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Distrbios do Crescimento e da Diferenciao Celular

- Do ponto de vista replicativo, as clulas podem ser agrupadas em 3 categorias:  Lbeis: Elevado ndice mittico e divide-se durante toda a vida do individuo para substituir as clulas destrudas fisiologicamente. Ex: epiderme e clulas hematopoiticas.  Estveis: Baixo ndice mittico, mas so capazes de proliferar quando estimuladas adequadamente. Ex: clulas do fgado, pncreas, fibroblastos e clulas endoteliais.  Perenes: No se dividem mais aps o nascimento, sem capacidade replicativa. Ex: neurnios. Ciclo Celular:

- G1: DNA no duplicado; S: Incio da duplicao do DNA; G2: Incio da diviso celular; M: Mitose, diviso celular. - As clulas lbeis esto continuamente ciclizando. Como os perodos S, G2 e M consomem tempo mais o menos constante, o que varia nessas clulas o perodo G1. - As clulas estveis, aps a fase M, deixam o ciclo e vo para o compartimento G0 permanecendo por perodo variado. Quando estimuladas retornam na fase G1. - As clulas perenes, abandonam o ciclo celular e passam a fazer parte do componente no replicativo (permanecem em G0).
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Regulao do Crescimento e Diferenciao:

- A multiplicao celular, resulta da ao de numerosos fatores inibidores e estimuladores da diviso celular. Entre esses, esto os produtos das prprias clulas, das clulas vizinhas ou de clulas situadas distncia, alm de componentes do microambiente extracelular. - Numerosas substncias tm a propriedade de controlar a taxa de diviso celular. As mais importantes so os fatores de crescimento (FC) polipeptdicos, produzidos por diferentes clulas e com capacidade de estimular ou dividir a multiplicao celular. - Os FC pertencem a duas categorias:  Os FC de competncia: promovem a competncia das clulas em G0 ou G1 para responder a um segundo FC.  Os FC de progresso: induzem a sntese de DNA e a multiplicao celular. - Os FC agem nas clulas atravs de sua ligao com receptores especficos da membrana. Podem atuar por mecanismo autcrino (uma mesma clula produz e responde ao FC), parcrino (uma clula recebe a ao do FC produzido por uma clula vizinha) e endcrino(o FC secretado por uma clula age em clulas distantes).
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Nomenclatura:

Alteraes do Volume Celular: - Hipertrofia: quando a clula sofre estmulo excessivo, aumentando a sntese de seus constituintes bsicos e aumenta seu volume. O aumento do volume acompanhado por aumento das funes celulares. - Hipotrofia: quando a clula sofre agresso que resulta em diminuio da nutrio, do metabolismo e da sntese necessria para a renovao de suas estruturas, a clula diminui seu volume. Alteraes da Taxa de Diviso Celular: -Hiperplasia: Aumento da taxa de diviso celular acompanhado de diferenciao normal. -Hipoplasia: Diminuio da taxa de proliferao celular. -Aplasia: Ausncia da taxa de diviso celular. Alteraes da Diferenciao Celular: -Metaplasia: quando as clulas de um tecido modificam seu estado de diferenciao normal. Alteraes do Crescimento e da Diferenciao Celular: -Displasia: proliferao celular e reduo ou ausncia de diferenciao. -Neoplasia: proliferao celular autnoma, geralmente acompanhada de alteraes da diferenciao. Outros Distrbios: -Agnesia: anomalia congnita na qual um rgo ou parte dele no se formou; -Distrofia: empregado para designar vrias doenas degenerativas sistmicas, genticas ou no; -Ectopia ou heterotopia: presena de um tecido normal em uma localizao anormal;

Hipotrofia(diminuio do volume celular):

- O mecanismo bsico do aparecimento da hipotrofia a reduo do anabolismo celular, que resulta em menor renovao dos constituintes das clulas. Pode ser: Fisiolgica (senil) quando todos os rgos e sistemas reduzem suas atividades metablicas; Patolgica decorre de diversos fatores como: Inanio: deficincia nutricional por qualquer causa; Desuso: ocorre em rgos ou tecidos que ficam sem uso por algum tempo; Compresso: presso exercida por uma leso expansiva (tumores, cistos, aneurisma) Obstruo vascular: leso nos vasos sanguneos ou em suas adjacncias levando a diminuio do fornecimento de O2 e nutrientes; Txicos: resulta do bloqueio de sistemas enzimticos e reduo da produo de energia pelas clulas; Hormnios: reduo de certos hormnios levando a hipotrofia de clulas e rgos alvo; Inervao: perda da estimulao nervosa de certos msculos;
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Hipertrofia(aumento do volume celular e dos rgos atingidos):

- Para que ocorra maior sntese dos elementos celulares o fornecimento de O2 e de nutrientes deve suprir o aumento das necessidades das clulas. - A hipertrofia sempre uma forma de adaptao das clulas e dos rgos frente a maior exigncia de trabalho. Pode ser: Fisiolgica ocorre em certos rgos e em determinadas fases da vida. Ex: hipertrofia uterina durante a gravidez. Patolgica no so programadas e aparecem em consequncia de estmulos variados: Hipertrofia do miocrdio ( quando ocorre sobrecarga do corao por mecanismo de barreira); Hipertrofia da musculatura lisa da parede de rgos ocos (musculatura da bexiga quando h obstruo urinria por hiperplasia da prstata). - Tecidos e rgos hipertrofiados ficam aumentados de volume e em peso por causa do aumento volumtrico de suas clulas. As arquiteturas do rgo se matem inalterada, mas aumenta o fluxo sanguneo e de linfa. Obs.:hipertrofia um processo reversvel. Mas, se o estimulo persistir ou aumentar alm da capacidade adaptativa do organismo pode ocorrer: Hiperplasia, multiplicao celular, se a clula tem capacidade reprodutiva; Degeneraes variadas e at morte.
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Hipoplasia (diminuio da taxa de proliferao):

Pode ser: Fisiolgica mais comum em a involuo do Timo a partir da puberdade e as das gnadas no climatrio. Tambm a perda diria de neurnios a partir dos 40 anos. Patolgica de maior interesse prtico so as da medula ssea provocada por agentes txicos ou por infeces (anemias hipoplsicas ou aplasicas), tambm h hipoplasia dos rgos linfoides em consequncia da destruio de linfcitos por corticoides. Obs.:as hipoplasias patolgicas so reversveis, salvo as decorrentes de anomalias congnitas.
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Hiperplasia (aumento da taxa de diviso celular, acompanhado de diferenciao normal):

- S acontecem em rgos que contem celular lbeis ou estveis. - Para haver hiperplasia so necessrias condies como:  Suprimento sanguneo suficiente;  Integridade morfofuncional das clulas;  Inervao adequada; - As clulas hiperplsicas no se multiplicam indefinidamente e, embora formem uma populao nova crescendo no local estimulado, conservam os mecanismos de controle da diviso celular. - um processo reversvel. - Pode ser: Fisiolgica os principais so as hiperplasias compensadoras e secundarias a estimulao hormonal; Patolgica exemplos mais conhecidos so as secundarias a hiperestimulao hormonal. Tambm existem as hiperplasias inflamatrias; Obs.:por se acompanharem de aumento de reproduo celular, muitas hiperplasias patolgicas so consideras leses potencialmente neoplsicas j que nelas o risco de aparecer um tumor maior do que nos tecidos normais.
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Metaplasia (mudana de um tipo de tecido adulto em outro da mesma linhagem):

Os tipos mais frequentes e importantes de metaplasia so:  Transformao de epitlio estratificado pavimentoso no ceratinizado em epitlio ceratinizado  Epitlio pseudoestratificado ciliado em epitlio estratificado pavimentoso, ceratinizado ou no. - Em todos os casos mencionados, o tecido metaplsico o mais resistente s agresses. Por isso mesmo, a metaplasia tambm um processo adaptativo que segue em resposta a vrios estmulos agressores.

Displasia (condio adquirida caracterizada por alteraes importantes do crescimento e da diferenciao celular):

- No raro, esto associados com ou se originam de tecidos metaplsicos. - As mais importantes na pratica so as displasias de mucosas, como a do colo uterino, a dos brnquios e a do estomago, pois muitas vezes procede aos carcinomas que se formam nesses locais. - Todavia, nem sempre uma displasia progride para o cncer, j que pode estacionar ou at mesmo regredir. - No possuem propriedade invasiva.
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Leses e condies pr-cancerosas:

- Leso pr-cancerosa: leso que tem maior probabilidade de evoluir para o cncer do que o tecido normal onde ela se desenvolve.  Nem toda leso pr-cancerosas caminha inexoravelmente para um tumor maligno. - As principais leses pr-cancerosas so as displasias e, entre essas, as do colo uterino, da mucosa gstrica ou do epitlio brnquico. - Quanto mais desenvolvida a leso, maior a probabilidade de evoluir para cncer e menor o tempo necessrio para ocorrer a transformao cancerosa.
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Neoplasias (proliferaes localizadas de clulas que tm crescimento autnomo e tendem a perder sua diferenciao):

- Nas neoplasias, sempre existe proliferao celular descontrolada. - Quanto mais avanada ou complexa for o estado de diferenciao, menor a taxa de reproduo. - Nas neoplasias, o metabolismo celular desviado da diferenciao para a proliferao. - A clula neoplsica sofre alteraes intrnsecas nos seus mecanismos regulatrios da multiplicao, adquire autonomia de crescimento e se torna independente dos controles externos.
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Nomenclatura e Classificao:

- Tumor: qualquer leso expansiva ou intumescimento localizado; - Cancerologia ou oncologia: parte da medicina que estuda os tumores; - Cancergeno ou oncognico: o estimulo ou agente causador do cnce r; - Os tumores podem ser classificados de acordo com vrios critrios:  Pelo comportamento clnico: benignos ou malignos  Pelo aspecto microscpico: critrio histomorfolgico (mais usado).  Pela origem da neoplasia: critrio histogentico. O sufixo OMA empregado na denominao de vrias neoplasias, benignas ou malignas. Ex.: Lipoma (benigno), hemangioma (tumor que reproduz vasos sanguneos). A palavra CARCINOMA indica tumor maligno que reproduz epitlio de revestimento. Ex.: Adenocarcinoma. O termo SARCOMA se refere a uma neoplasia maligna mesenquimal. Ex.: Lipossarcoma, condrossarcoma. BLASTOMA pode ser usada como sinnimo de neoplasia e, quando empregado como sufixo, indica que o tumor reproduz estrutura com caracterstica embrionria. Ex.: nefroblastoma, neuroblastoma, hepatoblastoma.

Tumores Benignos:

- O tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. - Tem baixo ndice mittico e crescimento lento. - As clulas nascem unidas entre si, no infiltram o tecido vizinho e formam uma massa geralmente esfrica. - O crescimento celular expansivo e provoca compresso das estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia. - Bem delimitadas (mais o menos), pode ser completamente removida por cirurgia, aps remoo cirrgica, no recidivam. - O crescimento lento do tumor permite o desenvolvimento adequado de vasos sanguneos, assegurando boa nutrio das clulas. Desse modo, degeneraes, necroses e hemorragias so pouco comuns no levando a ulceraes. - No comprometem a nutrio nem produz substncias que passam a produzir anemia ou caquexia. - Certos tumores histologicamente benignos podem ser fatais. o caso de tumores pancreticos secretores de insulina, que podem levar a hipoglicemia grave.
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Tumores Malignos:

- ndice mittico alto e crescimento rpido. - O estroma e os vasos sanguneos, se desenvolvem mais lentamente, em relao ao tumor, resultando em degeneraes, necroses, hemorragias e ulceraes frequentes. - Possui atipia extrema e perda completa das caractersticas morfolgicas de uma clula denominando-se anaplasia. - As clulas cancerosas apresentam alteraes importantes na membrana plasmtica, que as tornam menos aderentes entre si e facilitam seu deslocamento da colnia neoplsica. Com isso elas podem se movimentar, infiltrar os tecidos adjacentes, penetrar em vasos sanguneos e linfticos e, a partir destes, serem levados para locais distantes onde podem originar metstases. - Metstase o selo definitivo de malignidade e um sinal de mal prognostico neoplasias benignas nunca sofrem metstases.

- A remoo cirrgica difcil, pois o tumor altamente infiltrativo nos tecidos adjacentes e podem se movimentar, penetrando em vasos sanguneos e linfticos e, a partir da, serem levados para locais distantes. - Tem alta tendncia de recidivas. - Outra caracterstica biolgica das neoplasias malignas a espoliao do paciente. Por essa razo, pela produo de substancias toxicas e pelas hemorragias, o cncer causa impo rtante de anemia e caquexia. Propagao e Disseminao das Neoplasias:
y Invaso Local: - O processo de invaso se deriva da locomoo ativa das clulas atravs dos componentes teciduais. Mais ainda, h evidencias de que as clulas malignas respondem a estmulos quimiotticos, como produto da degradao da matriz extracelular e em fator autcrino de motilidade. Este fator se liga a receptores especficos da superfcie celular e estimula a movimentao dessas mesmas clulas. - O poder de invaso local depende de propriedades intrnsecas da prpria clula e da natureza dos componentes teciduais. - A aderncia entre clulas depende de vrios fatores, entre eles uma categoria de protenas chamadas caderinas, onde a caderina E a mais estudada em relao a clulas malignas. - Vasos linfticos e veias, por causa de sua parede mais fina e da escassez de fibras elsticas, so mais facilmente penetrveis pelas clulas malignas do que as artrias. - O tecido cartilaginoso o mais resistente invaso por clulas malignas. - A ligao da clula neoplsica a componentes do interstcio atravs da fibronectina ou da lminia a condio essencial para o processo de disseminao. Todavia, para sua migrao atravs da membrana basal, do conjuntivo intersticial e da parede dos vasos, s clulas malignas precisam se mover ativamente, o que favorecido pela liberao de enzimas hidrolticas que desestruturam a rede de macromolculas presentes no caminho. - A primeira barreira que uma clula epitelial maligna encontra a membrana basal. Para transp-la, as clulas secretam colagenase tipo IV. Depois, as clulas neoplsicas tm de atravessar o estroma conjuntivo, onde o principal componente o colgeno. So produzidos colagenases tipo I e III para transp-la. A invaso local se resume em:  Adeso da clula tumoral, via receptores especficos, a componentes da matriz extracelular (lminina na membrana basal e fibronectina no tecido conjuntivo).  Secreo pelas clulas ancoradas de enzimas hidrolticas que degradam localmente a matriz extracelular.  Locomoo das clulas atravs da matriz modificada pela protelise. Obs.:A repetio desses fenmenos possibilita a invaso progressiva das clulas malignas. y

Metstase:

- a formao de uma nova leso tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas. Isso implica que as clulas neoplsicas se desprendem da colnia primria, caminham atravs do interstcio, ganham uma via de disseminao, so levadas para um local distante e l continuam seu crescimento. - S se formam em tumores malignos. Mas nem todo cncer origina metstase.Mesmo os localmente invasivos, como por exemplo, o carcinoma basocelular. Vias de Disseminao:
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Linftica:

- Principal via de disseminao inicial dos carcinomas. - O primeiro stio das metstases o linfonodo mais prximo do tumor primrio. - Os linfonodos com metstase em geral encontram-se aumentados de volume e s vezes se tornam confluentes, formando massas volumosas; Linfonodos ou massas podem serpalpadas se localizados nas cadeias superficiais ou detectados por imagens (Raios X, tomografia etc.) quando nas cadeias profundas.
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Sangunea:

- As clulas cancerosas atravessam a parede de capilares e caem na corrente venosa, a partir da qual podem ser levadas a qualquer parte do corpo. - As metstases iniciais se formam no primeiro rgo que as clulas encontram a sua frente. - Quando as clulas cancerosas alcanam os pulmes e proliferam-se, elas podem se disseminar para todo o organismo atravs de sua penetrao nas veias pulmonares. - O numero de clulas malignas que conseguem penetrar em um vaso sanguneo muito maior do que o numero daquelas que originam metstases.
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Outras Vias de Disseminao:

- O transporte de clulas neoplsicas pode ser feito tambm por canais, ductos ou cavidades naturais os movimentos das vsceras ou dos lquidos dessas cavidades deslocam as clulas para diferentes pontos, onde podem se implantar. - Disseminao por via peritoneal no qual se formam metstases bilaterais nos ovrios a partir de cnceres de rgos abdominais tumor de Krukemberg.
 Crescimento Secundrio:

- Componentes tanto da clula como dos diferentes rgos so essenciais no aparecimento e localizao das metstases. - Segundo a teoria de Paget, a clula maligna que tem potencial de originar metstases s forma novo tumor quando encontra um ambiente favorvel.
 Morfologia:

- As metstases em geral apresentam-se macroscopicamente como ndulos mltiplos, bem delimitados, de tamanhos diversos, na superfcie ou na intimidade dos rgos. Carcinognese: - Tumores so resultados de agresses ambientais em um individuo geneticamente susceptvel.
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Oncogenes:

- So genes que, quando presentes em uma clula do hospedeiro, nele causariam o aparecimento de um cncer. - Os oncogenes virais so designados v-onc. - Quando um protooncogene sofre mutaes, rearranjos, translocaes ou outras alteraes que os ativam, passam a ser um oncogene e recebe a designao de c-onc.
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Protenas Ligadoras de GTP:

- Os trs genes ras codificam uma classe de protenas chamadas p21. - Em condies normais, as protenas codificadas pelorasso ativadas quando recebem estimulo extremo, traduzem o sinal para um efetor, mais em seguida so inativadas. - A protena codificada pelo c-ras (oncogene), a p21, perde sua atividade GTPase, fica constitutivamente ativada e estimula o crescimento celular de modo autnomo. Ativao dos Protooncogenes: - So genes ativos e importantes para as clulas, mas em sua forma nativa ou quando adequadamente reguladas no provocam transtornos do crescimento celular. - Podem se tornar oncognicos em duas condies:  Quando sofrem ativao nas prprias clulas (c-onc);  Aps incorporao por vrus oncognicos (v-onc); - Nos vrus, a ativao de um protoocogene em v-oncpode se da por mutaes durante a transduo ou por expresso aumentada quando os protooncogenes so inseridos perto de promotores virais potentes. - A ativao dos protooncogenes em c-onc pode ser feita por:  Mutao por insero: insero de uma sequencia viral ao DNA celular;  Mutao Puntiforme: mutaes em cdons especficos doras (12,13,61);  Amplificao Gnica: duplicaes repetitivas  Translocao: a troca de parte de genes com outros, ou seja, ocorre uma permutao entre partes de cromossomos diferentes. Rearranjo gentico que resulta na ativao de um protooncogene. Ex: Leucemia mielide crnica, envolve os cromossomos 9 e 22.  Perda de Sequncias Regulatrias: dos trs exons do myc, o primeiro no transcrito em RNAm.  Cooperao entre Oncogenes: embora alguns retrovrus contendo apenas um oncogene sejam capazes de induzir tumores, na maioria das vezes parece ser necessrio mais de um oncogene para provocar transformao celular. Ex: Papiloma. Antioncogenes, genes supressores de tumor: - So genes que atuam impedindo o aparecimento de tumores. - O gene Rb (gene do Retinoblastoma) o mais conhecido. Retinoblastoma uma neoplasia rara que ocorre na infncia e se apresenta de forma hereditria e espordica. - O gene Rb tem como produto a pRb, que uma fosfoprotena nuclear que se liga ao DNA e reprime a diviso celular. - O gene p53 tem como produto uma protena relaciona com o crescimento. - Mutaes na p53 alteram sua conformao, aumentam sua vida mdia e resultam em aumento de seus nveis. - No se conhecem as funes exatas da p53, mas h indcios de que ela ativa genes que suprimem a multiplicao celular. - A p53 na forma nativa ela reprime o crescimento celular; quando mutada age como estimuladora da diviso celular. Mecanismo de Ao dos Antioncogenes: - A perda de atividade das protenas Rb e p53 pode ocorrer de deleo gnica, mutaes do gene ou sua ligao comprotenas de vrus. - Em tumores humanos ou de animais, os genes Rb e p53 sofrem mutaes em ambos os alelos.

- A introduo dos genes nativos Rb e p53 em clulas transformadas revertem o potencial tumorignico. - Vrus oncognicos de DNA agem atravs da produo de protenas transformantes que se ligam as protenas Rb e p53 e as tornam inativas. Carcinognese Virtica: - Os exemplos mais bem documentados da associao de vrus com cncer humanos so os seguintes:  Vrus de RNA: Vrus de leucemia humana de clulas T (HTLV-I) leucemia/linfoma de celular T do adulto.  Vrus de DNA: Vrus do papiloma humano (HPV) vrus do colo uterino e de outras mucosas escamosas. Vrus da Hepatite B (HBV) hepatocarcinoma. Vrus Epstein-Barr (EBV) linfoma de Burkitt, carcinoma nasofarngeo.
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Vrus de DNA:

 Vrus do Papiloma Humano (HPV):

- Tem tropismo para o epitlio escamoso de pele e mucosas, onde se encontram associados com leses proliferativas de diferente potencial de malignidade. - As leses induzidas por HPV mais conhecidas so as verrugas cutneas, o papiloma da laringe etc.
 Vrus Epstein-Barr (EBV):

- Infecta linfcitos B, que possuem receptores especficos. - Tumores associados: Burkitt e carcinoma nasofarngeo.
 Vrus da Hepatite B (HVB):

- Associado com o carcinoma hepatocelular.

Mecanismo de Ao dos Vrus de DNA Oncognicos:

- A expresso de genes precoces e integrao do DNA virais, parecem ser os responsveis comuns pela transformao celular. Carcinognese Qumica: - O cncer se desenvolve em dois estgios distintos: iniciao e promoo.  A iniciao isoladamente no tumorignica, mas, quando seguida de promoo, resulta em tumores.  A iniciao um fenmeno irreversvel, no sentido de que uma clula iniciada pode resultar em tumor mesmo quando o promotor aplicado certo tempo depois.  A promoo sozinha ou aplicada antes da iniciao no causa tumor.

A promoo reversvel, j que o espaamento na aplicao do promotor no produz tumores.

Iniciao:

- Corresponde ao que se indica como transformao celular, ou seja, as mudanas induzidas por cancergenos fsicos, qumicos ou biolgicos que causam alteraes genticas nas clulas e alteram suas respostas ao microambiente, tornando-as potencialmente capazes de se multiplicar de modo autnomo. - Uma clula iniciada torna-se menos responsiva a fatores que inibem o crescimento celular, a indutores de diferenciao celular ou a morte programada (apoptose). - Todavia, uma clula apenas iniciada no origina um tumor. - O agente iniciador sempre uma substncia oncognica. - Sua ao irreversvel. - Os agentes ambientais so de fator importante porque aumentam as taxas naturais de mutao, inibem reparos no DNA ou produzem mutaes diretamente.
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Promoo:

- Consiste na proliferao ou expanso das clulas iniciadas.  A proliferao das clulas iniciadas fenmeno indispensvel para a fixao da alterao gentica e para o aparecimento da neoplasia.  A proliferao celular aumenta a probabilidade de novas alteraes genticas. - um processo demorado. - A ao do promotor reversvel, pois, caso sua aplicao seja interrompida antes de completada a promoo, o efeito no se manifesta. - Os promotores atuam pelo tempo de exposio e pela intensidade das reaes teciduais que provocam. - O promotor, ao contrrio do iniciador, no se liga ao DNA nem provoca mutaes. - Os promotores tem a propriedade de irritar os tecidos e de provocar reaes inflamatria e proliferativa. - Todo agente que produz hiperplasia, pode comportar-se como promotor. Carcingenos Qumicos: -So divididos em duas grande categorias:  Carcingenos diretos: provocam cncer quando os sistemas reparadores de DNA so ineficazes. So agentes alquilantes ou acilantes que j possuem atividade eletroflica intrnseca; por isso podem provocar cncer diretamente.  Carcingenos indiretos: So agentes que precisam primeiro sofrer modificaes qumicas no organismo para se tornarem eletroflicos e ativos. -O metabolismo dos carcingenos feito por grande variedade de enzimas solveis ou associadas com membranas, entre as quais o citocrmo p450 so as mais importantes. - Os carcingenos qumicos direto ou indireto se ligam ao DNA e causam mutaes. No entanto, nem sempre uma mutao leva a formao de tumores, pois o organismo dispe de sistemas eficazes de reparao do DNA. - Substncias qumicas provocam tumores na dependncia de vrios fatores de indivduo e do ambiente.
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Principais Carcingenos Qumicos:

 Hidrocarbonetos Policclicos Aromticos:

- So os carcingenos qumicos mais potentes; - Deriva da combusto incompleta do carvo mineral, petrleo, tabaco etc. - Todos so cancergenos indiretos;
 Aminas Aromticas:

- So carcingenos indiretos, sofrem ativao pelos hepatcitos.

- So carcingenos diretos de baixa potncia.

Nitrosaminas: relacionada com o cncer gstrico; Aflatoxinas: carcingenos indireto, sofre ativao no fgado -> potente carcingenos; Asbesto Cloreto de Vinil: causa angiosarcoma heptico; Carcingenos Inorgnicos: arsnio, cromo, nquel etc.

Carcinognese por Radiaes: - As radiaes excitantes (ultravioletas) e ionizantes podem provocar tumores. - As radiaes podem provocar mutaes gnicas e ativar oncogenes e/ou inativar antioncogenes.
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Radiao Ultravioleta:

- Agente cancergeno mais abundante; - Exposio excessiva a luz; - O risco de aparecimento de tumores (melanomas) depende da intensidade e da durao da exposio e da proteo natural de cada indivduo; - O alvo principal dessa radiao o DNA;
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Radiao Ionizante:

- Podem ser eletromagnticas (raios X e gama) ou particulares (partculas alfa e beta, prtons e nutrons); - Exposio excessiva aos agentes aumenta a incidncia de cncer; - O efeito carcinognico das radiaes ionizantes tambm parece dever-se ao seu potencial mutagnico, uma vez que podem provocar diversas alteraes cromossmicas. O poder mutagnico depende dos seguintes fatores:  Tipo de clulas-alvo: Diferentes tecidos tem sensibilidade variada s radiaes;  Idade do indivduo;  Resposta imunitria e o estado hormonal; Progresso Tumoral: - Ocorre quando um cncer sofre modificaes biolgicas que o tornam cada vez mais agressivos e malignos. - A instabilidade gentica o principal fator determinante da progresso tumoral.

- Depende tambm de fatores do hospedeiro. A resposta imunitria, por exemplo, tm papel muito importante. Se os novos clones celulares adquirem grande antigenicidade, provavelmente so eliminados pelo hospedeiro. Crescimento Tumoral:
 Conceitos:  Frao de Crescimento: populao de clulas neoplsicas dentro da massa neoplsica que est se multiplicando num determinado perodo de tempo.  ndice de Marcao: porcentagem de clulas que incorporam timidina marcada com H e corresponde ao compartimento S do ciclo celular.  Tempo de Duplicao: perodo de tempo necessrio para que o tumor duplique seu volume se no houver destruio celular. - Neoplasias com grandes fraes de crescimento tm evoluo clnica rpida.
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Efeitos Locais e Sistmicos das Neoplasias:

 Efeitos Locais:

- Dependem em grande parte da sede e das dimenses do tumor; - Quando localizadas dentro ou nas proximidades de canais ou estruturas tubulares as neoplasias benignas ou malignas podem causar obstrues e suas consequncias naturais. - As obstrues mais frequentes e importantes so:  Obstruo do fluxo do lquor por tumores intravesiculares ou na regio do aqueduto cerebral. Resulta em hidrocefalia.  Obstruo do tubo digestivo, por neoplasias do esfago, estmago ou intestinos. Causa obstruo intestinal ou estenose pilrica ou esofgica.  Obstruo da urina por tumores situados nas vias urinrias. Provoca hidronefrose. - Os tumores podem causar tambm compresso de deslocamentos de rgos ou estruturas. Ex: tumores intracranianos.
 Efeitos Sistmicos:

- Esto relacionados com transtornos metablicos devido produo de substncias toxicas ou de ao fisiolgicas. Os principais so:


Produo de Hormnios:

- Neoplasias benignas ou malignas de glndulas endcrinas podem causar tanto reduo quanto aumento de hormnios; - Tumores primitivos ou metastticos em glndulas endcrinas podem comprimir e/ou destruir o parnquima glandular e, assim, levar a sua hipofuno. Ex: Tumores supra-selares. - Certos tumores de glndulas endcrinas produzem os hormnios correspondentes e causam sndromes de hiperfuno, s vezes graves e potencialmente fatais. Ex: Adenoma da tireide.


Caquexia:

- Caracteriza-se por consumao progressiva, fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado. (Caracterizada por anorexia, consumo muscular, perda de tecido subcutneo e cansao) Sndromes Paraneoplsicas:

- O cncer mais comum associados com a sndrome paraneoplsicas o carcinoma de pulmo de pequenas clulas. Outros: carcinoma de mama e ovrio. - Constitui manifestaes clnicas que no podem ser explicadas apenas pela existncia de um tumor em determinada sede ou por substncias produzidas no rgo de origem. - As principais so:
 Manifestaes Endcrinas:

- As clulas tumorais passam a produzis hormnios no sintetizados pelos rgos de origem do tumor. - Os exemplos mais conhecidos so:  Sindrome de Cushing: as clulas tumorais produzem ACTH ou peptdeos com atividade biolgica semelhante, o que resulta na estimulao excessiva da cortical da suprarrenal.  Hipercalcemia: as clulas tumorais produzem substncias qumicas com ao biolgica semelhante a do paratormnio. Com isso, h reabsoro ssea excessiva do clcio e seu aumento na circulao. Ex: Carcinoma de clulas escamosas do pulmo.
 Alteraes Hematolgicas:

- Alguns tumores podem produzir eritropoietina e, consequentemente, eritrocitose (hepatocarcinoma, mioma uterino). - Mais importante a anemia. Algumas vezes a causas aparentes de anemia como, destruio medular por infiltrao neoplsica, carncia nutricional relacionada com a caquexia, perda sangunea pelas hemorragias, mas em muitos casos no se consegue estabelecer um fator casual para a anemia. - Outra alterao o estado de hipercoagulabilidade encontrado nos cancerosos: clulas neoplsicas ou produtos de sua destruio contm diversos fatores pr -coagulantes que favorecem a formao de trombos.
 Manifestaes Neuromusculares:

- Podem surgir sinais e sintomas de degenerao cerebelar, demncia, neuropatia perifrica e manifestaes semelhantes as da polimiosite e miastenia grave. -Outros: Dedos em baquetas de tambor e osteoartropatia hipertrfica aparecem em alguns cnceres, principalmente no broncopulmonar. Graduao de Malignidade:
 Aspectos Morfolgicos:

- Neoplasias com alto grau de diferenciao, portanto com boa reproduo do tecido de origem, tem comportamento menos agressivo. - Neoplasias com ndices mitticos elevado tm crescimento mais acelerado e, por isso, pior prognstico.  Tumores bem diferenciados e com baixo ndice mittico -> Grau I;  Tumores indiferenciados ou anaplsicos-> Grau IV;
 Outros Parmetros:

- Quanto mais o tumor se infiltrar nos tecidos do rgo onde se originou, maior a probabilidade de atingir um vaso ou outra via qualquer de disseminao.

Estadiamento Clnico: - Visa estabelecer o grau de desenvolvimento e disseminao de um cncer no doente, com vistas, sobretudo a orientar medidas teraputicas e a estabelecer seu prognstico. - O sistema mais empregado para fazer o estadiamento das neoplasias o TNM onde:  T indica o tamanho do tumor; N indica a existncia de metstases em linfonodos;   M presena de metstases em outros rgos; - TO usado para carcinoma in situ; - T1 a T4 significam tumores com dimenses crescentes; - NO indica ausncia de metstases em linfonodos; - N1 a N3 indica presena de metstases em linfonodos de acordo com seu numero; - MO indica que no h metstases em outros rgos; - M1 indica que h metstases em outros rgos; Aspectos Imunolgicos das Neoplasias:
 Antgenos Tumorais:

- OS antgenos oncofetais ou embrionrios so codificados por genes que so reprimidos aps o nascimento e que voltam a se expressar quando ocorre transformao neoplsica.
 Mecanismo de Defesa Contra as Neoplasias:

- As clulas e os mecanismos envolvidos nesse processo de defesa so:

Macrfagos:

- So as clulas mais eficazes na destruio de clulas tumorais. - Macrfagos ativados lisam clulas cancerosas por meio da produo do fator de necrose tumoral (TNF), pela liberao de radicais livres de O2 ou por ADCC (Citotoxidade Celular Dependente de Anticorpo).


Linfcitos T citotxicos:

- Essas clulas reconhecem antgenos de membrana de clulas neoplsicas e so capazes de lisa-las especificamente. Os linfcitos T citotxicos reconhecem um alvo apenas quando este tem associao com antgenos da classe I do MHC (Complexo de Histocompatibilidade).


Clulas NK:

- So clulas com morfologias de linfcitos, mas que no tem marcadores de superfcie de linfcitos T ou B, no depende do MHC nem exigem sensibilizao prvia para exercerem sua ao tumoricida. Constituem importante mecanismo de defesa do organismo, pois so capazes de reconhecer e matar clulas neoplsicas por meio de lise direta ou de ADCC. - Fatores que ativam macrfagos, particularmente o interferon, tambm aumentam a atividade das clulas NK.


Resposta Humoral:

Os anticorpos podem lisar clulas neoplsicas atravs da ativao do complemento (efeito citoltico) ou por meio de efeito citotxico (ADCC) exercido por macrfagos, clulas NK, linfcitos ou eosinfilos. - A resposta humoral pouco eficaz na destruio de clulas de tumores slidos, embora parea ter ao importante em leucemias. - A facilitao imunolgica quando a resposta imunitria humoral ou celular pode favorecer o crescimento dos tumores.

1) Cite e comente as fases da histria natural dos tumores malignos. R- Primeira fase, transformao maligna. Resulta do acumulo de alteraes genticas; Segunda fase, crescimento da clula transformada; Terceira fase, invaso local; Quarta fase, metstase. 2) Cite e comente as classes de genes que, alterados, causam o aparecimento de tumores: R Protooncogenes, promovem o crescimento celular e os Genes supressores tumorais, inibem o crescimento celular. 3) Cite e comente as mudanas que podem ocorrer nos protooncogenes, transformando os em oncogenes. R Pode ocorrer mudanas na estrutura do gene, resultando na sntese de oncoprotenas e mudanas na regulao da expresso do gene, resultando em aumentoou produo inadequada de protenas promotoras de crescimento estruturalmente normais. 4) Defina mutao em ponto e cite um exemplo de tumor em que esta alterao est envolvida. R - a substituio de um nico nucleotdeo. Essa mutao est envolvida no ade nocarcinoma pancretico, cncer de colo. 5) Defina translocao cromossmica e cite um exemplo de tumor em que esta alterao est envolvida. R um rearranjo do material gentico que resulta na ativao de um protooncogene. Est envolvida na Leucemia Mielide Crnica e linfoma de Burkkit. 6) Defina amplificao gnica e cite um exemplo em que esta alterao est envolvida. R uma replicao do DNA, produzindo vrias cpias de protooncogenes nas clulas tumorais. Est envolvida no Neuroblastoma e Cncer de Mama. 7) Cite dois exemplos de oncogenes. R Genes da cadeia Beta de PDGF e gene da ligao de GTP. 8) Defina oncoprotenas e cite dois exemplos. R So protenas codificadas por oncogenes que participam na transduo de sinais durante vrias etapas do ciclo celular. Ex: pRb que produto do gene Rb e protenas relacionadas ao crescimento que so produzidas pelo gene p53. 9) Defina p53 e cite um exemplo de tumor onde o mesmo est presente. R p53 um gene supressor tumoral. Est presente no cncer de mama e pulmo. 10) Qual a participao das caderinas no processo de metstase. R Diminuir a adeso entre as clulas e facilitar o desprendimento do tumor primrio e invaso dos tecidos vizinhos. No epitlio so chamadas E-caderinas. 11) Sumarize o processo bioqumico e molecular das metstases. A clula deve-se destacar do tumor primrio, invadir e migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatria, aderir e atravessar os capilares sanguneos e sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem. 12) Qual o papel da laminina no processo de metstase? R Promover a passagem da clula metasttica pela membrana basal, ou seja, as clulas aderem a laminina, essa adeso estimula a produo de colagensa IV que

degrada o colgeno IV fazendo com que a memb rana basal se desintegre, abrindo caminho da clula matasttica para a corrente circulatria. 13) Quai categoria de clula realiza a destruio da maioria das clulas tumorais que caem na circulao? R Clulas Natural Killer (NK) e Macrfagos Polimorfonuclea res. 14) Qual a participao das plaquetas no processo de estabelecimento de metstases? R Camuflagem das clulas tumorais. Pois quando estas caem na circulao, para no serem destrudas pelos linfcitos NK, elas se aderem as plaquetas por meio das integrinas. 15) Qual o local preferencial de metstases para cncer de boca, colo de tero, mama, prstata e pulmo? R Linfonodos. 16) Cite as trs principais categorias de agentes carcinognicos. R Carcingenos qumicos, energia radiante (radiao) e vrus oncognicos (biolgicos). 17) Cite e comente as duas etapas da carcinogenese. R Iniciao -> as clulas so expostas a carcingenos que promovem alteraes permanentes do DNA. Promoo ocorre a proliferao das clulas transformadas. 18) Cite dois carcingenos relacionados a radiao e os tumores aos quais esto relacionados: R Raios X e patculas alfa, raios ultravioletas podem provocar melanoma de pele. 19) Cite dois vrus com potencial carcinognico e os respectivos tumores aos quais esto relacionados. HPV (papiloma vrus) papiloma da laringe; HVB (Vrus da Hepatite B) associado com o carcinoma hepatocelular.