Cycle de Krebs

Cycle de Krebs
1ire anne Pharmacie, 2014- 2015

Biochimie mtabolique
Pr Bouhsain Sanae
Plan
Introduction
Les ractions du cycle de Krebs
Le bilan nergtique
La rgulation
Les Fonctions mtaboliques du cycle
de Krebs
Les principales anomalies
Conclusion
1- introduction
Dfinition
Le cycle de Krebs: cycle de lacide citrique, cycle
tricarboxylique
Voie du catabolisme oxydatif arobie du
groupement actyle sous forme active: actylcoenzyme A
Oxydatif: enlvement datomes dH2 ( accepteurs: NAD+ et
FAD)
Arobie: en prsence doxygne
Actyl-coenzyme A (actyl-CoA): point de convergence
du catabolisme des glucides, des lipides et des protines
Voie finale, COMMUNE de loxydation des molcules

nergtiques : acides amins, acides gras, glucides
Intrts
Voie mitochondriale productrice dnergie:
La roxydation des coenzymes rduits NADH,H + et
FADH2 par la chaine respiratoire mitochondriale produit
de lATP
Les intermdiaires du cycle sont:

Le point de dpart de certains anabolismes menant
des molcules dintrt biologique (acides amins,
porphyrines, nuclotides puriques et pyrimidiques,)
Le point de dpart de certains catabolismes (acides
amins glucoformateurs, acides gras nombre impair
datomes de carbone);
2- Les ractions du cycle

de Krebs
Vue densemble des

ractions
8 ractions, la dernire rgnre le substrat de la premire,

loxaloactate (C4)
Premire raction: condensation oxaloactate et Actyl-CoA
Origine actyl-CoA: triple
lipidique: catabolisme des acides gras et des corps ctoniques
glucidique: glycolyse produit le pyruvate, transform dans la
mitochondrie en actyl-CoA par la pyruvate dshydrognase
(PDH)
protique: catabolisme des acides amins en pyruvate ou en
actyl-CoA
tape prliminaire au cycle de Krebs: Dcarboxylation Oxydative
du Pyruvate en Acetyl CoA
Dcarboxylation Oxydative du Pyruvate en Acetyl CoA
COO
NAD+
C O + HSCoA
CH3
pyruvate
NADH + H + O
++++
Pyruvate
dehydrogenase
complex
H3C C ~SCoA + CO2

Acetyl CoA
Raction irrevesible
Dans la mitochondrie
Le complexe Pyruvate
dshydrognase +++ :
E1 pyruvate dshydrogenase
Es (3)
E2 dihydrolipoyl transactylase
E3 dihydrolipoyl dshydrogenase
Thiamine PyroPhosphate, TPP
(VitB1)
HSCoA (Vit B5)
cofacteurs (5)
Acide lipoique
HSCoA
NAD+ (Vit B3)

FAD (VitB2)
NAD+
Intervention coordonne des 3

enzymes
E1- La Pyruvate dshydrognase:
Dcarboxylation du pyruvate, transfert du rsidu CO2 sur le

TPP, oxydation du rsidu en actyl
E2- La dihydrolipoyl transactylase
Transfre lactyle et les quivalents rducteurs sur le lipoate

qui passe ltat rduit (dihydrolipoate)
Transfre le rsidu actyl au CoA formant lactyl CoA.
Reste le dihydrolipoate oxyder
E3- La dihydrolipoyl dshydrognase
Roxyde le dihydrolipoate en lipoate

Les quivalents rducteurs sont capts par le FAD, avant
dtre cds au NAD+ formant le NADH,H+
Raction 1: citrate synthase

Formation acide citrique : premier acide
tricarboxylique du cycle
Raction utilise lnergie libre par lhydrolyse
trs exergonique de la liaison thioester de
lactyl-CoA
Consomme une molcule deau
Raction: irrversible, limitante
Raction 2: aconitase
Isomrisation du citrate en isocitrate: deuxime
acide tricarboxylique du cycle
A lieu en 2 temps:
Dshydratation du citrate en acide tricaboxylique
intermdiaire insatur: cis-aconitate;
Rhydraatation du cis-aconitate en isocitrate
Raction rversible
Raction 3: isocitrate
dshydrognase
Dcarboxylation oxydative de lisocitrate en ctoglutarate
Raction en 2 temps:
Dshydrognation de lisocitrate en oxalosuccinate
(instable)
Dcarboxylation de oxalosuccinate en -ctoglutarate
Raction produit: une molcule de CO2 et de NADH,H+

Raction 4: -ctoglutarate
dshydrognase
Dcarboxylation oxydative de lctoglutarate en succinyl-CoA

Complexe multienzymatique :
3 enzymes
5 coenzymes: TPP, acide lipoique, CoA, FAD et NAD)
Consomme une molcule de CoA

Raction produit: une molcule de CO2 et de
NADH,H+
Raction 5: succinyl-CoA
synthtase
Phosphorylation lie au substrat du GDP par
le succinyl CoA qui est transform en succinate
Production dune molcule de GTP ultrieurement
converti en ATP
Raction 6: succinate
dshydrognase
Dshydrognation du succinate en fumarate
Enzyme: protine intrinsque de la membrane
interne mitochondriale et appartenant au
complexe II de la CRM
Produit une molcule de FADH2
Raction rversible
Raction 7: Fumarase
Hydratation du Fumarate en Malate
Consomme une molcule de H2O
Raction rversible
Raction 8: malate
dshydrognase
Dshydrognation du malate en oxaloactate
Oxaloactate rgnr repart pour un autre cycle
en prsence dactyl-CoA
Produit une molcule de NADH,H+
Raction rversible
Bilan du cycle de lacide

citrique
La raction globale est:

actylCoA+3NAD+
+FAD+GDP+Pi+2H2O
2CO2+3NADH+3H+
Bilan nergtique :
1+FADH
ATP 2+GTP+ HSCoA
3NADH+ soit 3 x3 ATP (CRM)
FADH2 soit 1 X 2 ATP (CRM)
Loxydation complte dune molcule
dactyl CoA conduit lquivalent
Rcapitulatif du cycle de
Krebs
Ensemble coordonn de 8 ractions catalyses par 8
enzymes:
Voie cyclique: la dernire raction rgnre le substrat de
la premire raction: loxaloactate (C4)
4 des 8 ractions: ractions doxydation dont lnergie est
conserve dans des coenzymes rduits (NADH,H+ et
FADH2)
Une seule raction produit directement le GTP
Les 2 atomes de C limins sous forme de CO2 ne sont

pas ceux du groupement actyl-CoA qui entre dans le
cycle mais ceux de lOAA. Les 2 atomes de l actyl-CoA
seront limins lors du cycle suivant.
3- Rgulation du cycle de Krebs
Objectif et moyens de
rgulation
Objectif: adapter la vitesse du cycle de Krebs aux
besoins de la cellule en nergie (ATP)
Moyens: Enzymes cls de loxydation arobique
Complexe Pyruvate Dshydrogenase: raction
commande le flux dentre dans le cycle de lactyl-CoA
dorigine glucidique
Enzymes cls du cycle de Krebs:
Citrate synthase
Isocitrate dshydrognase
-ctoglutarate dshydrogenase
Rgulation de la pyruvate dshydrognase

covalente et allostrique
Enzyme sous 2 formes interconvertibles:

Forme phosphoryle inactive
Forme non phosphoryle active soumise rgulation
allostrique:
Activateurs: NAD, AMP ( ADP)
Activateurs: ATP, NADH,H+, actyl-CoA
La phosphorylation (inactivation) est catalyse par la

pyruvate dshydrognase kinase, soumise un contrle
allostrique:
Activateurs: ATP, NADH,H+ et actyl-CoA: tmoins de
lactivit de la dgradation des acides gras
Inhibiteurs: ADP, NAD
La dphosphorylation (activation) est catalyse par la

pyruvate dshydrognase phosphatase, soumise un
contrle allostrique
Complexe Pyruvate dshydrogenase

allosteric activators:
AMP, CoA,
NAD+,Ca2+
allosteric inhibitors:
ATP, acetyl CoA,
NADH, FA
Pyruvate dehydrogenase
(active form)
Pi
ATP
pyruvate dehydrogenase
phosphatase
H2O
(Muscle)
2+
Ca ,insulin
pyruvate dehydrogenase
kinase
ADP
pyruvate dehydrogenase P
(inactive form)
(tissu adipeux)
acetyl CoA,
NADH
ADP,
NAD+
4- Fonctions mtaboliques du
cycle de Krebs
Le cycle de krebs est amphibole: assure fonctions

cataboliques et anaboliques
Fournit des prcurseurs importants pour des voies
anaboliques:
Oxaloactate et malate: noglucognse

Succinyl CoA: Porphyrines
Oxaloactate et ctoglutarate: acides amins
Actyl CoA: acides gras
Existe ractions mtaboliques anaplrotiques: regarnissent

le cycle de Krebs:
viter puisement intermdiaires du cycle
Dgradation des acides amins fournit pyruvate ou intermdiaire s
His, Glu, Arg: 2-ctoglutarate
Ile, Val, Met: succinyl CoA
Asp, Phe, Tyr: fumarate
Ala, Ser, Gly: puruvate
Source de prcursseurs
5- Anomalies du cycle de
Krebs
Le dficit en PDH
Reprsentent la premire cause dacidose lactique congnitale
primitive.
Blocage de la transformation du pyruvate en actyl-CoA: les
sources dATP sont limites surtout au niveau du systme nerveux
central o lactivit de PDH est la plus forte.
Est une des causes majeures de perturbation du
mtabolisme nergtique chez lenfant. Il provoque :
une augmentation anormale du lactate dans le sang et le liquide cphalorachidien (hyperlactacidmie).
Un dveloppement anormal du systme nerveux central.
Les dficiences en PDH rsultent essentiellement de mutations sur

les gnes de la composante E1, (PDH dont le cofacteur est TPP) du
complexe multi-enzymatique.
Dficit en vitamine B1:

Bribri
Ce quil faut retenir
Ce quil faut retenir du cycle du citrate
Plaque tournante du mtabolisme

Ensemble coordonn de 8 ractions catalyses par 8
enzymes:
Voie cyclique: la dernire raction rgnre le substrat
de la premire raction: loxaloactate (C4)
4 des 8 ractions: ractions doxydation dont lnergie
est conserve dans des coenzymes rduits (NADH,H+
et FADH2)
Une seule raction produit directement le GTP
Les 2 atomes de C limins sous forme de CO2 ne
sont pas ceux du groupement actyl-CoA qui entre
dans le cycle mais ceux de lOAA. Les 2 atomes de l
actyl-CoA seront limins lors du cycle suivant.
Rgulation++++

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Voie finale, COMMUNE de loxydation des molcules

Les intermdiaires du cycle sont:

2- Les ractions du cycle

Vue densemble des

8 ractions, la dernire rgnre le substrat de la premire,

Dcarboxylation Oxydative du Pyruvate en Acetyl CoA

H3C C ~SCoA + CO2

NAD+ (Vit B3)

Intervention coordonne des 3

E1- La Pyruvate dshydrognase:

Dcarboxylation du pyruvate, transfert du rsidu CO2 sur le

E2- La dihydrolipoyl transactylase

Transfre lactyle et les quivalents rducteurs sur le lipoate

E3- La dihydrolipoyl dshydrognase

Roxyde le dihydrolipoate en lipoate

Raction 1: citrate synthase

Raction produit: une molcule de CO2 et de NADH,H+

Dcarboxylation oxydative de lctoglutarate en succinyl-CoA

Consomme une molcule de CoA

Raction: irrversible, limitante

Bilan du cycle de lacide

La raction globale est:

Les 2 atomes de C limins sous forme de CO2 ne sont

3- Rgulation du cycle de Krebs

Rgulation de la pyruvate dshydrognase

Enzyme sous 2 formes interconvertibles:

La phosphorylation (inactivation) est catalyse par la

La dphosphorylation (activation) est catalyse par la

Complexe Pyruvate dshydrogenase

Le cycle de krebs est amphibole: assure fonctions

Oxaloactate et malate: noglucognse

Existe ractions mtaboliques anaplrotiques: regarnissent

Les dficiences en PDH rsultent essentiellement de mutations sur

Dficit en vitamine B1:

Ce quil faut retenir

Ce quil faut retenir du cycle du citrate

Plaque tournante du mtabolisme

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