PREFORMULASI

TFS Semisolid & Liquid

Pertemuan 2
Pengertian Preformulasi
Didefenisikan sebagai
suatu fase dalam
pengembangan formula
obat yang mempelajari
mengenai aspek-aspek
fisika dan kimia dari
molekul obat dengan
tujuan untuk
mengembangkan
sedian obat yang aman,
efektif dan stabil.
Tujuan Preformulasi
 Menentukan parameter fisikokimia
suatu molekul obat
 Memastikan stabilitas dan kinetikanya
 Mengetahui kompatibilitas/kecocokan
dengan eksipien/bahan tambahan
 Memberikan gambaran bagaimana
suatu produk obat akan diproses dan
disimpan untuk memastikan
stabilitasnya.
Area Studi Preformulasi
Organoleptik  Analisa Stabilitas
Karakter bulk/produk ruahan  Stabilitas larutan

Kristalinitas dan polimorfisme  Stabilitas bentuk solid

Higroskopisitas  Kompatibilitas bahan

Ukuran partikel aktif - eksipien

Laju alir serbuk
Kelarutan
Konstanta ionisasi – pKa
Solubilisasi
Koefisien partisi
Disolusi
Organoleptik
 Pengujian organoleptik/pemerian
umumnya dilakukan manual dengan
alat indra manusia.
 Hasil uji organoleptik, seperti bentuk,
warna, aroma, rasa harus dicatat.
 Pengamatan sifat organoleptis dapat
dilakukan secara makroskopis dan
mikroskopis
 Beberapa istilah organoleptik pada FI IV
Karakter Bulk/Ruahan
 Kristalinitas
 Struktur internal dan bentuk eksternal dari suatu
kristal molekul obat (dikenal dengan ‘habit’) dapat
mempengaruhi sifat-sifat fisikokimia dari suatu
molekul, misalnya sifat aliran, kestabilan, dan daya
kempa.
 Perubahan pada struktur internal molekul dapat
menyebabkan perubahan bentuk eksternal/habit.
 Suatu struktur senyawa bisa memiliki beberapa
bentuk kristal eksternal/habit yang berbeda (bentuk
plat, spatula, jarum, tabular, prismatik, dll) tergantung
kondisi lingkungannya.
 Kristalinitas diketahui dengan menggunakan teknologi
difraksi X-ray.
 Berdasarkan kristalinitasnya bahan baku obat dapat
berbentuk:
1. Amorf
2. Kristalin
 Bentuk amorf adalah bentuk yang tidak beraturan (non
kristalin). Bentuk ini didapatkan dengan metode
pengendapan, lipofilisasi dan pendinginan secara cepat.
 Senyawa bahan baku obat dengan bentuk amorf
umumnya memiliki kelarutan dan kecepatan disolusi
lebih tinggi namun cendrung tidak stabil karena memiliki
energi termodinamik yang tinggi.
 Senyawa obat berbentuk kristalin memiliki stabilitas
lebih baik.
 Contohnya pada bahan aktif Novobisin, bentuk
amorfnya10X lebih mudah larut dan memiliki efek terapi
lebih baik dari pada bentuk kristalnya.
 Polimorfisme
 Banyak bahan aktif obat yang memiliki lebih
dari satu bentuk kristal dengan pengaturan
kisi-kisi yang berbeda. Sifat seperti ini
disebut polimorfisme.
 Bahan aktif obat yang bersifat polimorf,
dapat memiliki sifat-sifat fisiko kimia yang
berbeda walaupun molekulnya sama, seperti
kelarutan, titik didih, densiti, kekerasan, sifat
pengempaan.
 Polimorfisme memberi dampak yang cukup
signifikan pada formulasi, biofarmasetika
dan proses kimia suatu sediaan.
 Higroskopisitas
 Banyak senyawa obat, terutama bentuk garam
yang larut dalam air, mempunyai kecendrungan
menyerap kelembapan.
 Kadar air bahan baku obat tergantung pada
beberapa faktor, yaitu: kelembapan lingkungan,
temperatur, area permukaan.
 Tingkatan higroskopisitas ada 4:
1. Sedikit higroskopik: penambahan berat ≥ 0.2 %
w/w dan < 2% b/b
2. Higroskopik: penambahan berat ≥ 0.2 % w/w dan
< 15% b/b.
3. Sangat higroskopik: penambahan berat ≥ 15% b/b
4. Deliquescent: banyak air terserap sehingga
material mencair.
 Ukuran partikel
 Ukuran partikel dapat disebutkan dengan
istilah berikut: sangat kasar, kasar, kasar
sedang, halus, sangat halus.
 Ukuran partikel akan mempengaruhi:
 Kecepatan disolusi
 Kemampuan tersuspensi
 Keseragaman
 Kemudahan penetrasi
 Metode-metode penentuan ukuran partikel:
pengayakan, mikroskopi, kecepatan
sedimentasi, difraksi energi cahaya, laser
holography.
 Laju alir serbuk
 Laju alir dapat dipengaruhi oleh perubahan
ukuran, bentuk dan kerapatan/density partikel.
 Laju alir tergantung pada:
 Kekuatan gesekan
 Kohesi antara satu partikel dengan partikel lain
 Partikel halus memiliki laju alir yang buruk
karena, partikel halus akan mengisi ruang
diantara partikel kasar dan menyebabkan
pemadatan.
 Bahan tambahan seperti glidant bisa
membantu mengatasi pemadatan, misalnya:
talc.
 Penentuan laju alir dengan metode ‘Angle of
repose’
 Penentuan laju alir dengan metode ‘Carr’s
Index’
 Pengukuran kompresibiliti Carr’s Index
Kelarutan
 Kelarutan solid didefenisikan sebagai
konsentrasi di mana fase cair berada
dalam kesetimbangan dengan fase padat
pada temperatur dan tekanan yang
ditetapkan.
 Kelarutan menentukan banyaknya obat
yang terlarut, jumlah obat yang tersedia
untuk diabsorbsi.
 Kelarutan obat dalam cairan fisiologi
pada rentang pH 1 – 8 sangat penting
untuk diketahui.
 Berdasarkan kelarutan dan permeabilitas suatu
senyawa dikategorikan dalam 4 kelas:
1. Kelas 1: kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi
2. Kelas 2: Kelarutan rendah, permeabilitas tinggi
3. Kelas 3: kelarutan tinggi, permeabilitas rendah
4. Kelas 4: kelarutan rendah, permeabilitas rendah
 Tingkat kelarutan suatu senyawa diklasifikasikan
sebagai berikut:
 pKa atau konstata ioniasi
 Mayoritas kandidat senyawa obat adalah asam
atau basa lemah.
 pH dari medium mempengaruhi kelarutan dari
senyawa asam dan basa.
 Ionisasi senyawa asam/basa lemah tergantung
pH medium.
 Senyawa obat yang tidak terionisasi larut dalam
lemak, sehingga dapat menemus membran lipid.
 Senyawa yang terionisasi tidak larut lemak,
sehingga permeabilitasnya juga rendah.
 Penting untuk mengetahui jumlah molekul yang
terioniasi pada pH tertentu, karena kelarutan,
penyerapan, stabilitas, dan aktivitas obat
dipengaruhi oleh parameter tersebut.
 Persamaan Henderson Hasselbalch
 Untuk senyawa basa

 Untuk senyawa asam

 Pada pKa = pH, 50% senyawa terionisasi,

50% tidak terionisasi (log 1 = 0)
  Koefisien Partisi
 Adalah rasio pendistribusian obat
kedalam pelarut sistem dua fase, yaitu
pelarut lipofilik (oktanol) dan pelarut
hidrofilik (air).
 P=
 Bahan obat dengan koefisien partisi tinggi
akan mudah larut dalam pelarut non polar
(contoh: toluen, heksan, dsb).
 Bahan obat dengan koefisien partisi
rendah akan mudah larut dalam pelarut
polar (contoh: air, alkohol, dsb).
 Solubilisasi/ Pelarutan
 Solubilisasi didefinisikan sebagai peristiwa
senyawa obat menjadi larutan.
 Kelarutan senyawa obat berpengaruh
terhadap ketersediaan hayati
obat/bioavailabilitas.
 Metode yang digunakan untuk
meningkatkan kelarutan adalah
perubahan pH, kosolvensi, konstanta
dielektrik, pelarutan oleh surfaktan,
kompleksasi, hidrotropi, dan modifikasi
kimia obat, dll.
 Disolusi
 Menentukan kecepatan disolusi intrinsik
obat pada rentang pH cairan fisiologis
sangat penting karena dapat digunakan
untuk memprediksi absorbsi dan sifat
fisikokimia
 Uji disolusi menggunakan media cair yang
dibuat kondisinya sama dengan pH cairan
fisiologis tubuh.
Stabilitas
 Jenis stabilitas senyawa obat
1. Stabilitas bentuk larutan
2. Stabilitas bentuk padat

 Stabilitas bentuk larutan

 Pada stabilitas bentuk larutan dekomposisi obat terjadi
melalui hidrolisis, oksidasi, dan fotolisis.
 Hidrolisis adalah proses penguraian yang sering
ditemukan dalam formulasi obat. Reaksi biasanya terjadi
pada ester, lakton, laktam, amida, imida, dan oksim
 Kecepatan hidrolisis dapat dipengaruhi oleh konsentrasi
ion hidrogen atau hidroksida jika proses hidrolitik
bergantung pada pH.
 Senyawa seperti fenol, amin aromatik, aldehida, eter,
dan senyawa alifatik tidak jenuh segera bereaksi
dengan oksigen dari atmosfer  autooksidasi.
 Penguraian degradatif dapat dicegah dengan
menghilangkan oksigen dengan cara mengaliri/mengisi
bagian permukaan atas kemasan dengan gas nitrogen
(inert).
 Fotolisis. Cahaya dapat menyebabkan penguraian
(fotolisis) pada bahan obat.
 Sebagai contoh: riboflavin, Na-prusida, nifedipin,
steroid, klorpromazin, hidroklortiazid, cefotaxin, dsb.
 Reaksi fotolisis biasanya terkait dengan oksidasi
karena reaksi ini sering diawali oleh cahaya.
 Saat senyawa obat terpapar sinar UV, ia mengabsorbsi
energi dan menyebabkan reasksi degradasi
 Stabilitas bentuk padat
 Sabilitas bentuk padat tergantung pada suhu,
cahaya, kelembaban, perubahan polimorfis,
oksidasi.
 Pengujian bertujuan untuk mengidentifikasi kondisi
penyimpanan yang stabil serta mengetahui
eksipien yang sesuai.
 Sampel diletakkan dalam vial terbuka, kemudian
dipaparkan langsung pada temperatur, kelembapan
dan intensitas cahaya yang bervariasi sampai 12
jam.
 Vial dipaparkan pada oksigen dan nitrogen untuk
menguji oksidasi permukaan dan stabilitas kimia,
perubahan polimorfis dan perubahan warna.
 Kompatibilitas obat - eksipien
 Untuk mengetahui apakah senyawa obat
kompatibel/cocok dengan bahan
tambahan/eksipien.
 Metodenya dengan mencampurkan bahan
obat dengan eksipien dengan jumlah 1:1
dalam 1 vial kaca, kemudian disimpan
pada suhu 50°C dalam waktu tertentu.
Tugas Kelompok
 Buatlah preformulasi (berdasarkan literatur/monograf) syrup
Paracetamol yang mengandung bahan sebagai berikut
berdasarkan karakter organoleptik, kandungan, kelarutan,
struktur, stabilitas dan inkompatibilitas:
 Paracetamol
 Propilen glikol
 Gliserin
 Sukrosa
 Sakarin
 Propylparaben
 Methylparaben

Tuliskan literature/monograf yang dipakai (gunakan FI atau famakope

lain misalnya USP, BP, JP, Handbook of Excipients/ Merck Index,
Martindale dll).
Contoh
Sorbitol
Karakter Keterangan
Pemerian serbuk, butiran atau kepingan; putih; rasa manis;
higroskopis
Kelarutan sangat mudah larut dalam air, sukar larut dalam etanol
(95%) P, dalam metanol P dan dalam asetat P.
Penyimpanan dalam wadah tertutup rapat
Stabilitas sorbitol secara kimiawi relatif inert dan kompatibel dengan
kebanyakan eksipien, stabil di udara dengan tidak adanya
katalis dan dalam dingin, asam encer dan alkali. Sorbitol
tidak menggelapkan atau terurai pada suhu tinggi
Inkompatibiltas sorbitol akan membentuk khelat air yang larut dalam air
dengan banyak divalen dan ion logam trivalen pada kondisi
asam dan basa. Penambahan cairan polietilenglikol menjadi
larutan sorbtol dengan agitasi yang kuat, menghasilkan
lilin, air-gel larut dengan titik leleh 35-408oC. Larutan
sorbitol juga bereaksi dengan oksida besi menjadi berubah
warna.