QSAR

(QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY
RELATIONSHIP)
Hubungan Kuantitatif Struktur-
Aktivitas
• Metode klasik kemometrik QSAR untuk analisa
QSAR kadang telah ketinggalan zaman bila
dibandingkan dengan pesatnya perkembangan
model molekular, struktur dengan desain
dasar dan protein kristalografi
• Akan tetapi, metode klasik QSAR masih
memegang peranan penting dan akan menjadi
metode yang penting dalam desain obat
modern
• Khususnya, deskripsi kuantitatif dari proses
farmakokinetik tetap menjadi domain klasik
teknik QSAR
Melalui QSAR kita dapat:

• menghindari senyawa yang tidak baik dalam

absorpsi/distribusi/metabolisme/ekskresi
(ADME)
• Memperoleh desain yang aman dan selektif dari
senyawa dan pemahaman yang lebih baik dari
efek racun, karsinogenik atau mutagenik
• Formulasi umum pertama dari QSAR di
kembangkan oleh Crum-Brown dan Fraser pada
tahun 1868 menunjukkan bahwa :

aktivitas biologis bbrp alkaloida alam seperti

striknin, brusin, tebain,kodein, morfin, nikotin (yg
mengandung ggs amonium tersier) akan
menurun atau hilang bila direaksikan dgn metil
iodida melalui reaksi metilasi membentuk
amonium kwarterner
• Crum-Brown dan Fraser pada tahun 1868
menyimpulkan bahwa aktivitas biologis
berbanding lurus dengan struktur kimia
(secara konstitusi).
• Pada tahun 1893, Richet melakukan studi
toksisitas turunan eter, alkohol, aldehid, keton
dan menyimpulkan bahwa ada hubungan
antara derajat aktivitas dari turunan senyawa
tersebut dengan kelarutan dalam air.
• Namun, pengaruh yang paling memungkinkan
adalah temuan yang dilakukan oleh Overton
dan Meyer.

• Overton (1897) dan Meyer (1899) melakukan

studi terhadap beberapa senyawa yang
mempuyai struktur kimia bervariasi dan
menyimpulkan bahwa efek narkosis dari
senyawa’’ tersebut berhubungan dengan nilai
koefisien partisi lemak/air
• This indicated that narcosis was being induced by the
partitioning of the compound into the lipid constituent
of cells, and the effect the compounds had upon the
physical state of those lipids. This was the first
indication that lipophilicity was important in
controlling biological effect.
• Ferguson (1939), menunjukkan bahwa
aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai
hubungan yang linier dengan kelarutan dalam
air, dan memberikan postulat bahwa aktivitas
biologis obat yang berstruktur tidak spesifik
tergantung pada aktivitas termodinamik.
• Ferguson merumuskan hubungan aktivitas
senyawa seri homolog dengan beberapa sifat
kimia fisika, melalui persamaan berikut:
Ci = k .Ajm

• Dimana :
Ci : Kadar dr sejumlah i anggota seri yang
menghasilkan respon sama
• K, m : Tetapan sistem
• Aj: Tetapan parameter kimia fisika (kelarutan,
koef.partisi, tekanan uap atau jlh atom C
pd rantai samping)
• Physical organic chemistry provided the
descriptors for electronic effects and steric
effects in the 1940s and 1950s with the work
of Hammett and Taft.
• Hammett demonstrated that the electronic effect
of a substituent, σ, on an aromatic system was a
function of the substituent, and the sensitivity of
the particular organic reaction, ρ, to the
electronic effect, (Figure 1).

• Figure 1: Hammett used the ionization constant

of benzoic acids as the standard reaction for
defining the σ scale, i.e. ρ=1 by definition
• Taft was able to parameterize substituent effects
of aliphatic systems by studying the effect of
substituents upon the acid- and base-catalysed
hydrolysis of esters.

• Because the acid-catalysed hydrolysis of esters is

virtually independent of the electronic effect of
the substituent, and only depends upon its steric
influence, he was able to extract a similar
substituent constant σ* and also the steric effect
of the substituent, which he termed Es.
• Hansch’s contribution was to realize that it was
unlikely that one property alone would be
enough to describe biological activity, but that a
multi-parameter approach was needed.

• He utilized the σ and Es parameters of Hammett

and Taft to describe electronic and steric effects
and created a new substituent constant π,
defined in a similar way to Hammett and Taft’s
σs, for the difference between the n-octanol-
water partition coefficient for the substituted and
unsubstituted benzene.
• Later the use of π was discontinued because
it did not take into account the effects that
close proximity of substituents could have
upon their lipophilicity contribution.

• He applied the statistical procedure multiple

linear regression to identify relationships
between biological activity and the lipophilic,
electronic and steric properties of molecules.
• Hansch hypothesized that in order for a drug to
reach its receptor it must pass many lipophilic
membrane barriers and on its way may be bound
specifically or non-specifically to blood or
membrane proteins, or partition into fat stores.

• This transport rate would then be limiting upon

the activity observed for the drug. Hansch termed
this the ‘random walk’ of the drug to the
receptor.
• Teknologi QSAR yang modern bermula pada
tahun 1964 yang dipublikasikan pertama kali
oleh Hansch dan Fujita dan Free-Wilson yg
menghubungkan struktur kimia dan aktivitas
biologis obat melalui sifat-sifat fisika umum
seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi
atau ukuran molekul.
 SAR vs QSAR?
• The SAR approach is intuitively appealing and often
successful, but in general relies on pair-wise
comparisons of the activity of compounds of interest.

• This approach makes no allowance for errors in the

measure of biological activity and for outliers, i.e.
compounds that show unusually high or low activity
and which are difficult to identify.

• Changes in structure cause changes in a number of

physical properties at once and pairwise comparisons
make it difficult to identify which of these properties is
most likely to be controlling activity.
• QSAR has become an important tool for the
optimisation of ‘biological activity’ in compound
series in pharmaceutical and agrochemical drug
discovery.

• Because of the amount of information that can

now be generated describing the physical
properties of compounds, simple techniques such
as multiple regression are now being
complemented by more powerful multivariate
methods.
HKSA merupakan bagian penting dari rancangan
obat dalam usaha mendapatkan obat baru
dengan:
a. Aktivitas lebih besar
b. Lebih selektif
c. Toksisitas atau efek samping lebih rendah
d. Kenyamanan yang lebih besar
e. Lebih ekonomis faktor coba” ditekan sekecil
mungkin jalur sintesis menjadi lebih
pendek
 Persyaratan dalam studi QSAR

• Semua senyawa analog merupakan seri senyawa

homolog
• Semua senyawa analog mempunyai mekanisme aksi
yang sama
• Semua senyawa analog terikat pada reseptor yang
sama
• Efek penggantian isosterik dapat diprediksikan
• Binding affinity berkaitan dengan energi interaksi
• Aktivitas biologis berkaitan dengan binding affinity.
 Metode dalam QSAR
• Berdasarkan pada parameter (deskriptor) yang
digunakan, QSAR digolongkan dalam 3 metode,
yaitu :
a. Metode HANSCH
b. Metode FREE – WILSON
c. Metode QSAR – 3D atau CoMFA (Comparative
Molecular Field Analysis)
• Berdasarkan cara memperoleh deskriptor, QSAR
digolongkan dalam 2 metode, yaitu :
1. Metode konvensional
2. Metode komputasional
 Model Pendekatan HKSA Free Wilson
• Respon biologis merupakan sumbangan aktivitas
gugus substituen terhadap aktivitas senyawa induk

Log 1/C =ΣS + µ

Dimana:
Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis
S = Total sumbangan substituen terhadap
aktivitas biologis senyawa induk
µ = Aktivitas biologis senyawa induk
• Pada substitusi bermacam-macam di daerah atau
zona yang berbeda dari struktur senyawa induk:

Log 1/C = Σ An.Bn + µ

Dimana:
Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n
substituen dalam n zona terhadap
aktivitas senyawa induk
Contoh model de novo Free Wilson HKSA turunan
6-Deoksitetrasiklin terhadap Staphylococcus aureus
Sumbangan aktivitas substituen-substituen terhadap
aktivitas 6-deoksitetrasiklin dihitung menggunakan
komputer program QSAR
 Model de novo ini kurang
berkembang karena:
1. Tidak digunakan bila efek substituen tidak
linier
2. Bila ada interaksi antar substituen
3. Memerlukan banyak senyawa dengan
kombinasi substituen bervariasi untuk dapat
menarik kesimpulan yang benar
 Keuntungan model de novo
1. Dapat dikerjakan dengan cepat, sederhana
dan murah
2. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada
berbagai zona
3. Digunakan bila tidak ada tetapan kimia fisika
dari senyawa dan uji aktivitas lebih lambat
dibanding dengan sintesis turunan senyawa
 Model Pendekatan HKSA Hansch
Metode Hansch mengkorelasikan aktivitas biologis
dengan deskriptor sifat fisikokimia, meliputi:
• Parameter lipofilisitas/hidrofobisitas
• Parameter elektronik
• Parameter Sterik
Pendekatan HKSA dinyatakan melalui persamaan
linier :

C = kadar untuk respon biologis baku

Σπ, Σσ, Σ Es = sumbangan sifat-sifat lipofilik,
elektronik, sterik, dari gugus terhadap
sifat senyawa induk yang dapat
mempengaruhi aktivitas biologis
a,b,c, d =bilangan atau tetapan yang terdapat dari
analisis regresi linier
Pengaruh Log P mengakibatkan kurva parbolik (non linier)

Dalam perkembangannya, eksplorasi sifat fisikokimia dari

suatustruktur molekul dapat dilakukan secara empiris,
maupun komputasional.
 Jenis-jenis pendeskripsian molekuler
• Struktur 2 D

• Geometri
• Struktur 3 D

• Kimia kuantum
Parameter sifat fisika kimia dalam
HKSA model Hansch

a. Parameter Hidrofobik
b. Parameter elektronik
c. Parameter sterik
 Lipofilisitas
Interaksi antara Obat dengan tapak kerjanya pada
reseptor

Koefisien partisi:
Pemilihan n-oktanol/air sebagai sistem standar :

a. Mirip dengan struktur membran

b. Mempunyai sifat sebagai donor dan akseptor
ikatan hidrogen
c. Praktis tidak larut dalam air
d. Mempunyai tekanan uap yang rendah
e. Tidak menyerap sinar (transparan) pada daerah
UV
f. Tersedia data base harga log P
 Metode QSAR 3 Dimensi

• Analisis QSAR3D dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan

yg terdapat pada metode Hansh, yaitu senyawa senyawa
enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikokimia yang sama,
tetapi memiliki aktivitas biologis berbeda.
• Efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas
biologis.
• Richard Cramer (1988) menggunakan prosedur analisis
perbandingan medan molekular (Comparative Molecular Field
Analysis, CoMFA) dalam metode QSAR3D ini.
• CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas
biologis dan sifat sterik dan/atau elektrostatik dari suatu seri
senyawa.
 Analisis Statistik dalam HKSA
• Regresi Linier
Y = ax + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tdk tergantung)
a, b = koefisien regresi

Y = ax1 + bx2 + c
Y = ax1 + bx2 + cx3 + d

X1,x2,x3 = parameter” kimia fisika 1,2,3

Regresi Non Linier

• Regesi Non Linier untuk 2 dan 3 parameter

• Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan

dengan perhitungan menggunakan program
komputer
 Contoh HKSA Model Hansch
• Hubungan non linier antara aktivitas biologis
dengan π dan σ
HSA Kloramfenikol
• Persamaan hubungan perubahan struktur dan
aktivitas antibakteri dari turunan
kloramfenikol, melalui parameter kimia fisika
π dan σ , sebagai berikut:
 Hubungan Struktur Dan Aktivitas
Obat Penekan Sistem Syaraf Pusat

• Dari riset Hansch dan kawan” (1968)diketahui

bahwa efek penekan sistem syaraf pusat yang
ideal akan dicapai bila senyawa mempunyai
nilai koefisien partisi (P) dalam sistem oktanol-
air kurang lebih = 100/1 atau nilai log P = 2
• Bila gugus 1 dan 2 digabungkan, diusahakan
agar didapatkan nilai log P (Σπ) lebih kurang 2,
sehingga diharapkan senyawa mempunyai
efek penekan sistem saraf pusat yang
mendekati ideal.
• Metode lain yang digunakan untuk mempelajari hubungan
struktur kimia dan aktivitas biologis adalah metode
pengenalan pola (Pattern Recognition) dari Kowalski dan
Bender (1972), serta model mekanika kuantum dengan
menggunakan persamaan Schrodinger

• Peranan HKSA ini sangat penting dalam usaha mencari

model interaksi obat reseptor dan merupakan unsur yang
penting dalam usaha mendapatkan obat baru dengan
aktivitas lebih besar, keselektifan lebih tinggi, efek samping
lebih rendah, kenyamanan lebih besar dan biaya yang lebih
ekonomis.