Majalah

Djoko Farmasi Indonesia, 18(3), 117 – 123, 2007

Wahyono

Profil farmakokinetika sulfasetamid pada tikus

gagal ginjal karena diinduksi uranil nitrat
Profile of sulphacetamide pharmacokinetics on uranyl
nitrate-induced renal failure rats

Djoko Wahyono*), Arief Rahman Hakim dan Agung Endro Nugroho

Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada

Abstrak

Ginjal merupakan salah satu organ vital tubuh yang berperan dalam
proses eliminasi (metabolisme dan ekskresi) suatu obat. Jika terjadi
gangguan fungsi ginjal maka akan mengakibatkan perubahan pada
farmakokinetika obat tersebut sehingga mengubah potensinya atau bahkan
dapat menimbulkan efek toksik. Penelitian ini dilakukan untuk melihat profil
farmakokinetika sulfasetamid pada tikus gagal ginjal yang diinduksi dengan
uranil nitrat.
Pada penelitian ini digunakan rancangan acak lengkap pola searah
dengan tikus putih galur Wistar umur 2-2,5 bulan berat 150-250 g sebagai
binatang percobaan, yang dibagi dalam dua kelompok. Kelompok pertama
(sebagai kelompok kontrol) yaitu pemberian dosis tunggal sodium
sulfasetamid 100,0 mg/kg BB peroral dan kelompok kedua yaitu
praperlakuan uranil nitrat dosis tunggal 5,0 mg/kg BB secara injeksi
intravena 3 hari sebelum pemberian sulfasetamid (sebagai kelompok
perlakuan). Kadar sulfasetamid utuh dalam darah setelah dicuplik pada
waktu tertentu ditetapkan dengan spektrofotometer UV-Vis.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kondisi gagal ginjal akut akibat
perlakuan uranil nitrat mampu menurunkan parameter primer sulfasetamid
yaitu klirens total (ClT) dan volume distribusi (Vd/F) secara bermakna
(P<0,05). Konsekuensinya, penurunan harga tersebut mengubah parameter
farmakokinetika sulfasetamid sekunder dan turunannya yaitu menaikkan
Cmaks, tmaks, AUC0-240, AUC0-inf, MRT, dan t1/2 eliminasi dan menurunkan harga
K secara bermakna (P<0,05) . Dari hasil tersebut disimpulkan bahwa kondisi
patologi gagal ginjal akibat praperlakuan uranil nitrat dapat mempengaruhi
profil farmakokinetika sulfasetamid, yang akibatnya menaikkan kadar
sulfasetamid dalam darah.
Kata kunci : sulfasetamid, farmakokinetika, gagal ginjal, uranil nitrat

Abstract

Kidney is a vital organ which has main function to maintain the body
homeostasis. The role of kidney is the excretion (elimination) of waste
product, and if there is pathologically a renal failure so will change the drug
pharmacokinetics and in turn change it’s potency. The present study
evaluated the effect of uranyl nitrate-induced renal failure on the
pharmacokinetics profiles of sulphacetamide in rats.
The study was conducted by employing a completely randomized
design in male Wistar in bred rat (aged 2-2.5 months, 150-250 g). The
animals in group I were given sulphacetamide sodium with an oral single
dose 100.0 mg/kg BW (control group) and in group II were given
pretreatment with uranyl nitrate at 3 days before sulphacetamide
administration.

Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007 117

 Profil farmakokinetika sulfasetamid...........

After collected at some certain times, the drug concentrations on

bloods were analyzed by an ultraviolet spectrophometer. The results have
shown that uranyl nitrate-induced renal failure decreased the primer
pharmacokinetics parameter i.e. total clearance (ClT) and volume of
distribution in steady state (Vdss), significantly (P<0.05). The decreasing of
these parameter could cause alteration of the secondary pharmacokinetics
parameters of sulphacetamide and these derivates i.e. Cmax, tmax, AUC0-240,
AUC0-inf, MRT, K and t1/2 elimination significantly (P<0.05). According from
the results, it is concluded that uranyl nitrate-induced renal failure affected
the pharmacokinetics of sulphacetamide or could increase the
sulphacetamide concentration in blood.
Key words : sulphacetamide, pharmacokinetics, renal failure, uranyl nitrate

Pendahuluan patologik pada ginjal yang ditandai dengan

Ginjal merupakan organ vital yang penurunan fungsi yang nyata dan cepat serta
mempunyai peran penting dalam memper- terjadinya azotemia. Pada kedua kasus gagal
tahankan kestabilan lingkungan dalam tubuh. ginjal tersebut, ginjal kehilangan kemampuan-
Ginjal mempunyai beberapa fungsi : (1) nya untuk mempertahankan volume dan
mengatur keseimbangan cairan tubuh dan komposisi cairan tubuh dalam keadaan asupan
elektrolit, dan asam basa dengan cara diet normal. Meskipun demikian, ketidak-
menyaring darah yang melalui ginjal, (2) mampuan fungsional ginjal pada kedua kasus
reabsorpsi selektif air, elektrolit dan non tersebut adalah sama (Wilson, 1992; Brody
elektrolit, serta (3) ekskresi kelebihannya et al., 1994). Gagal ginjal akut juga dapat
sebagai kemih. Disamping itu, ginjal juga dipengaruhi oleh obat-obat tertentu seperti
mengeluarkan produk sampah metabolisme siklosporin, NSAID, aminoglikosida, dan
misalnya urea, kreatinin dan asam urat. Selain inhibitor ACE (Mueller, 2005)
mempunyai fungsi pengaturan (regulasi) dan Oleh karena ginjal berperan dalam
ekskresi, ginjal juga mensekresi renin (penting proses ekskresi (eliminasi) suatu obat, maka
dalam pengaturan tekanan darah), bentuk aktif apabila terjadi gangguan fungsi ginjal, akan
vitamin D (penting dalam pengaturan kalsium) mengakibatkan perubahan pada farmakologi
serta eritropoietin (penting dalam sintesis obat yang disebabkan karena perubahan kadar
eritrosit). Kegagaglan ginjal dalam melaksana- obat di dalam darah, terutama obat yang
kan fungsi-fungsi vitalnya akan mengakibatkan sebagian besar diekskresi (eliminasi) melalui
keadaan yang disebut uremia atau penyakit ginjal. Beberapa penelitian telah mempelajari
ginjal stadium akhir (Wilson, 1992; Brody et al., profil farmakokinetika suatu obat pada hewan
1994). percobaan yang mengalami gagal ginjal akut
Gagal ginjal diklasifikasi menjadi dua yang dipacu oleh uranil nitrat (Yoshitani, et al.,
yaitu kronik dan akut. Gagal ginjal kronik 2002; Yu et al., 2002; Lee et al., 2003; Lee et al.,
merupakan perkembangan gagal ginjal progesif 2004).
dan lambat, berlangsung beberapa tahun. Sulfasetamid dalam terapi masih diguna-
Mekanisme gagal ginjal kronik dapat dibagi kan sebagai antiinfeksi dan antiseptik untuk
menjadi tiga stadium yaitu: (1) penurunan mata dan vaginal (Evaria & Solomon, 2004).
fungsi ginjal, pada stadium ini kreatinin serum Sulfasetamid bila diberikan secara oral,
dan kadar nitrogen urea darah normal, dan diabsorpsi cepat, dapat mencapai kadar
penderita asimtomatik; (2) insufisiensi ginjal, maksimum pada waktu 4-5 jam. Sulfasetamid
yaitu pada saat sekitar 75 % nefron telah rusak; memiliki iikatan protein plasma sebesar 80-
dan (3) gagal ginjal stadium akhir atau uremia, 85%. Sulfasetamid mengalami metabolisme
pada stadium ini lebih dari 90 % dari massa oleh asetilasi di hati. Waktu paro eliminasinya 7-
nefron telah hancur. Gagal ginjal akut 13 jam. Obat tersebut dieksreksi lewat ginjal
berkembang dalam beberapa hari atau beberapa dalam bentuk utuh sebesar 70% (Dollery,
minggu. Gagal ginjal akut merupakan sindrom 1999). Penelitian ini dilakukan untuk
klinik akibat kerusakan metabolik atau mempelajari profil farmakokinetika sulfaseta-

118 Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007

Djoko Wahyono

mid dengan menggunakan hewan percobaan ditambahkan TCA 5 % sebanyak 2,0 mL; setelah itu,
tikus yang mengalami gagal ginjal akut yang campuran tersebut disentrifugasi dengan kecepatan
dipacu oleh uranil nitrat. 2500 rpm selama 5 menit; ambil supernatan
sebanyak 1,5 mL dan encerkan dengan akuades
sampai dengan 2,0 mL, kemudian tambahkan
Metodologi natrium nitrit 0,1 mL 0,1 % dan diamkan selama 3
Subyek uji
menit. Selanjutnya tambahkan amonium sulfamat
Subyek uji pada penelitian ini adalah tikus
0,5 % sebanyak 0,2 mL dan diamkan selama 2
jantan Wistar dewasa (umur 2-2,5 bulan) dengan
menit, kemudian tambahkan N(1-naftil) etilendiamin
berat badan sekitar 150-250 gram, yang diperoleh
0,1 % 0,2 mL dan diamkan 5 menit ditempat gelap;
dari Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi,
intensitas warna yang terjadi dibaca pada
Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas
spektrofotometer pada panjang gelombang
Farmasi UGM.
maksimum (545 nm) terhadap blanko darah sebagai
kontrol yang diproses dengan cara yang sama. Kadar
Bahan
Bahan-bahan yang digunakan dalam sulfasetamid diukur menggunakan kurva baku yang
penelitian ini adalah sodium sulfasetamid (Sigma- telah diuji liniearitas dengan menggunakan kadar 1-
Aldrich, Singapore Scince Park II, Singapore) 50 µg/mL darah.
sebagai bahan utama, uranil nitrat (Sigma-Aldrich,
Singapore Scince Park II, Singapore) sebagai Analisis hasil
pemacu kerusakan ginjal secara akut, Heparin Data yang diperoleh dari kedua kelompok
Sodium Injection 5000 IU/mL (B. Braun, yaitu kadar sulfasetamid utuh dalam darah (µg/mL)
Melsungen, Germany) sebagai antikoagulan, dan terhadap waktu, dianalisis menggunakan piranti
untuk analisis sulfasetamid dalam darah digunakan lunak STRIPE (Johnston dan Woollard, 1983) yang
asam trikloroasetat pa, natrium nitrit pa, amonium dimodifikasi oleh Jung (1984) untuk menghitung
sulfamat pa, dan N(1-naftil) etilendiamin pa (Merck, parameter farmakokinetika sulfasetamid. Hasil
Darmstadt, Germany). perhitungan harga-harga parameter farmakokinetika
sulfasetamid dari kedua kelompok dibandingkan
Alat secara statistika dengan menggunakan uji t dengan
Alat-alat utama yang digunakan dalam taraf kepercayaan 95 %. Perhitungan tersebut
penelitian adalah alat pemusing (Kokusan H-100 menggunakan piranti lunak SPSS versi 13.00.
BC, Tokyo, Japan), neraca analitik elektrik (Chyo
Jupiter C3-100 MD, USA), dan Spektrofotometer Hasil Dan Pembahasan
uv/vis (Hitachi, Tokyo, Japan). Penelitian bertujuan untuk mempelajari
pengaruh kondisi patologi dalam hal ini adalah
Prosedur penelitian gagal ginjal akut terhadap profil kadar obat
Penelitian ini menggunakan rancangan acak
lengkap pola searah dengan tikus sebagai hewan
dalam darah. Dalam percobaan ini digunakan
percobaan dibagi dalam 2 kelompok, masing-masing sulfasetamid sebagai obat model, karena
terdiri dari 6 ekor. Sebelum perlakuan, hewan uji termasuk obat yang diekskresi lewat ginjal
dipuasakan (12-18 jam) terlebih dahulu. Pada dalam jumlah besar masih dalam bentuk utuh
kelompok pertama (kelompok kontrol), hewan uji (Dollery, 1991), dan uranil nitrat sebagai
diberi sodium sulfasetamid secara oral dengan dosis nefrotoksin yang dapat menghasilkan gagal
100,0 mg/kg BB. Kelompok kedua (kelompok ginjal akut pada hewan percobaan (Sun et al.,
perlakuan), kepada hewan uji diberikan sodium 2000).
sulfasetamid secara oral dengan dosis yang sama Penetapan kadar sulfasetamid utuh
seperti kelompok kontrol, tetapi 3 hari sebelumnya dalam darah mengacu pada metoda Bratton-
diberi praperlakuan uranil nitrat dengan dosis
tunggal 5,0 mg/kg BB secara injeksi intravena
Marshall (Annino, 1964). Metode ini
(Sun et al., 2000) merupakan metode yang sederhana yang sudah
Setelah perlakuan, darah disampling melalui dianggap sebagai standar dalam penetapan
vena lateralis ekor pada waktu–waktu tertentu golongan sulfonamid dalam darah (Benedetti,
(menit ke 05, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 1987) dan telah diuji selektvitas metodanya
210, dan 240), kemudian kadar sulfasetamid utuh (Klimowicz, 1988).
dalam darah ditetapkan dengan metoda Bratton- Data kadar sulfasetamid utuh dalam darah
Marshall (Annino, 1964) : dalam 250 µL cuplikan untuk kelompok kontrol dan perlakuan
darah yang mengandung antikoagulan heparin disajikan pada Tabel I, sedangkan pola kurva

Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007 119

 Profil farmakokinetika sulfasetamid...........

Tabel I. Kadar purata sulfasetamid utuh dalam darah setelah pemberian obat tersebut dosis 100,0 mg/kg bb
secara oral pada tikus tanpa (kelompok kontrol) dan dengan perlakuan uranil nitrat dosis tunggal
5,0 mg/kg bb secara injeksi intravena tiga hari sebelumnya (kelompok perlakuan).

Waktu (menit) Kadar sulfasetamid dalam darah (µg/mL) (purata±SEM)

Kelompok kontrol Kelompok perlakuan
5 5,96 ± 2,04 11,41 ± 1,70
10 7,72 ± 2,17 18,89 ± 2,37
15 23,02 ± 2,91 38,90 ± 2,30
30 30,88 ± 2,99 61,85 ± 7,41
45 32,50 ± 3,67 66,60 ± 6,91
60 29,37 ± 3,51 80,66 ± 7,15
90 19,87 ± 1,94 71,58 ± 5,94
120 13,95 ± 1,37 65,55 ± 5,02
150 12,66 ± 2,22 63,96 ± 5,66
180 9,46 ± 1,42 56,59 ± 7,09
210 8,68 ± 3,02 45,90 ± 3,12
240 4,78 ± 1,28 36,72 ± 3,22
kadar sulfasetamid dalam darah

100
(ug/ml)

10

kontrol
Perlakuan
1
0 100 200 300
waktu (menit)

Gambar 1. Kurva logaritma kadar purata sulfasetamid utuh (µg/mL)

terhadap waktu setelah pemberian obat tersebut dosis 100,0
mg/kg BB secara oral pada tikus tanpa (Kelompok Kontrol) dan
dengan perlakuan uranil nitrat dosis tunggal 5,0 mg/kg BB secara
injeksi intravena tiga hari sebelumnya (Kelompok Perlakuan).

farmakokinetika sulfasetamid utuh dalam darah yang nyata akibat praperlakuan uranil nitrat
terhadap waktu (Gambar 1). mulai terlihat jelas setelah menit ke.15
Pada Tabel I terlihat bahwa kadar (Gambar 1 dan Tabel I).
sulfasetamid dari waktu ke waktu, setelah Telah disebutkan bahwa uranil nitrat
perlakuan uranil nitrat dosis tunggal 5,0 mg/kg merupakan senyawa nefrotoksik yang dapat
bb secara oral tiga hari sebelumnya, lebih besar merusak sel-sel nefron secara akut. Harga
dibandingkan kontrolnya. Demikian juga profil parameter farmakokinetika primer (Vd/F dan
kurva kadar sulfasetamid dalam darah terhadap ClT) sulfasetamid dengan dan tanpa praper-
waktu setelah praperlakuan uranil nitrat berada lakuan uranil nitrat (Tabel II ).
di atas kurva kontrolnya (Gambar 1). Kenaikan

120 Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007

Djoko Wahyono

Tabel II. Harga parameter farmakokinetika disposisi primer (distribusi dan eliminasi) sulfasetamid (purata ±
SE) setelah pemberian obat tersebut dosis 100,0 mg/kg BB secara oral pada tikus tanpa
(Kelompok Kontrol) dan dengan perlakuan uranil nitrat dosis tunggal 5,0 mg/kg BB secara injeksi
intravena tiga hari sebelumnya (Kelompok Perlakuan).
Parameter farmakokinetika Kelompok Kelompok % Beda
primer sulfasetamid kontrol perlakuan
Vd/F(mL/kg) 2944,27 ± 326,58 1278,06 ± 202,49 -56,59*
ClT (mL/ menit/kg) 23,23 ± 2,91 4,08 ± 0,37 -82,44*
* berbeda bermakna dengan kontrol (p<0,05)

Pada Tabel II terlihat bahwa pra- penurunan fungsi, peradangan glomerulus,

perlakuan uranil nitrat dosis tunggal 5,0 mg/kg asidemia dari uremia atau asidosis tubuler ginjal.
BB secara oral tiga hari sebelumnya dapat Pada kondisi penurunan fungsi glomerulus,
mempengaruhi harga parameter farmakokine- terjadi perubahan yaitu (1) kecepatan filtrasi
tika primer sulfasetamid baik Vd/F dan Cl T. glomerulus mengalami penurunan hingga 25 %
Harga volume distribusi (Vd/F) normal; (2) kreatinin serumnya meningkat
sulfasetamid setelah adanya praperlakuan uranil karena kecepatan ekskresinya mengalami
nitrat mengalami penurunan sebesar 56,59% penurunan; (3) nitrogen urea darah meningkat,
(p<0,05). Harga Vd/F menunjukkan efektivitas karena nitrogen juga tidak bisa atau sulit
dan pola distribusi sulfasetamid. Perlakuan diekskresikan; dan (4) penurunan kliren
tersebut dapat mempengaruhi variabel fisiologis kreatinin. Keadaan ini menyebabkan penurunan
yang pada gilirannya mempengaruhi parameter fungsi ekskresi obat. Nefron yang berfungsi
primer Vd/F. Variabel fisiologis yang dapat kurang dari 25 % maka efek obat obat bisa naik
berpengaruh terhadap distribusi obat antara lain atau dapat menyebabkan toksisitas sehingga
aliran darah setempat, permeabilitas membran diperlukan penyesuaian dosis pada kondisi
sel dan kapiler, perbedaan pH antara plasma gagal ginjal. Pada kondisi peradangan
dengan jaringan serta ikatan obat dengan glomerulus, protein banyak digunakan untuk
protein (Shargel dan Yu, 1993; Rowland dan mengobati peradangan sehingga mengakibatkan
Tozer, 1989; Brunton, 2006). kadar protein menurun dan ini setidaknya juga
Berdasarkan harga klirens total (ClT) berpengaruh terhadap pola ekskresi obat. Pada
pada Tabel II, harga kelompok kontrol adalah kondisi asidemia atau asidosis tubular ginjal,
23,23 ± 2,91 mL. menit-1 kg-1 dan kelompok kondisi asidemia menyebabkan penurunan pH
perlakuan uranil nitrat adalah 4,08 ± 0,37 mL. urin (menjadi asam). Bagi obat-obat asam
menit-1 kg-1 yaitu terjadi penurunan yang lemah atau dalam penelitian ini sulfasetamid,
bermakna sebesar 82,44% (p < 0,05). Kliren akan mudah direabsorpsi secara tubuler dan
total tersebut bermanfaat dalam menilai menyebabkan konsentrasi obat tersebut di
efektifitas eliminasi suatu obat. Dengan adanya dalam darah meningkat (Atkinson et al., 2001;
perubahan fisiologi ginjal (gagal ginjal akut) Williams et al., 1990).
akibat pemberian uranil nitrat dosis tunggal 5,0 Pada Tabel III disajikan harga-harga
mg/kg BB secara oral tiga hari sebelumnya parameter farmakokinetika sekunder
dapat menurunkan efektifitas eliminasi sulfasetamid dan turunannya setelah pemberian
sulfasetamid dalam tubuh. Ini berarti bahwa obat tersebut dosis 100,0 mg/kg BB secara oral
dengan adanya gagal ginjal akut, volume cairan pada tikus tanpa dan dengan perlakuan uranil
yang mengandung sulfasetamid kurang efektif nitrat dosis 5,0 mg/kg BB secara oral tiga hari
untuk dibersihkan per satuan waktu dibanding- sebelumnya. Parameter farmakokinetika
kan kontrolnya. sekunder maupun turunan adalah kadar puncak
Perubahan fisiologi ginjal akibat obat dalam serum (C maks), waktu untuk
perlakuan senyawa nefrotoksin yaitu uranil mencapai kadar puncak (tmaks), tetapan
nitrat dapat mempengaruhi variabel fisiologi kecepatan eliminasi (K), waktu paruh eliminasi
eliminasi terutama pada organ ginjal. Perubahan (t1/2), dan lama tinggal rata-rata atau “mean
fisiologi ginjal pada gagal ginjal meliputi: residence time” (MRT). Selain itu juga terdapat

Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007 121

 Profil farmakokinetika sulfasetamid...........

Tabel III. Harga parameter farmakokinetika sekunder sulfasetamid (purata ± SE) setelah pemberian obat
tersebut dosis 100,0 mg/kg BB secara oral pada tikus tanpa (Kelompok Kontrol) dan dengan
perlakuan uranil nitrat dosis tunggal 5,0 mg/kg BB secara injeksi intravena tiga hari sebelumnya
(Kelompok Perlakuan).
Parameter farmakokinetika
Kelompok kontrol Kelompok perlakuan
primer sulfasetamid
Cmaks (µg/mL) 32,35 ± 3,05 74,02 ± 4,56 *
tmaks (menit) 35,07 ± 2,09 67,38 ± 3,46 *
t1/2 eliminasi (menit) 81,93 ± 2,46 222,62 ± 50,48 *
K (menit-1) 0,008 ± 0,001 0,004 ± 0,001 *
MRT (menit) 134,74 ± 20,38 333,14 ± 66,62 *
AUC0-240 (µg.menit/mL) 3904,82 ± 338,06 13920,39 ± 1096,11 *
AUC0-inf (µg.menit/mL) 4660,20 ± 610,07 25788,77 ± 2827,28 *
* Berbeda bermakna dengan kontrol (p<0,05)

parameter turunan yang lain, yaitu luas dibawah Kesimpulan

kurva kadar obat utuh terhadap waktu Praperlakuan uranil nitrat dosis 5,0
pengambilan darah (AUC). Harga Cmaks, tmaks, mg/kg BB secara injeksi intravena tiga hari
AUC0-240, AUC0-inf, MRT, K, dan t1/2 eliminasi sebelum sulfasetamid oral dapat menurunkan
kedua kelompok menunjukkan hasil yang secara harga parameter farmakokinetika disposisi
statistik berbeda bermakna (P<0,05). primer sulfasetamid secara signifikan yaitu
Perubahan pada kedua parameter farmako volume distribusi (Vd/F) dan klirens total (ClT)
kinetika primer sulfasetamid yaitu volume (P<0,05), dan mengakibatkan kenaikan secara
distribusi (Vd/F) dan klirens total (ClT) signifikan harga Cmaks, tmaks, t1/2 eliminasi, MRT,
sulfasetamid mampu mengubah semua AUC0-240, dan AUC0-inf. .
parameter farmakokinetika sulfasetamid
sekunder maupun parameter turunannya.

Daftar Pustaka
Annino, J. S., 1964, An Observation Concerning the Bratton-Marshall Diazo Reaction in
Sulfonamide-free Urine, Clinical Chemistry, 10, 370-371.
Atkinson, J. A, Daniels, E. C., Dedrick L. R., Grudzinskas, V. C., and Markey, P. S.,2001, Principles
of Clinical Pharmacology, San Diego, California.
Brody, T. M., Larner, J. L., Minneman, K. P., and Neu, H. C. (Ed.), 1994, Human Pharmacology, 2nd
Ed., Mosby, Sydney.
Benedetti P. G., 1987, Structure-activity relationships and mechanism of action of antibacterial
sulphanilamides and solphones, dalam : Testa B. (ed), Advances in drug research, vol. 16,
Academic Press, Harcourt Brace Jovanovich Publisher, London.
Brunton L. L., 2006, Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., McGraw-
Hill, New York.
Dollery C., 1999, Therapeutic Drugs, 2st ed., vol. II, s124-s126, Churchill Livingstone, Edinburg.
Evaria, and Salomon E., 2004, MIMS Indonesia petunjuk konsultasi, PT. InfoMaster, Jakarta.
Johnston, A., and Woollard, R. C., 1983, STRIPE: A Computer Program for Pharmacokinetics,
J. Pharmacol. Meth., 9: 193-200
Jung, D. T., 1984, Stripe, College of Pharmacy University of Illinois, Chicago.
Klimowicz A., 1988, Comparison of four methods for the determination of sulphonamide
concentration in human plasma, Meth. Find. Clin. Pharmacol. 10(5) : 331-336
Lee A. K., Kim E. J., and Lee M. G., 2003, Effects of acute renal failure induced by uranyl nitrate
on the pharmacokinetics of intravenous torasemide in rats, Res. Commun. Mol. Pathol.
Pharmacol., 113-114 : 193-200.

122 Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007

Djoko Wahyono

Lee A. K., Lee J. H., Kwon J. W., Kim W. B., Kim S. G., Kim S. H., and Lee M. G., 2004,
Pharmacokinetics of clarithromycin in rats with acute renal failure induced by uranyl
nitrate, Biopharm. Drug Dispos., 25(6) : 273-282
Mueller B. A., 2005, Acute Renal Failure, dalam Dipiro J. T., Talbert R.. L., Yee G. C., Matzke G. R.,
Wells B. G., Posey L. M., Pharmacoterapy A Pathophysiologic Approach, 6th ed.,
McGraw-Hill, New York.
Rowland, M. and Tozer., T. M., 1989, Clinical Pharmacokinetics : Concept and Application, 2nd Ed.,
9-65, 246-266, Lea and Febiger, Philadelphia.
Shargel, L. and Yu, A. B. C., 1993, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 3rd Ed, Appleton and
Lange, Norwalk, Connecticut, New York.
Sun, D. F., Fujigaki, Y., Fujimoto, T., Yonemura, K., and Hishida, A., 2000, Possible involvement
of myofibroblasts in cellular recovery of uranyl acetate-induced acute renal failure in rats,
Am. J., Pathol., 157(4) : 1321-1335
Wilson, L. M., 1992, Gagal Ginjal Kronik, dalam Price, S. A. dan Wilson, L. M., Patofisiologi,
diterjemahkan oleh Peter A., Buku II, ed. IV, 812-845, Penerbit Buku Kedokteran EGC,
Jakara.
Williams R.. L., Brater D. C., and Mordenti J., 1990, Rational therapy, Marcell Dekker Inc.,
New York.
Yoshitani T., Yagi H., Inotsume N., and Yasuhara M., 2002, Effect of experimental renal failure on
the pharmacokinetics of losartan in rats, Biol. Pharm. Bull., 25(8) : 1077-1083.
Yu S. Y., Chung H. C., Kim E. J., Lee I., Kim S. G., and Lee M. G., 2002, Effects of acute renal
failure induced by uranyl nitrate on the pharmacokinetics of intravenous theophylline in
rats : the role of CYP2E1 induction in 1,3-dimethyluric acid formation, J. Pharm.
Pharmacol., 54(12) : 1687-1692.

* Korespondensi : Dr. Djoko Wahyono, SU., Apt.

Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta
Sekip Utara Yogyakarta, 55281, Telp. 0274-6492660
E-mail : wahyono_dj@ugm.ac.id / wahyono_djoko@yahoo.com

Majalah Farmasi Indonesia, 18(3), 2007 123