Buku Ajar

Sintesa Obat
Tim Penyusun:
Ihsan Ikhtiarudin, M.Si
Rahma Dona, M.Si, Apt.
Enda Mora, M.Farm, Apt.

PRODI S1 FARMASI
SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI RIAU
YAYASAN UNIV RIAU
2019
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena atas nikmat dan
rahmatnya akhirnya kami dapat menyelesaikan BAB I dan II Buku Ajar Sintesa Obat ini
sebagai pedoman mahasiswa S1 Farmasi dalam melaksanakan perkuliahan Sintesa Obat.

Pokok bahasan pada buku ajar ini mencakup pengenalan tentang reaksi
fungsionalisasi, interkonversi gugus fungsi, pembetukan ikatan karbon-karbon dan
Pengantar Analisis Retrosintesis untuk Senyawa Ester dan Amida. Buku ajar ini dirancang
sedemikian rupa dilengkapi dengan ilustrasi yang menarik untuk memudahkan mahasiswa
memahami pendekatan yang biasa dipakai dalam sintesis beberapa senyawa obat.

Tentunya penulis menyadari bahwa buku ajar ini masih jauh dari sempurna. Oleh
karena itu, saran dan masukan yang membangun dari para pembaca sangat diharapkan
untuk membuat buku ajar ini menjadi lebih baik di masa mendatang.

Akhirnya, Kami mengucapkan banyak terima kasih kepada semua pihak yang telah
membantu hingga tersusunnya buku ajar sintesa obat ini. Mudah-mudahan modul ini
dapat memberikan manfaat bagi Mahasiswa Farmasi, khususnya Mahasiswa S1 Farmasi
Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Riau.

Pekanbaru, 14 September 2019

Tim Penyusun
Buku Ajar Sintesa Obat

Mengetahui,

Ketua STIFAR Ketua Prodi S1,

Prof. Dr. Bustari Hasan, M.Sc Rahayu Utami, M.Sc, Apt.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

i
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ......................................................................................................... i

DAFTAR ISI ...................................................................................................................... ii

BAB I : Reaksi Fungsionalisasi, Interkonversi Gugus Fungsi dan Pembentukan

Ikatan Karbon-Karbon ................................................................................. 1
BAB II : Pengantar Analisis Retrosintesis: Diskoneksi pada Senyawa Ester dan
Amida ......................................................................................................... 14

DAFTAR PUSTAKA

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

ii
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

BAB REAKSI FUNGSIONALISASI,

INTERKONVERSI GUGUS FUNGSI DAN
I PEMBENTUKAN IKATAN KARBON-KARBON

A. Capaian Pembelajaran
1. Mahasiswa mampu mengingat kembali reaksi-reaksi yang telah dipelajari di
Kimia Organik II dan mampu membedakan reaksi fungsionalisasi, interkonversi
gugus fungsi (IGF) dan reaksi pembentukan kerangka karbon
2. Mahasiswa mampu menggunakan reaksi fungsionalisasi untuk memasukkan
gugus fungsi tertentu ke dalam suatu kerangka karbon.
3. Mahasiswa mampu menggunakan reaksi IGF untuk mengkonversi suatu gugus
fungsi pada molekul organik menjadi gugus fungsi lainnya.
4. Mahasiswa mengetahui jenis-jenis reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon dan
aplikasinya dalam sintesa obat.

B. Materi Pembelajaran
Berbagai jenis reaksi organik telah Saudara pelajari pada mata kuliah kimia
organik II, dimulai dari reaksi substitusi, adisi, eliminasi, oksidasi, reduksi, dan lain
sebagainya. Pada Bab Pendahuluan ini, Saudara akan dipancing untuk dapat
mengingat kembali berbagai reaksi-reaksi tersebut. Reaksi-reaksi yang banyak
jenisnya tersebut pada Bab ini akan dibagi menjadi tiga jenis, yaitu reaksi
fungsionalisasi, reaksi interkonversi gugus fungsi (IGF) dan reaksi pembentukan
ikatan karbon-karbon (C-C).

1. Reaksi Fungsionalisasi
Reaksi fungsionalisasi adalah reaksi pemasukan (penambahan) suatu
gugus fungsi tertentu ke dalam suatu molekul organik. Pada sub bab ini, reaksi
fungsionalisasi yang akan dibahas yaitu fungsionalisasi alkana, alkena, dan
fungsionalisasi benzena.
Reaksi fungsionalisasi pada alkana, misalnya reaksi pemasukan gugus
halogen (halogenasi) dan pemasukan gugus nitro (nitrasi). Pada halogenasi
alkana, satu atom hidrogen pada alkana akan digantikan oleh satu atom halogen
yang masuk, sehingga dihasilkan produk alkil halida, sedangkan pada nitrasi
alkana, satu atom hidrogen pada alkana akan digantikan oleh satu gugus nitro
(NO2) yang masuk, sehingga dihasilkan produk nitroalkana, sebagaimana
dicontohkan pada Gambar 1 berikut.

Gambar 1. Reaksi fungsionalisasi alkana

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

1
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Bromosikloheksana (sikloheksil bromida) dapat disintesis dengan

mereaksikan sikloheksana dengan larutan gas bromin (Br2) dalam karbon
tetraklorida (CCl4) dengan bantuan energi (hv) dari sinar UV. Terjadinya reaksi
ditandai dengan hilangnya warna larutan bromin yang berwarna coklat
kemerahan. Tanpa adanya energi yang mencukupi, maka reaksi tidak dapat
berlangsung. Reaksi nitrasi alkana berlangsung pada temperatur tinggi. Sebagai
contoh, senyawa nitrosikloheksana dapat disintesis dengan mereaksikan
sikloheksana dengan asam nitrat pada temperatur 425oC.
Reaksi fungsionalisasi alkena yang akan dibahas pada sub bab ini meliputi
reaksi halogenasi, reaksi hidrohalogenasi, reaksi hidrasi, reaksi epoksidasi, dan
reaksi syn dihidroksilasi Sebagaimana dicontohkan pada Gambar 2 berikut.

Gambar 2. Reaksi fungsionalisasi alkena

Berbeda dengan halogenasi alkana, reaksi halogenasi alkena dapat

berlangsung dengan mudah tanpa bantuan energi dari sinar UV. Hal ini
dikarenakan reaktivitas ikatan π yang terdapat pada alkena. Dalam hal ini, dua
atom Br akan masuk mengadisi π tersebut, Sebagai contoh, reaksi brominasi
propena akan menghasilkan 1,2-dibromopropana. Jika kedalam campuran reaksi
ditambahkan air, maka akan dihasilkan senyawa bromo alkanol.
Reaksi hidrohalogenasi pada alkena dapat dapat menghasilkan dua
orientasi produk, yaitu produk markovnikov dan produk anti Markovnikov.
Sebagai contoh, 2-bromopropana (isopropil bromida) dapat disintesis dengan
mereaksikan propena dengan asam bromida (HBr), sedangkan untuk mensintesis
1-bromopropana (n-propil bromida), ke dalam campuran reaksi harus
ditambahkan hidrogen peroksida (H2O2) agar pembentukan produk berorientasi
mengikuti aturan anti Markovnikov. Hal ini juga berlaku pada reaksi hidrasi

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

2
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

alkena. 2-propanol (isopropil alkohol), senyawa aktif dalam alcohol swab dapat
disintesis dengan mereaksikan propena dengan larutan asam encer, sedangkan 1-
propanol (n-propil alkohol) dapat disintesis dengan mereaksikan propena dengan
BH3, H2O2 dan NaOH. Reaksi ini dikenal sebagai reaksi hidroborasi.
Eter siklik (epoksida) dapat dibuat dari alkena melalui reaksi epoksidasi,
yaitu dengan mereaksikan alkena dengan asam peroksikarboksilat (RCOOOH).
Reaksi ini dikenal sebagai reaksi epoksidasi. Pada reaksi ini, satu atom oksigen
dari asam peroksikarboksilat akan mengadisi ikatan π alkena, sehingga dihasilkan
epoksida. Senyawa epoksida merupakan salah senyawa intermediet penting dalam
mensintesis beberapa senyawa obat, yang akan dibahas pada bab berikutnya.
Alkohol yang mengandung dua gugus hidroksi (diol) dapat disintesis
dengan mereaksikan alkena dengan kalium permanganat (KMnO4) dalam suasana
basa. Reaksi ini dikenal sebagai reaksi syn dihidroksilasi. Jika reaksi dilakukan
dalam suasana asam dan dengan bantuan pemanasan, maka alkena akan
mengalami reaksi oksidasi oksidatif.
Reaksi fungsionalisasi benzena yang akan dibahas pada sub bab ini
meliputi reaksi alkilasi Friedel-Craft (F.C.), asilasi F.C., formilasi Gatterman-
Koch, nitrasi, halogenasi dan sulfonasi benzena, sebagaimana paparkan pada
Gambar 3 berikut.

Gambar 3. Reaksi fungsionalisasi benzena

Reaksi alkilasi F.C. diaplikasikan untuk memasukkan gugus alkil (R),

seperti metil, etil, isopropil, dan isobutil ke dalam cincin benzena, sedangkan alkil
seperti propil dan butil tidak dapat dimasukkan melalui reaksi ini karena terjadi
reaksi penataan ulang karbokation. Reaksi penataan ulang karbokation ini akan
dibahas pada Bab berikutnya. Reaksi asilasi F.C. diaplikasikan untuk

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

3
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

memasukkan gugus asil (RCO) ke dalam cincin benzena. Reaksi ini digunakan
untuk mensintesis keton aromatik seperti asetofenon dan benzofenon dari
benzena. Reaksi formilasi G.K. diaplikasikan untuk memasukkan gugus formil
(HCO) ke dalam cincin benzena. Reaksi ini digunakan untuk mensintesis aldehid
aromatik seperti benzaldehid dari benzena. AlCl3 biasanya digunakan sebagai
katalis pada ketiga reaksi di atas. Ketiga reaksi ini juga digolongkan ke dalam
reaksi pembentukan ikatan C-C.
Reaksi nitrasi benzena diaplikasikan untuk memasukkan gugus nitro (NO2)
ke dalam cincin benzena. Pada reaksi ini, benzena direaksikan dengan asam nitrat
(HNO3) dengan katalis asam sulfat (H2SO4) pekat. Reaksi ini penting dalam
sintesis nitrobenzena yang merupakan bahan baku untuk sintesis anilin. Kedua
senyawa tersebut merupakan bahan baku penting dalam sintesis beberapa
senyawa obat.
Reaksi halogenasi benzena diaplikasikan untuk memasukkan gugus
halogen ke dalam benzena. Pada reaksi ini, benzena direaksikan dengan bromin
(Br2) atau klorin (Cl2) dengan katalis besi (III) bromida (FeBr3) atau besi (III)
klorida (FeCl3). Reaksi ini, khususnya klorinasi benzena merupakan reaksi yang
penting untuk mensintesis klorobenzena yang merupakan bahan baku penting
dalam sintesis fenol. Fenol merupakan bahan baku penting dalam industri farmasi,
seperti dalam sintesis asam salisilat, metil salisilat, aspirin, parasetamol dan
berbagai senyawa obat lainnya.
Reaksi sulfonasi benzena diaplikasikan untuk memasukkan gugus sulfonat
(SO3H) ke dalam cincin benzena. Pada reaksi ini, benzena direaksikan dengan gas
sulfur trioksida (SO3) dengan katalis asam sulfat pekat. Reaksi ini penting dalam
sintesis asam benzena sulfonat yang juga merupakan bahan baku penting dalam
sintesis beberapa senyawa obat.

2. Reaksi Interkonversi Gugus Fungsi

Melalui reaksi IGF, kita dapat mengkonversi (mengubah) suatu gugus
fungsi yang terdapat dalam suatu molekul menjadi gugus fungsi lainnya. Adapun
mengenai jenis-jenis gugus fungsi pada senyawa organik telah Saudara dapatkan
pada Kimia Organik I. Pada sub bab ini, akan dibahas reaksi konversi alkil halida,
alkohol, aldehid, keton, asam karboksilat, dan konversi gugus nitro pada
nitrobenzena.
Alkil halida dapat dikonversi menjadi beberapa senyawa yang penting
dalam industri farmasi, seperti alkohol, eter, dan amina. Alkil halida dapat
dikonversi menjadi alkohol melalui reaksi substitusi nukleofilik menggunakAn
pereaksi basa hidroksida (NaOH atau KOH). Jika dilanjutkan dengan penambahan
asetat anhidrida, maka akan dihasilkan ester. Selain itu, alkil halida juga dapat
dikonversi menjadi eter melaui reaksi substitusi nukleofilik menggunakan
pereaksi sodium alkoksida (NaOR). Alkil halida juga dapat dikonversi menjadi
amina melalui reaksi substitusi nukleofilik dengan amoniak atau amina berlebih.
Alkil halida juga dapat dikonversi menjadi nitril menggunakan pereaksi nukleofil

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

4
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

sianida. Adapun beberapa contoh reaksi konversi alkil halida ini dapat dilihat pada
Gambar 4 berikut.

Gambar 4. Reaksi konversi alkil halida

Alkohol dapat dikonversi menjadi beberapa senyawa lain seperti alkil

halida, eter, aldehid, asam karboksilat, keton, dan ester. Alkohol dapat dikonversi
menjadi alkil halida melalui reaksi substitusi nukleofilik menggunakan pereaksi
tionil klorida (SOCl2) atau PBr3. Alkohol dapat dikonversi menjadi eter melalui
reaksi sintesis eter Williamson menggunakan pereaksi Na atau NaH, dilanjutkan
dengan penambahan suatu alkil halida. Alkohol primer dapat dikonversi menjadi
aldehid melalui reaksi oksidasi menggunakan oksidator lemah, seperti PCC atau
(COCl)2 / DMSO. Jika menggunakan oksidator kuat seperti KMnO4, H2CrO4,
Na2Cr2O7/H3O+, CrO3/H3O+, maka alkohol primer akan dikonversi menjadi asam
karboksilat. Alkohol sekunder dapat dikonversi menjadi keton melalui reaksi
oksidasi. Selain itu, alkohol juga dapat dikonversi menjadi ester melalui reaksi
esterifikasi, yaitu dengan mereaksikan alkohol dengan asam karboksilat dengan
katalis asam pekat. Adapun beberapa contoh reaksi konversi alkohol tersebut
dapat dilihat pada Gambar 5.
Aldehid dapat dikonversi menjadi asam karboksilat melalui reaksi oksidasi
dan dapat dikonversi menjadi alkohol primer melalui reaksi reduksi menggunakan
NaBH4, sedangkan reduksi keton akan menghasilkan alkohol sekunder. Adapun
beberapa contoh reaksi konversi aldehid dan keton tersebut dapat dilihat pada
Gambar 6.
Asam karboksilat dapat dikonversi menjadi beberapa senyawa lain seperti
asil halida, alkohol primer, aldehid dan eter. Asam karboksilat dapat dikonversi
menjadi asil halida melalui reaksi substitusi asil nukleofilik menggunakan SOCl2.
Asam karboksilat dapat dikonversi menjadi alkohol primer melalui reaksi reduksi
menggunakan reduktor kuat seperti LiAlH4/H3O+, sedangkan reduksi dengan

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

5
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

reduktor lemah seperti DIBAL-H atau aluminium isopropoksida akan

menghasilkan aldehid. Asam karboksilat juga dapat dikonversi menjadi ester
melalui reaksi esterifikasi. Adapun beberapa contoh reaksi konversi asam
karboksilat dan turunannya dapat dilihat pada Gambar 7.

Gambar 5. Reaksi konversi alkohol

Gambar 6. Reaksi konversi aldehid dan keton

Nitrobenzena dapat dikonversi menjadi anilin melalui reaksi reduksi

menggunakan pereaksi H2/Pd-C atau menggunakan pereaksi Sn/HCl. Senyawa
anilin dapat dikonversi menjadi garam diazonium melalui reaksi diazotasi
menggunakan pereaksi natrium nitrit (NaNO2) dan katalis asam klorida (HCl) atau
asam sulfat (H2SO4). Selanjutnya, garam diazonium juga dapat dengan mudah
dikonversi melalui reaksi substitusi nukleofilik menjadi fenol, anisol, dan

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

6
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

benzenanitril. Selain itu, garam diazonium juga dapat bereaksi dengan sodium
fenolat melalui reaksi diazocoupling membentuk beberapa senyawa diazo yang
dapat digunakan sebagai pewarna sintetik dan juga dapat digunakan sebagai
indikator dalam titrasi kompleksiometri, misalnya kalmagit. Adapun beberapa
contoh reaksi konversi gugus nitro tersebut dapat dilihat pada Gambar 8.

Gambar 7. Reaksi konversi asam karboksilat dan turunannya

Gambar 8. Reaksi konversi gugus nitro

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

7
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

3. Reaksi Pembentukan Ikatan karbon-karbon (C-C)

Melalui reaksi ini, kita dapat mengkontruksi suatu molekul yang memiliki
struktur kerangka yang lebih besar dari kerangka karbon senyawa awalnya.
Beberapa jenis reaksi yang tergolong ke dalam reaksi pembentukan kerangka
karbon misalnya, reaksi alkilasi F.C., asilasi F.C., formilasi G.K., reaksi dengan
pereaksi Grignard, reaksi dengan nuklofil sianida, reaksi Diels-Alder (adisi siklo),
reaksi dengan ion enolat, dan reaksi Wittig. Adapun mengenai reaksi alkilasi F.C.,
asilasi F.C., formilasi G.K sudah di bahas pada sub bab sebelumnya (reaksi
fungsionalisasi benzena).
Pereaksi Grignard (RMgX) ditemukan oleh seorang mahasiswa S3 di
Prancis yang bernama Victor Grignard. Victor Grignard berhasil mengubah suatu
alkil halida (R-X) yang merupakan elektrofil menjadi alkil magnesium bromida
(RMgX) yang merupakan suatu nukleofil, dengan cara mereaksikan alkil halida
tersebut dengan logam Mg dalam pelarut eter (Et2O) kering. Pereaksi Grignard
merupakan nuklefil kuat yang sangat reaktif dan telah diaplikasikan secara luas
untuk mensintesis senyawa-senyawa alkohol dan asam karboksilat yang berperan
penting dalam industri farmasi. Contoh penggunaan pereaksi ini adalah pada
tahapan sintesis intermediet alkohol dalam reaksi sintesis Tamoxifen, suatu obat
antikanker, sebagaimana dapat dilihat pada Gambar 9 berikut.

Gambar 9. Aplikasi Pereaksi Grignard dalam sintesis intermediet alkohol pada

tahapan sintesis Tamoxifen

Reaksi dengan nukleofil sianida merupakan reaksi pembentukan kerangka

karbon yang cukup penting dalam sintesis senyawa obat. Saudara dapat mengubah
alkil halida (R-X) menjadi nitril (R-CN) melalui reaksi substitusi atau menjadi
asam benzoat (R-COOH) melalui reaksi substitusi dengan nuklefil CN yang
diikuti oleh reaksi hidrolisis. Selain itu, saudara juga dapat mengubah suatu
aldehid atau keton menjadi asam alfa hidroksi karboksilat dengan penambahan 1
karbon. Aplikasi penting lainnya dari nukleofil sianida ini adalah pada sintesis
asam amino. Reaksi sintesis tersebut dikenal dengan nama sintesis Strecker. Pada
reaksi ini, suatu asam amino misalnya fenialanin dapat disintesis dengan

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

8
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

mereaksikan suatu aldehid dengan nukleofi sianida, sebagaimana dapat dilihat

pada Gambar 10 berikut.

Gambar 10. Aplikasi nukleofil sianida dalam sintesis asam amino fenilalanin.

Reaksi Diels-Alder juga merupakan salah satu reaksi yang penting dalam
pembentukan atau pengembangan kerangka karbon pada senyawa organik. Reaksi
ini umumnya digunakan untuk membentuk senyawa-senyawa siklik menggunakan
senyawa awal berupa diena dengan konformasi s-cis dengan suatu dienofil yang
mengandung gugus penarik elektron. Beberapa contoh reaksi Diels Alder dapat
dipelajari dengan mengakses link berikut: http://portalkimor.blogspot.com/.
Contoh aplikasi reaksi Diels Alder adalah pada tahapan reaksi sintesis Cortisone
(Obat anti-inflamasi golongan steroid), seperti dapat dilihat pada Gambar 11
berikut.

Gambar 11. Aplikasi reaksi Diels-Alder dalam tahapan sintesis Cortisone

Ion enolat merupakan salah satu nukleofil penting dalam sintesis berbagai
senyawa obat maupun senyawa aktif yang berpotensi sebagai obat. Ion enolat
dapat dibentuk dengan mereaksikan senyawa karbonil yang mempunyai hidrogen
alfa dengan basa. Ion enolat merupakan nukleofil kuat yang dapat menyerang

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

9
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

gugus karbonil melalui reaksi adisi aldol, reaksi kondensasi aldol, reaksi
kondensasi aldol silang (Claisen-Scmidth), reaksi siklisasi aldol intramolekular,
reaksi kondensasi Claisen, dan reaksi Adisi Michael. Semua reaksi ini sangat
penting dalam kontruksi struktur senyawa target (produk) dengan kerangka
karbon yang besar, khususnya senyawa-senyawa karbonil terkonjugasi seperti
analog kalkon dan senyawa turunannya yang memiliki beragam potensi aktivitas
biologis. Sebagai contoh, pada sintesis senyawa 5-(2-bromophenyl)-3-
(naphthalene-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole yang telah dilaporkan pada prosiding
yang dapat diakses melalui link berikut:
http://bit.ly/prosiding_internasional_ihsan_SMIC2018. Senyawa tersebut
disintesis melalui dua tahap reaksi, menggunakan bahan baku berupa senyawa
aldehid dan keton aromatik. Pada tahap 1, senyawa aldehid dan keton direaksikan
melalui reaksi kondensasi aldol dalam suasana basa untuk menghasilkan senyawa
analog kalkon. Kemudian pada tahap 2, senyawa analog kalkon tersebut
direaksikan dengan hidrazin melalui reaksi adisi Michael yang diikuti oleh
siklisasi intrarmolekuler untuk menghasilkan produk berupa senyawa pirazolin.
Berdasarkan studi in vivo, pada dosis 25, 50 dan 100 μg/ml, senyawa tersebut
dapat menurunkan kadar glukosa darah dan mencegah kehilangan berat secara
signifikan dibandingkan dengan kontrol negatif. Reaksi sintesis senyawa tersebut
dapat dilihat pada Gambar 12.

Gambar 12. Aplikasi Kondensasi Aldol dalam sintesis senyawa analog kalkon

Reaksi Wittig merupakan salah satu reaksi yang penting dalam sintesis
alkena dari suatu senyawa karbonil dan alkil halida. Trifenil posfin (PPh 3)
merupakan pereaksi yang penting dalam reaksi ini. Reaksi alkil halida dengan
PPh3 diikuti dengan penambahan basa seperti NaH, BuLi, NaOMe, dan NaOEt
akan menghasilkan suatu ilida (R-CH=PPh3)yang bersifat nukleofil kuat. Ilida
dapat menyerang karbonil aldehid maupun keton melalui serangkaian reaksi
menghasilkan senyawa alkena dengan kerangka karbon yang lebih besar. Salah
satu aplikasi reaksi Wittig dalam sintesa obat adalah pada sintesis Nalmefene
(Selincro) yang digunakan untuk terutama dalam pengelolaan ketergantungan
alkohol, dan juga telah diselidiki untuk perawatan kecanduan lain seperti
patologis. judi dan kecanduan belanja. Reaksi Wittig berperan pada sintesis
Nalmefene dari naltrexone dengan mereaksikan naltrexone dengan
trifenilmetilposfonium bromide dalam pelarut DMSO dalam suasana basa,
sebagaimana dicontohkan pada Gambar 13 berikut dan dapat diakses melalui link
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm00237a008.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

10
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Gambar 13. Aplikasi reaksi Wittig pada sintesis Nalmefene dari Naltrexone

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

11
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

C. Tugas Individu

1. Tentukan apakah reaksi di bawah ini termasuk reaksi fungsionalisasi, IGF atau
pembentukan kerangka karbon!

2. Tuliskan struktur produk reaksi di bawah ini!

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

12
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

D. Tugas
TugasKelompok
Kelompok

1. Tentukan pereaksi yang sesuai untuk rangkaian reaksi-reaksi di bawah ini!

2. Carilah Satu contoh reaksi berikut dan cantumkan sumber (literatur) nya pada
lembar jawaban tugas kelompok Anda.
a. Kelompok Ganjil: Penggunaan Nukleofil sianida untuk mensintesis asam
karboksilat dari alkil halida
b. Kelompok Genap: Penggunaan ion enolat dalam sintesis senyawa analog
kalkon (Reaksi kondensasi Aldol Silang)

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

13
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

BAB PENGANTAR ANALISIS RETROSINTESIS:

II DISKONEKSI PADA SENYAWA ESTER DAN AMIDA

A. Capaian Pembelajaran
1. Mahasiswa mampu melakukan analisis retrosintesis untuk menentukan bahan
baku (senyawa awal) yang diperlukan dalam sintesis beberapa senyawa obat atau
senyawa aktif yang mengandung gugus ester (seperti metil salisilat, benzil
benzoat, aspirin, fenil salisilat, benzocaine) dan amida (seperti salisilanilida,
nitromida, parasetamol, DEET, dan fenasetin).
2. Mahasiswa mampu mensintesis metil salisilat dengan metode reflux dan aspirin
dengan metode ultrasonikasi

B. Materi Pembelajaran
1. Pengantar Analisis Retrosintesis.
Pada mata kuliah Kimia Organik II, Saudara telah mengenal istilah
sintesis, misalnya sintesis ester. Jika asam karboksilat direaksikan dengan alkohol
dalam suasana asam, maka akan dihasilkan ester. Asam karboksilat dan alkohol di
sini bertindak sebagai pereaksi atau bahan baku atau senyawa awal (starting
material), sedangkan ester merupakan produk (molekul target). Sebagai contoh,
reaksi atara senyawa BX dengan senyawa AH akan menghasilkan produk BA.
Reaksi sintesis senyawa BA tersebut dapat dituliskan menjadi BX + AH  BA.
Pada saat menuliskan reaksi sintesis, sudut pandang kita adalah produk apa
yang akan dihasilkan jika BX direaksikan dengan AH? (BX + AH  ?). Pada
mata kuliah ini, saudara akan mendapatkan istilah baru, yaitu “analisis
retrosintesis”. Pada analisis retrosintesis, sudut pandang kita adalah bahan baku
apa yang dibutuhkan untuk mensintes molekul target BA? (BA  ? + ?).
Analisis retrosintesis merupakan kebalikan dari reaksi sintesis. Pada penulisan
reaksi sintesis, bahan baku dituliskan di awal baru kemudian diikuti oleh produk,
sedangkan pada analisis retrosintesis produk (molekul target) dituliskan di awal,
baru kemudian diikuti oleh bahan baku (senyawa awal). Antara molekul target
dan senyawa awal tersebut dipisahkan dengan simbol anak panah yang berbeda
dengan reaksi sintesis ().
Melalui analisis retrosintesis, kita akan dapat menentukan bahan baku apa
yang diperlukan untuk mensintesis suatu molekul target (produk). Analisis
retrosintesis dapat dilakukan melalui dua pendekatan, yaitu pendekatan diskoneksi
dan pendekatan IGF. Pada pendekatan diskoneksi, struktur bahan baku ditentukan
melalui analisis pemutusan ikatan tertentu yang terdapat pada molekul target.
Diskoneksi disimbolkan dengan garis bergelombang sebagai contoh,
untuk menentukan bahan baku yang dibutuhkan dalam sintesis senyawa B-A,
maka kita dapat melakukan pemutusan (diskoneksi) ikatan B-A yang terdapat
pada molekul tersebut, sehingga dihasilkan sinton positif B+ dan sinton negatif A-,

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

14
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

yang selanjutnya diarahkan kepada struktur pereaksi (senyawa awal) yang sesuai,
misalnya BX dan AH, sebagaimana diilustrasikan pada Gambar berikut.

Gambar. Pendekatan umum dalam analisis retrosintesis

2. Diskoneksi pada Ester

Dalam melakukan diskoneksi, perlu diingat bahwa diskoneksi tidak dapat
dilakukan terhadap semua ikatan. Ikatan yang dapat didiskoneksi adalah ikatan
tertentu yang lazimnya bersifat lemah (mudah putus). Sebagai contoh, ikatan C-O
pada molekul ester sangat lemah, maka ikatan yang paling lazim untuk
didiskoneksi pada molekul ester adalah C-O.
Diskoneksi ikatan C-O ester akan menghasilkan sinton positif berupa
kation asil dan sinton negatif berupa anion alkoksida. Selanjutnya, kation asil
diarahkan menjadi asam karboksilat, sedangkan anion alkoksida diarahkan
menjadi alkohol, sebagai mana diilustrasikan pada Gambar berikut.

Gambar. Pendekatan umum pada analisis retrosintesis senyawa ester

Berdasarkan analisis retrosintesis di atas, dapat kita simpulkan bahwa

molekul target ester dapat disintesis menggunakan senyawa awal asam karboksilat
dan alkohol. Selanjutnya, setiap kali akan melakukan diskoneksi juga perlu
dipertimbangkan, adakah reaksi untuk menyatukan ikatan tersebut kembali? Jika
reaksinya ada, berarti diskoneksi yang Anda lakukan benar. Jika tidak ada, maka
diskoneksi tersebut perlu ditinjau kembali. Kemudian perlu dipertimbangkan
apakah bahan baku tersebut mudah didapat atau tidak dan harganya mahal atau
tidak, selain itu juga perlu mempertimbangkan apakah reaksi berlangsung dengan
mudah dan cepat atau tidak jika menggunakan bahan baku tersebut?, serta
beberapa pertimbangan lainnya yang mungkin diperlukan.
Untuk lebih memahami teori di atas, mari kita coba praktikkan diskoneksi
ester tersebut untuk menentukan bahan baku (senyawa awal) yang diperlukan
dalam sintesis metil salisilat. Metil salisilat pertama kali diisolasi dari tanaman
Gaultheria procumbens pada tahun 1843 oleh ahli kimia Prancis, Auguste André
Thomas Cahours. Pada mulanya, secaara komersial metil salisilat diperoleh

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

15
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

melalui penyulingan dari ranting Betula lenta (manis birch) dan Gaultheria
procumbens (teaberry timur atau wintergreen). Namun, saat ini secara komersial
metil salisilat diproduksi melalui sintesis.
Metil salisilat dalam konsentrasi tinggi digunakan sebagai rubefacient dan
analgesik untuk mengobati nyeri sendi dan otot, misalnya pada balsam otot Geliga
(PT. Eagle Indo Pharma) dan pada Salonpas (Hisamitsu). Metil salisilat dalam
konsentrasi rendah digunakan sebagai perasa pada beberapa pasta gigi dan
permen. Selain itu, metil salisilat juga digunakan sebagai antiseptik dalam obat
kumur Listerine (Johnson & Johnson) dan sebagai inhaler (Vicks).
Melalui diskoneksi ikatan C-O ester, dapat diketahui bahwa metil salisilat
dapat disintesis melalui reaksi esterifikasi asam salisilat dengan metanol,
sebagaimana diilustrasikan pada Gambar berikut.

Gambar. Analisis retrosintesis dan reaksi sintesis metil salisilat

Contoh Soal 2.1

Benzil benzoat merupakan sasenyawa ester yang digunakan sebagai insect

repellent (penolak serangga) dan sebagai pelarut pada beberapa jenis parfum.
Melalui diskoneksi C-O ester, sarankan bahan baku yang dibutuhkan untuk
mensintesis molekul tersebut.

Pembahasan:
Dengan menerapkan pendekatan diskoneksi C-O ester, dapat kita ambil
kesimpulan bahwa, molekul target benzil benzoat dapat disintesis menggunakan
bahan baku benzil alkohol dan asam benzoat. Namun, rute via asil klorida
merupakan rute yang paling mudah dan lebih disukai pada kasus ini. Karena,
benzoil klorida bersifat lebih reaktif daripada asam benzoat. Piridin digunakan
sebagai pelarut dan juga beraksi sebagai katalis.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

16
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Gambar. Analisis retrosintesis benzil benzoat

Jika benzoil klorida tidak tersedia di pasaran atau susah didapatkan, maka benzoil
klorida dapat dibuat dengan mereaksikan asam benzoat dengan SOCl2 (ingat
kembali reaksi konversi asam karboksilat).

Gambar. Sintesis benzil benzoat

Contoh Soal 2.2

Aspirin, juga dikenal sebagai asam asetilsalisilat (ASA), adalah obat yang
digunakan untuk mengobati rasa sakit, demam, atau peradangan. Pada kasus
tertentu, aspirin juga digunakan dalam jangka panjang untuk membantu mencegah
serangan jantung, stroke iskemik, dan pembekuan darah pada orang yang berisiko
tinggi. Obat ini juga dapat menurunkan risiko jenis kanker tertentu, terutama
kanker kolorektal. Aspirin adalah obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) dan
bekerja mirip dengan NSAID lainnya, tetapi juga menekan fungsi normal
trombosit. Melalui diskoneksi C-O ester, sarankan bahan baku yang dibutuhkan
untuk mensintesis aspirin dari asam salisilat.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

17
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Pembahasan:
Dengan menerapkan pendekatan diskoneksi C-O ester, dapat kita ambil
kesimpulan bahwa, molekul target aspirin dapat disintesis menggunakan bahan
baku asam salisilat dan asam asetat. Namun, dalam praktik di laboratorium dan
pada sintesis aspirin dalam skala industri, bahan baku yang lebih sering digunakan
untuk mensintesis aspirin adalah asam salisilat dan asam asetat anhidrat.

Gambar. Analisis retrosintesis dan sintesis aspirin

Reaksi di atas, selain menghasilkan aspirin, juga menghasilkan produk samping

yaitu asam asetat yang dapat larut dalam air dingin, sedangkan aspirin bersifat
sukar larut dalam air dingin, sehingga aspirin dan produk samping tersebut dapat
dipisahkan dengan mudah melalui penyaringan dan pencucian kristal aspirin yang
terbentuk dengan aquades dingin. Reaksi sintesis aspirin ini, selain disebut
sebagai reaksi esterifikasi juga disebut sebagai reaksi asetilasi, karena terjadi
pemasukan gugus asetil dari asam asetat anhidrat pada molekul asam salisilat.
Reaksi ini pertama kali dilakukan oleh Felix Hofmann dari perusahaan Buyer,
Jerman.

Kesimpulan

Berdasarkan teori dan beberapa contoh soal yang telah dibahas di atas,
maka dapat disimpulkan bahwa, sinton positif asil yang dihasilkan dari diskoneksi
ikatan C-O ester dapat diarahkan menjadi asam karboksilat, asil halida atau
anhidrida, sebagaimana tercantum pada Tabel 1 berikut.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

18
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Tabel 1. Sinton dan senyawa awal pada diskoneksi ester

Sinton Senyawa Awal

Latihan Soal Diskoneksi Ester

Uralgic adalah obat yang digunakan untuk mengobati

iritasi kandung kemih (nyeri, kejang, peradangan)
yang disebabkan oleh infeksi saluran kemih. Obat ini
juga digunakan untuk mencegah ketidaknyamanan
kandung kemih selama prosedur medis. Salah satu
senyawa aktif yang terkandung di dalam Uralgic
adalah fenil salisilat (salol). Salol juga digunakan
sebagai salah satu senyawa aktif pada kapsul Uro-MP
yang berkhasiat sebagai antiseptik untuk infeksi
saluran kencing. Selain digunakan sebagai antiseptik
dan analgetik, salol juga digunakan sebagai
antipasmodik. Antispasmodik adalah obat yang dapat
meredakan, mencegah, atau menurunkan insiden
kejang otot, terutama otot polos seperti di dinding usus.
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis
salol dari asam salisilat.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

19
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

3. Diskoneksi pada Amida

Jika pada analisis retrosintesis ester, ikatan yang didiskoneksi adalah
ikatan C-O ester, maka pada analisis retrosintesis amida, ikatan yang didiskoneksi
adalah ikatan C-N amida. Pola diskoneksi pada amida hampir sama dengan
diskoneksi pada ester. Sebagaimana pada diskoneksi ester, sinton positif asil pada
diskoneksi amida juga dapat diarahkan menjadi asam karboksilat, asil halida atau
anhidrida, sedangkan sinton negatif pada diskoneksi amida tidak diarahkan ke
alkohol, namun diarahkan ke amoniak atau amina primer atau sekunder,
sebagaimana dapat dilihat pada Gambar berikut.

Gambar. Pendekatan umum pada analisis retrosintesis senyawa amida

Untuk lebih memahami teori di atas, mari kita coba praktikkan diskoneksi
amida tersebut untuk menentukan bahan baku (senyawa awal) yang diperlukan
dalam sintesis salisilanilida. Salisilanilida merupakan senyawa yang bersifat
antiseptik, namun telah ditarik dari peredarannya karena alasan toksisitas.
Beberapa senyawa turunan salisilanilida masih digunakan sebagai antijamur dan
anthemintic.

Gambar. Analisis retrosintesis pada salisilanilida

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

20
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Berdasarkan analisis retrosintesis di atas, dapat kita simpukan bahwa

salisilanilida sebagai molekul target dapat disintesis menggunakan senyawa awal
asam salisilat dan anilin. Sebagaimana yang telah Saudara pelajari pada kuliah
Kimia Organik II, bahwa amida dapat disintesis melalui reaksi sintesis langsung
(direct synthesis) dari asam karboksilat dengan bantuan pemanasan, misalnya
dengan metode refluks, sebagaimana digambarkan pada Gambar berikut.

Gambar. Reaksi Sintesis salisilanilida

Contoh Soal 2.3

Nitromida merupakan suatu senyawa yang memiliki aktivitas antibakteri dan

digunakan sebagai anticoccodial pada unggas. Coccidiosis adalah penyakit parasit
pada saluran usus hewan yang disebabkan oleh coccidian protozoa. Penyakit ini
menyebar dari satu hewan ke hewan lain melalui kontak dengan kotoran yang
terinfeksi atau menelan jaringan yang terinfeksi. Diare, yang bisa menjadi
berdarah pada kasus yang parah, adalah gejala utama. Melalui analisis
retrosintesis, sarankan bahan baku yang dibutuhkan untuk mensintesis molekul
target tersebut dengan menggunakan bahan baku asam karboksilat via asil halida
(indirect synthesis).

Pembahasan:
Dengan menerapkan pendekatan diskoneksi C-N amida, dapat kita ambil
kesimpulan bahwa, nitromida dapat disintesis menggunakan bahan baku asam
3,5-dinitrobenzoat dan amoniak.

Gambar. Analisis retrosintesis nitromida

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

21
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Pada soal, Saudara diminta untuk mensintesis senyawa tersebut via asil halida.
Dengan demikian, rute sintesisnya adalah sebagai berikut.

Gambar. Sintesis nitromida via asil halida

Contoh Soal 2.4

Tablet parasetamol 500 mg mulai dijual di Inggris dengan nama dagang Panadol
pada tahun 1956, yang diproduksi oleh Frederick Stearns & Co, anak perusahaan
dari Sterling Drug Inc. Sejak saat itu, parasetamol (acetaminophen) menjadi salah
satu senyawa obat yang paling banyak digunakan. Parasetamol digunakan sebagai
antipiretik standar dan analgesik untuk keadaan nyeri ringan sampai sedang.
Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis yang paling tepat untuk
mensintesis parasetamol menggunakan bahan baku asetat anhidrida dan bahan
baku lainnya.

Pembahasan:
Dengan menerapkan pendekatan diskoneksi C-N amida di bawah ini, dapat kita
ambil kesimpulan bahwa, parasetamol dapat disintesis menggunakan bahan baku
asetat anhidrida dan 4-aminofenol. Reaksi ini akan menghasilkan produk samping
berupa asam asetat.

Gambar. Analisis retrosintesis dan sintesis parasetamol

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

22
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

Kesimpulan

Berdasarkan teori dan beberapa contoh soal yang telah dibahas di atas,
maka dapat disimpulkan bahwa, sinton positif asil yang dihasilkan dari diskoneksi
ikatan C-N amida dapat diarahkan menjadi asam karboksilat, asil halida atau
anhidrida, sebagaimana tercantum pada Tabel 2 berikut.

Tabel 2. Sinton dan senyawa awal pada diskoneksi amida

Sinton Senyawa Awal

Latihan Soal Diskoneksi Amida

N,N-dietil-m-toluamida (DEET) merupakan behan

aktif dalam beberapa produk penolak serangga (insect
repellent). Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis langsung dan tidak langsung DEET dari asam
3-metilbenzoat.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

23
Buku Ajar Sintesa Obat 2019

C. Tugas Individu

1. Benzocaine dapat digunakan sebagai anastetik

lokal. Namun, beberapa produk yang mengandung
benzocaine juga memiliki kegunaan lain, seperti
Jiffy Toothache Drop yang mengandung
benzocaine 7,75% digunakan sebagai obat tetes
sakit gigi dan gel Muscopain yang mengandung
benzocaine 20% w/w digunakan untuk meredakan
nyeri otot. Melalui analisis retrosintesis, sarankan
rute sintesis benzocaine dari asam 4-aminobenzoat.

2. Fenasetin merupakan suatu senyawa obat yang

memiliki aktivitas analgetik dan antipiretik.
Namun telah ditarik peredarannya pada tahun 1973
karena bersifat karsinogenik dan menyebabkan
kerusakan ginjal. Salah satu produk yang pernah
menggunakan fenasetin adalah obat pilek tablet
Vicks. Melalui analisis retrosintesis, sarankan rute
sintesis fenasetin dari suatu senyawa anhidrida dan
turunan anilin.

Tugas Kelompok

Isoniazid adalah suatu obat yang digunakan untuk

mengobati tuberculosis. Senyawa Melalui analisis
retrosintesis, sarankan rute sintesis isoniazid dari asam
piridin-4-karboksilat.

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFAR) Riau

24