radiosensibilité

particulière des lymphocytes par rapport aux autres types cellulaires. En clinique, cette

radiosensibilité lymphocytaire semble dépendante de paramètres liés au patient ou à la tumeur

et varier selon les sous types de lymphocytes.

Réaction des sous-populations lymphocytaires à l’irradiation.

Des cinétiques différentes de lymphopénie sont rapportées parmi les sous-types de

lymphocytes lors de la radiothérapie et au décours (12) en fonction de l’âge des patients, de la

localisation de l’irradiation, de la dose et du fractionnement. Certains lymphocytes T CD4+

de sous type TH17 sont plus résistants à l’apoptose radio-induite que d’autres lymphocytes T

CD4+ et présentent une mort cellulaire par sénescence (13). La lymphopénie observée dans

l’irradiation adjuvante postopératoire des cancers du sein est plus profonde et plus durable

pour les lymphocytes T que pour les lymphocytes B (14). Une irradiation parasternale,

impliquant le thymus, pourrait expliquer un recouvrement retardé (>1 an) des lymphocytes T.

À 4 mois du début de la radiothérapie, la lymphopénie demeure que ce soit pour les

lymphocytes B et les lymphocytes T après irradiation en barre lomboaortique pour des

patients atteints de séminome (4). Dans les cancers ORL et du col de l’utérus, la lymphopénie

4
s’installe dans les premières semaines post-irradiation et concerne à la fois les lymphocytes B

et les lymphocytes T. La lymphopénie T est, par contre, plus durable et se normalise

partiellement à 60 mois contre 12 mois pour la lymphopénie B (12). Que ce soit après un

traitement par irradiation ou chimiothérapie, la cinétique de récupération est plus rapide pour

les lymphocytes T CD8+ que pour des lymphocytes T CD4+ (4,12). D’autre part, le retour à

des taux antérieurs à l’irradiation est plus tardive pour les lymphocytes T mémoires que les

lymphocytes T naïfs et ce d’autant que les sujets sont jeunes (avec un seuil autour de 50 ans)

(12). L’âge avancé des patients influence négativement la reconstitution des lymphocytes T

du fait d’une thymopoïèse diminuée (15).

Mécanismes possibles de la lymphopénie radioinduite

L’irradiation des lymphocytes circulant dans le sang.
Une des hypothèses expliquant la lymphopénie radioinduite est l’irradiation répétée des

lymphocytes circulants dans le sang. Comme cela a été suggéré dans un modèle un animal de

circulation extracorporelle (16). Le volume tumoral traité, le volume d’irradiation et

l’étalement (durée totale du premier au dernier jour de l’irradiation) pourraient alors avoir un

impact sur le taux de lymphocytes circulants irradiés. Ainsi, d’après le modèle in silico de

pool circulant de Yovino, un traitement de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy dans un volume

irradié délivre une dose de 0,5 Gy à 5 % du total des lymphocytes circulants de l’organisme

et, après 30 fractions, 99 % des lymphocytes sont exposés à une dose de 0,5 Gy (17). Le

volume d’irradiation et le fractionnement sont alors corrélés au taux et à la profondeur de la

lymphopénie. Des traitements à dose totale élevée (> 65 Gy) mais à fractionnement faible

dans un temps court (< 25 jours) induisent des lymphopénies moins profondes que des

traitements à dose totale plus faible (entre 50 et 65 Gy) mais très fractionnés et plus étendus

(entre 25 et 45 jours) (18). Dans les études portant sur les patients atteints de diverses tumeurs

solides (glioblastome, cancer du poumon, etc), on constate qu’une réduction du volume

5
irradié induit une diminution moindre du taux de lymphocytes (19) et l’on retrouve une

corrélation entre certains volumes d’isodoses et la survenue d’une lymphopénie (20,21). La

diminution du volume cérébral irradié dans le traitement des glioblastomes est associée à la

survenue moins fréquente d’une lymphopénie de grade 3 ou 4 (21). Ce modèle du pool

lymphocytaire circulant qui passe dans le volume irradié explique que les irradiations

normofractionnées, étalées sur plusieurs semaines, entraînent plus de lymphopénies que des

irradiations hypofractionnées, étalées sur quelques jours (22). S’agissant d’un modèle, il serait

important de pouvoir le vérifier in vivo.

L’irradiation des sites riches en lymphocytes.

Seuls 2 à 5 % des lymphocytes circulent dans le sang à un instant donné. Certains

lymphocytes, comme ceux qui sont dans le centre germinatif des ganglions lymphatiques, ne

circulent pas dans le sang et 50 à 60 % de l’ensemble des lymphocytes sont localisés dans les

ganglions lymphatiques (23). Le taux de lymphocytes diminue davantage dans des

irradiations comprenant de la moelle osseuse ou des ganglions lymphatiques pelviens dans le

cancer du col de l’utérus ou cervicaux dans les cancers ORL que dans les irradiations de

localisations dépourvues d’organes lymphoïdes (tumeurs cérébrales) (12). Chez les patients

ORL traités par irradiation cervicale bilatérale, la lymphopénie est plus fréquente comparée à

l’irradiation cervicale unilatérale (respectivement 79 % contre 58 %), et plus profonde

(respectivement 15 % de grade 4 contre aucun) (24). Chez les patients traités par radiothérapie

pour un cancer de la prostate, la lymphopénie est plus fréquente lorsque l’irradiation est

étendue aux aires ganglionnaires pelviennes (25) avec un taux de 61,1 % de lymphopénie

induite par la radiothérapie contre seulement 26,3 % en l’absence d’irradiation pelvienne.

Dans le cancer du sein, une lymphopénie est observée après irradiation parasternale post-

opératoire lorsque le thymus est dans la zone irradiée (26). Chez les patients traités par

radiothérapie pour un cancer du pancréas, des plus grands volumes de rate irradiés sont

6
associés à une lymphopénie plus profonde (27). Le volume d’irradiation de sites contenant un

contingent important de lymphocytes semble avoir un effet sur la survenue de lymphopénies.

Ce paramètre (le « volume lymphoïde », pourrait expliquer les lymphopénies profondes, qui

peuvent durer plusieurs mois à plusieurs années (1,2). Ce phénomène est particulièrement

observé dans les irradiations prophylactiques ganglionnaires des cancers ORL (12,24,28,29).

De plus il pourrait y avoir un défaut de lymphostimulation en réaction à ces lymphopénies

chez certains patients, comme le suggère une étude sur les taux d’IL-7 qui n’augmentent pas

de façon significative en réaction à la lymphopénie radioinduite chez des patients traités pour

des glioblastomes (30).

L’infiltration lymphocytaire intratumorale

L’infiltrat lymphocytaire qui est présent dans de nombreux types de tumeurs pourrait

correspondre à un lieu de homing et séquestration des lymphocytes (31,32). Dans certaines

tumeurs, il peut être organisé sous forme d’« organe lymphoïde tertiaire ». Il peut constituer

un biomarqueur pour la réponse aux traitements antitumoraux, et notamment à

l’immunothérapie (31). Il a été montré dans un modèle murin de tumeur pulmonaire induit par

mutation génétique que la radiothérapie induit une déplétion transitoire des lymphocytes au

sein des organes lymphoïdes tertiaires que sont les tumeurs irradiées (32).

Description de la lymphopénie radioinduite

Durée et profondeur de la lymphopénie radioinduite
La lymphopénie est classée en 4 stades d’après l’échelle de toxicité CTCAE selon le taux de

lymphocytes dans le sang : Grade 1:<1 000–800/mm3, Grade 2:<800–500/mm3, Grade

3:<500–200/mm3, Grade 4:<200/mm3.

Une lymphopénie est décrite après radiothérapie, que celle-ci soit associée ou non à une

chimiothérapie. En radiothérapie, la prise de sang n’est pas systématique, expliquant que ce

phénomène soit moins documenté qu’en chimiothérapie mais on dispose de certaines études
7
montrant l’impact d’une radiothérapie seule sur la survenue d’une lymphopénie (4,25,26). Il

est cependant intéressant de noter que certaines chimiothérapies, comme le cisplatine,

n’auraient, seules, pas d’effet lymphopénique significatif alors qu’elles en ont un en

concomitant (33), entraînant une lymphopénie plus profonde que la radiothérapie seule (18).

La chimiothérapie pourrait avoir un effet additif ou synergique, par un mécanisme qui reste

inconnu. La radiosensibilité des lymphocytes associée à la chimiothérapie est observée à tout

âge, y compris chez les enfants (34). La lymphopénie post-radiothérapie est maximale entre

un et deux mois après le début de l’irradiation (12,19,28,29) (Figure 2 et Tableau).

La lymphopénie radique peut être profonde, de grade 3 ou 4 (19). Chez des patients ORL en

radiochimiothérapie, le taux médian de lymphocytes sanguins diminue jusqu’à 445

cellules/mm3 à deux mois du début de traitement. Des lymphopénies de grade 4 sont

observées chez 61 % de ces patients avec une durée d’un an après l’irradiation (28). Dans les

cancers pulmonaires traités par radiochimiothérapie, le taux de lymphocytes chute de 60 %

avec un taux médian post irradiation également d’environ 500 cellules/mm3 chez environ

50 % des patients (33). La chute du taux de lymphocytes totaux à un taux médian ou moyen

inférieur à 500/mm3 est fréquente quel que soit le site traité par radiothérapie (ORL, col de

l’utérus, œsophage, glioblastome, pulmonaire, pancréas) (19) (Tableau). La lymphopénie

peut se prolonger plusieurs mois à plusieurs années (28,29).

Type d’irradiation et lymphopénie induite.

Les modalités d’irradiation varient par leur distribution de dose (et ainsi les volumes irradiés à

doses faibles ou intermédiaires) et par leur fractionnement (nombre de séances et leur

répartition temporelle) et influencent la lymphopénie par plusieurs mécanismes.

La radiothérapie par photons X en radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité

(RCMI)
La RCMI utilise des faisceaux d’irradiation (le plus souvent rotationnels) dont la fluence en

photons est modulée pour réaliser des gradients de dose abrupte et préserver les organes à

8
risque adjacents à la tumeur des doses fortes et intermédiaires (> 40 Gy). La contrepartie de la

RCMI est la délivrance des doses certes faibles à des organes sains mais dans de grands

volumes (Figure 1). L’irradiation de grands volumes peut impacter les lymphocytes

circulants ou, selon la localisation (prostate, col, endomètre, œsophage, ORL, peau, poumon,

tumeurs cérébrales primitives) ceux contenus dans les organes lymphoïdes primaires (la

moelle osseuse ou le thymus) ou secondaires. Les volumes pulmonaires sains irradiés à

faibles doses totales sont corrélés à la survenue de lymphopénies (20).

La radiothérapie hypofractionnée en conditions stéréotaxiques (SBRT)

La SBRT permet de délivrer des hautes doses d’irradiation par fraction avec très peu de

fractions et est adaptée à l’irradiation de tumeurs de relative petite taille. Une diminution du

taux de lymphocytes T est constatée après SBRT hépatique (35). Dans le cas des tumeurs du

pancréas, la lymphopénie induite par SBRT est moindre que celle d’une irradiation par RCMI

(36).

La protonthérapie
La protonthérapie comparée à l’irradiation en photons (RCMI/SBRT) permet de diminuer les

volumes irradiés de tissus sains. Chez des patients atteints de carcinome œsophagien traités

par radiochimiothérapie, la protonthérapie est associée à une survenue deux fois moins

fréquente de lymphopénies sévères (>50% de lymphopénie grade 4 en RCMI contre <25% en

protons) (37–40). On connaît peu les différences d’effet entre l’irradiation par photons X et

par protons en dehors du fait que les mécanismes de mort lymphocytaire semblent différents

avec davantage de nécrose observée que d’apoptose lors de l’irradiation par protons (41) Ces

résultats sont cependant à confirmer et peuvent dépendre des conditions expérimentales

(notamment de l’énergie du faisceau utilisé et de l’interaction des cellules avec le pic de

Bragg des protons). Les protons ont une efficacité biologique relative (EBR) de 1,1 celle des

photons X et peuvent entraîner une mort cellulaire plus importante dans des modèles

9
cellulaires (42). Des études d’irradiation de lymphocytes relèvent une EBR en protons (à des

énergies de 4,9 et 8,7 MeV) entre 1,1 et 1,2, par rapport à l’irradiation en photons X (à une

énergie de 220 et 250 KeV) (43). Ces énergies d’irradiation par protons et par photons

utilisées sont cependant assez éloignées des énergies utilisées habituellement en thérapeutique

(de l’ordre de 65 à 250 MeV pour les protons et 6 à 18 MeV pour les photons). On retrouve

une EBR (évaluée sur le taux d’apoptose) de l’irradiation par protons à une énergie de 185

MeV (énergie potentiellement utilisée en thérapeutique) située entre 0,7 et 0,9 pour les

lymphocytes T CD8+ et entre 0,9 et 1,4 pour les lymphocytes T CD4+ comparée à une

irradiation par photons X à une énergie de 300 KeV (44). Ces comparaisons doivent être

interprétées avec précaution en fonction de l’énergie (300 KeV à 6-18 MeV).

D’un point de vue physique dosimétrique, l’irradiation par protons permettrait une épargne du

système immunitaire par ses propriétés balistiques en irradiant moins de tissus sains contenant

des lymphocytes, favorisant la synergie avec l’immunothérapie (45). Un modèle de simulation

physique 4D de la circulation sanguine et notamment des lymphocytes au niveau cérébral

montre que la délivrance de dose en irradiation par protons est moindre que l’irradiation en X

et permettrait de mieux épargner les lymphocytes circulants au niveau cérébral (46).

Impact pronostique de la lymphopénie

Lymphopénie radioinduite et survie des patients.
La lymphopénie radioinduite est associée avec une moins bonne survie globale chez des

patients atteints de cancers solides tels que les glioblastomes, les cancers ORL, les cancers

broncho-pulmonaires, les cancers du pancréas et les cancers de l’œsophage (47). La

lymphopénie radioinduite est également associée à une moins bonne survie sans progression

dans différents cancers et notamment dans les cancers de la sphère ORL (28).

Lymphopénie radioinduite et immunothérapie.

10
Les taux de réponses des immunothérapies par inhibiteurs de check points (ICI) sont de

l’ordre de 50 % dans les mélanomes et cancers spinocellulaires, 20 % dans les cancers

pulmonaires, cancers du rein, 13 % dans les cancers ORL. Une étude de Dielh et al décrit que

la réponse à l’immunothérapie anti PD-1 est moins efficace chez des patients atteints de

cancers solides présentant une lymphopénie persistante induite par de précédents traitements

(48). Un taux de lymphocytes inférieur à 600/mm3 est significativement associé à une moins

bonne survie sans progression chez les patients atteints de cancer ORL traités par

immunothérapie anti PD-1 (49). La lymphopénie induite par la radiothérapie chez des patients

atteints de cancer solide métastatique traités par immunothérapie anti PD-1 est associée à une

moins bonne survie sans progression et une moins bonne survie globale (50). Cependant, cette

relation entre lymphopénie et réponse à l’immunothérapie est encore débattue et des études

tendent à ne pas montrer, au contraire, d’association, entre la lymphopénie, même profonde,

et l’efficacité de l’immunothérapie (51). La lymphopénie radique n’est donc pas une contre-

indication à l’immunothérapie chez un patient atteint d’un cancer solide. Des études

complémentaires seront nécessaires.

Modulation de la lymphopénie radique

Adaptations de la radiothérapie
Certaines techniques de radiothérapie diminuent les volumes sains irradiés et notamment les

sites riches en lymphocytes tels que la moelle osseuse, le thymus, ou les ganglions

lymphatiques. La SBRT par ses gradients de dose abrupts et, plus encore, la protonthérapie

(37) par ses propriétés balistiques permettent ainsi une épargne lymphocytaire relative par

rapport à laa RCMI. La diminution de l’étalement avec un hypofractionnement des

traitements permet également d’atténuer la survenue d’une lymphopénie (22).

11
Des traitements radioamplificateurs par des nanoparticules, qui n’augmentent l’effet de

l’irradiation qu’au sein de la tumeur, sans toxicité en dehors de la zone irradiée (52) peuvent

être intéressants en permettant de diminuer la dose délivrée dans les tissus sains.

Restauration médicamenteuse des taux de lymphocytes

Les cytokines IL-2, IL-7 et IL-15 jouent un rôle important dans le développement, la

prolifération et la survie des lymphocytes T. L’IL-2 sont associées à la radiothérapie dans un

essai clinique chez les patients atteints de mélanome ou de cancer rénal (NCT01884961).

L’administration d’IL-7 chez des patients augmente le taux de lymphocytes T CD8+ et T

CD4+ et diminue le taux de lymphocytes T reg CD4+ (Rosenberg et al., 2006).

L’administration d’IL-7 et d’IL-15 lors de la radiothérapie pourrait s’avérer une option afin de

restaurer une lymphopénie radioinduite. L’injection d’IL-15 pouvant stimuler la prolifération

lymphocytaire est actuellement administrée dans un essai clinique de phase I afin de

déterminer la toxicité chez des patients atteints de cancer rénal ou de mélanome (53). A notre

connaissance, il n’y a pour l’heure pas d’essais d’administration d’IL-15 ou d’IL-7 en

concomitant d’une radiothérapie.

Conclusion
La radiothérapie induit des variations significatives et durables des populations

lymphocytaires, avec des spécificités selon les types lymphocytaires et les modalités

d’irradiation. Elle peut avoir des effets délétères sur la réponse immunitaire en réduisant le

nombre de lymphocytes T CD4+ helper et T CD8+ cytotoxiques dans la tumeur et dans la

circulation générale. Le rôle des lymphocytes étant crucial dans le contrôle tumoral, et une

lymphopénie ayant été montrée délétère dans plusieurs modèles tumoraux, il apparaît

important de contrôler cette lymphopénie radioinduite. Le choix d’une modalité d’irradiation

peut permettre de réduire le risque de lymphopénie dans le cadre des traitements oncologiques

12
conventionnels ou d’immunothérapie afin de favoriser de meilleures réponses antitumorales

chez les patients. D’autre part, il pourrait être intéressant de développer de nouvelles

approches pharmacologiques efficaces pour améliorer la reconstitution lymphocytaire.

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Figure 1: représentation schématique des caractéristiques (distribution de dose et fractionnement) des principales modalités
de radiothérapie actuelles

Légende : SBRT : radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée ; RCMI: RadioThérapie conformationnelle avec modulation d’
intensité statique ou rotationnelle normofractionnée; PT: protonthérapie normofractionnée
Figure 2 : Exemple de cinétique de la lymphopénie radio induite chez un patient ORL traité par radiothérapie (RT) à la dose de
70 Gy en 35 fractions de 2 Gy.

Légende : RT radiothérapie, en ordonnée, nombre de lymphocytes absolu par mm3

 Tableau : survenue de la lymphopénie selon le site tumoral irradié et le schéma de
radiothérapie.

Type de Schéma d’irradiation Traitement Localisation de Site à contenu Délai Nadir ALC et délai Ref
tumeur systémique l’irradiation lymphocytaire d’apparit d’apparition après
en irradié ion de la premier jour
association lymphop d’irradiation
avec la RT énie
ORL - 70 Gy en 35 fr de 2 Gy Platines Sphère ORL Ganglions 15 j à 3 ALC médian à 320 (12,
sur 7 semaines (cisplatine/ Région cervicale lymphatiques semaines cellules/mm3 à 2 24,
- 66 Gy en 33 fr de 2 Gy carboplatine cervicaux et sus mois pour HPV+ 28,
en post opératoire sur claviculaires 29)
7 semaines Moelle osseuse ALC médian à 550
cervicale cellules/mm3 pour
HPV-
(28)

ALC médian à 435

cellules/mm3 dont
lymphocytes T à 226
cellules/mm3 à 5
semaines (12)

Moyenne inférieure à
500 cellules/mm3 à 3
semaines (24)

ALC médian à 224

cellules/mm3 entre
20 et 50 j (29)
Œsophage - 41,4 Gy en 23 fr ou 45 Platines Œsophage et aire Ganglions 45% patients ALC < (37,
Gy en 25 fr ou 50,4 Gy (carbo- ganglionnaires lymphatiques sus 500 cellules/mm3 38)
en 28 fr de 1,8 Gy sur 5 platine/oxali sus claviculaires, claviculaires, entre 1 et 2 mois
à 6 semaines platine) médiastino- médiastino-hilaires,
Paclitaxel hilaires, coeliomésentérique
RT en X ou protons. 5 Fu coeliomésentériq s
ues Canal thoracique
Gros vaisseaux
(Aorte
descendante)
Coeur
Moelle osseuse
rachidienne
cervicodorsale
Poumon - 54 à 66 Gy en 27 à 33 Platines Poumon Volumes sanguin ALC médian à 480 (20,
fr de 2 Gy sur 6 à 7 (cisplatine/ Aires pulmonaire cellules/mm3 à 2 33)
semaines carboplatine ganglionnaires Nœuds mois
Paclitaxel médiastino-- lymphatiques
Gemcitabine hilaires pulmonaires
Si atteinte centrale
ou médiastino--
hilaire :

1
 Ganglions
médiastino-hilaires
Canal thoracique
Gros vaisseaux
(Aorte
descendante)
Cœur
Glioblasto - 60 Gy en 30 fr de 3 Gy Témozolomi Localisation volume sanguin 6 Entre 15,5% pour RT à (21)
me sur 6 semaines de cérébrale du cérébral semaines volume limitée et
corticoïdes glioblastome Moelle du crane 33,8% de grade 3-4 à 3
mois
Séminome 26 Gy en 13 fr de 2 Gy Aucun Aire ganglionnaire Ganglions 11 j ALC moyen de 462 (4)
testiculaire sur 3 semaines lomboaortique lomboaortiques cellules/mm3 à 21
Moelle osseuse jours
rachidienne
lombaire
Pancréas CRT 50,4 Gy en 28 fr de 5 Fu Pancréas et aires Ganglions ALC médian à 358 (36)
1,8 Gy sur 6 semaines Gemcitabine ganglionnaires mésentériques et cellules/mm3 à 1
SBRT à 33 Gy en 5 fr de mésentériques et cœliaques mois pour CRT
6.6 × Gy cœliaques Gros vaisseaux
Aucun avec (aorte abdominale)
SBRT ALC médian à 690
cellules/mm3 à 1
mois pour SBRT
Col de 50 Gy en 25 fr de 2 Gy Platines Utérus, aires Ganglions iliaques 20 j ALC médian à 300 (12)
l’utétus sur 5 semaines (cisplatine/ ganglionnaires Moelle osseuse du cellules/mm3 à 5
carboplatine iliaques bassin semaines (12)

Fr = fraction ; RT = radiothérapie ; SBRT = radiothérapie stéréotaxique ; CRT = radiochimiothérapie ; ALC = absolute

lymphocyte count (taux de lymphocyte)