ARTIGO DE REVISO

Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa So Paulo

2006; 51(2):57-62

Sistematizao do atendimento primrio de pacientes com

neutropenia febril: reviso de literatura
Systematic evaluation of febrile neutropenic
Srgio A. B. Brasil1, Mauro Jos Costa Salles2, Camila Cohen Kaleka3, Carina Cohen3, Maria Fernanda
Martinelli Trabulsi3, Nina Maria de Arajo Salomo3, Renata DAlpino Peixoto3, Sofia Martins3

Resumo

that has fast evolution and often become fatal, it is

essential an early diagnose and precocious antibiotic
therapy in febrile neutropenic patients. The objective
of this study is to review the recent publications about
the febrile neutropenic to determine the best and faster
way of diagnose and therapy.

Os avanos no tratamento de cncer, embora tenham

aumentado a sobrevida, resultaram em aumento da
imunossupresso, o que torna os pacientes susceptveis a apresentarem quadro de neutropenia febril. As
infeces so geralmente assintomticas, de evoluo rpida e muitas vezes fatais sendo essencial o
diagnstico e tratamento antibitico precoce em pacientes neutropnicos febris. O objetivo deste estudo
revisar as recentes publicaes sobre pacientes com
neutropenia febril, a fim de determinar o melhor e
mais rpido mtodo diagnstico e teraputico.

Keywords: Neutropenia/diagnosis, Neutropenia/

therapy, Fever
Introduo
Na ltima dcada, o prognstico de muitos pacientes com doenas oncolgicas e hematolgicas malignas teve significativa melhora devido a novos
quimioterpicos, transplantes de medula ssea e indicao de esquemas teraputicos mais agressivos.1,2
Tal fato resultou em um aumento importante nas taxas de cura, mas causou um aumento no nmero de
pacientes com neutropenia e infeces graves.1,2 Dessa forma, a importncia de estudos em pacientes com
neutropenia febril justifica-se por ser um problema
crescente e potencialmente fatal.
Estima-se que 30% dos pacientes sob tratamento
quimioterpico para tumores slidos e 85% sob tratamento quimioterpico para leucemia desenvolvem
infeces ao longo do tratamento1 e que 48 a 60% dos
pacientes neutropnicos sofrem infeco oculta ou
manifesta, porcentagem esta que chega a 100% se a
neutropenia durar mais do que cinco semanas.3
O diagnstico de infeco em pacientes neutropnicos febris difcil. Muitas vezes o nico sinal ou
sintoma a febre e, em apenas 50% dos casos, possvel identificar o patgeno responsvel pela infeco1,3

Descritores: Neutropenia/diagnstico, Neutropenia/

terapia, Febre
Abstract
The advance in the management of patients with
cancer has increased their survival. Thus rising the
severity of immunodepression which result in a
population susceptible to evolve to febrile
neutropenia. Because of the asymptomatic infections

Mdico - Segundo assistente da Disciplina de Hematologia e

Hemoterapia da Santa Casa de So Paulo e mdico segundo assistente do Servio de Emergncia da Santa Casa de So Paulo.
2
Coordenador da Clnica de Infectologia do Departamento de
Medicina da Santa Casa de So Paulo. Professor Assistente da
Disciplina de Infectologia da Santa Casa de So Paulo
3
Acadmica do sexto ano de graduao da Faculdade de Cincias
Mdicas da Santa Casa de So Paulo.
Instituio: Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So
Paulo (FCMSCSP) Servio de Emergncia em Clnica Mdica.
Correspondncia: Camila Cohen Kaleka. Rua Goitacs, 71 apto.
152 CEP: 01232-020 Higienpolis. So Paulo SP. Telefone:
3825 0572 / Celular: 9166 4666
E-mail: camilacohen@kaleka.com.br

Definio
A neutropenia definida como: leve se o nmero
de neutrfilos estiver entre 1500-1000 /mm; mode-

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Avaliao clnica

rada se entre 1000-500/mm; grave se inferior a 500/

mm e muito grave quando o nmero de neutrfilos
estiver inferior a 100 /mm. So estes dois ltimos
grupos que devem receber cuidados intensivos. 4,5
Segundo as diretrizes espanholas, febre a temperatura axilar maior ou igual a 38 C em uma nica
aferio ou maior ou igual a 37,8 C em duas aferies consecutivas com intervalo de 6 horas.6 Porm,
de acordo com as diretrizes norte-americanas considera-se febre quando em uma nica medida da temperatura oral for maior ou igual a 38,3 C ou quando
a temperatura oral for maior que 38 C por uma hora
ou mais.4

No paciente neutropnico febril a avaliao inicial consiste em histria detalhada da evoluo da doena, reviso de todos os sistemas, e enfoque nos aspectos epidemiolgicos tais como hospitalizao prvia, colonizao anterior por microorganismos resistentes eD ou fungos, episdios anteriores de
neutropenia e febre, quimioterapia utilizada e exposio a patgenos. Se, na admisso, o paciente no
possuir resultado de hemograma para confirmao
de neutropenia ou, existir previso de demora de mais
de trinta minutos na obteno do resultado, o paciente deve ser considerado neutropnico caso esteja
entre o dcimo e o vigsimo dia aps a administrao da quimioterapia. 5
O exame fsico deve ser minucioso, pois o quadro pobre nesses pacientes em conseqncia da
marcante diminuio da resposta inflamatria. A presena de febre, dor e eritema devem sempre ser valorizados e especial ateno deve ser dispensada aos
locais mais freqentes de infeco como pele, cavidade oral, pulmes, local de insero de cateter, fundo de olho, perneo e regio perianal, devem ser examinados rotineiramente.5,10
Antes de iniciar a antibioticoterapia, exames complementares devem ser solicitados, e a coleta de
hemocultura fundamental para possibilitar a identificao do agente etiolgico e deve ser feita em dois
acessos venosos perifricos ou, na presena de cateter, deve-se obter 15ml de sangue de cada via do cateter e mais uma amostra de um acesso venoso perifrico antes da administrao de antibiticos.8 Outras culturas podem ser solicitadas caso exista suspeita de infeco em algum outro local como urina e
fezes.
Exames de imagem devem ser solicitados na
avaliao inicial. A radiografia convencional de
trax, frente e perfil, um exame subsidirio rpido, de baixo custo relativo e geralmente disponvel, porm de pouca sensibilidade para detectar
infiltrados pulmonares em uma fase mais precoce
da infeco pulmonar nesses pacientes. Comparativamente, a tomografia computadorizada de trax ajuda a identificar leses, que podem sugerir,
entre outros diagnsticos, pneumonia por
Pneumocystis jiroveci, Micobacterium tuberculosis ou
Aspergillus spp 11, sendo significativamente mais
sensvel.12 Alm do ganho de tempo no diagnstico e instituio do tratamento, serve como guia para
procedimentos invasivos e no invasivos (como
broncoscopia, lavado bronco-alveolar, bipsias e
puno pleural).11
A histria clnica, a epidemiologia, o exame fsico e os exames subsidirios permitem a estratificao

Epidemiologia
At meados da dcada de 80, as infeces
bacterianas eram causadas predominantemente por
Gram-negativos. A partir de ento, a proporo dessas infeces comeou a mudar progressivamente,
tornando-se as bactrias Gram-positivas as responsveis pela maior parte das infeces nos neutropnicos 3,4,6,7,8,9. Trs so as razes importantes para
as modificaes desse padro: 1) o uso de
antineoplsico mais agressivo associado com
mucosite oral grave, isto , mais dano s barreiras
mucosas e, por conseqncia, o aumento de risco
de infeco por bactrias Gram-positivas da flora
oral; 2) a utilizao mais freqente de cateteres
intravenosos, resultando em nmero crescente de
infeces por Staphylococcus; 7,8 e 3) profilaxia
antibacteriana com Fluorquinolonas, especialmente
quando usadas em combinao com bloqueadores
H2 e outros anticidos, propiciando um aumento da
colonizao do esfago e do estmago pela flora oral
de Streptococcus.7,8
H indcios de que a etiologia dos patgenos causadores de infeco est mudando novamente. Observa-se novo aumento na proporo de bacteremias
por Gram-negativos, porm no est claro se este
aumento de Gram-negativos est associado com a
diminuio da profilaxia ou com o aumento da resistncia as quinolonas.
Atualmente, entre os patgenos mais freqentes encontram-se bactrias Gram-positivas como
Streptococcus do grupo viridans e Staphylococcus
coagulase negativos (ECN), sendo os Staphylococcus
aureus e ECNs os agentes mais relacionados s infeces associadas a cateteres 8; bactrias Gram-negativas como E.coli, Klebsiella spp e Pseudomonas
aeruginosa 3; anaerbios como Clostridium difficile e
Bacteroides spp; e as infeces fngicas causadas por
Candida spp e Aspergillus spp, so associadas com
maior mortalidade quando comparada com alguns
dos agentes bacterianos mais freqentes. 3

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lignidade; pico de temperatura menor que 39C; sem

alterao neurolgica ou mental; bom estado geral;
ausncia de dor abdominal e ausncia de sinais de
gravidade geral. 7,9,14,15,16,17

de risco em relao gravidade da doena. Diversos

estudos procuraram definir pacientes de baixo risco
pela possibilidade de serem tratados com terapia oral
e dispensados do hospital em vigncia de neutropenia
e febre. 4,10,13, 14
Um dos primeiros estudos validados para
estratificao de risco foi de Talcott et al de 1988, que
classifica os pacientes neutropnicos febris em quatro grupos de acordo com a situao da doena de
base e co-morbidades presentes no primeiro dia de
febre. 16
O escore de risco, utilizado atualmente, foi criado
pela Associao Multinacional de Apoio aos Cuidados
do Cncer (MAASC) de 2000. Trata-se de um modelo
de pontuao que credita pontos de acordo com a importncia para cada varivel considerada de boa evoluo (Tabela 1). Pontua at um mximo de 26 pontos e
identifica como paciente de baixo risco (menor que 10%)
aqueles com 21 pontos ou mais e de alto risco paciente
com menos 21 pontos.17 Apesar da simplicidade, ampla
utilizao, boa sensibilidade e alto valor preditivo positivo, a grande crtica ao modelo MAASC a pontuao
dada aos pacientes com tumores slidos (4 pontos).
Assim, os pacientes com neoplasias hematolgicas alcanam uma pontuao inicial, independentemente de
quaisquer outras condies, de no mximo 22 pontos.
Isso implica em alta taxa de hospitalizao que nem
sempre se faz necessria, resultando em altos custos ao
sistema de sade. 6
De acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Doenas Infecciosas (IDSA) 2002, os fatores identificados em estudos controlados que determinam baixo risco de complicaes e indicam tratamento ambulatorial so: contagem absoluta de
neutrfilos maior ou igual a 100 clulasD mm3 e
moncitos maior ou igual a 100 clulasD mm3; radiografia de trax sem alteraes; funo heptica e renal prximas do normal ou normal; durao da
neutropenia menor que 7 dias; expectativa de resoluo da neutropenia menor que 10 dias; ausncia de
infeco em cateter; evidncia precoce de recuperao da medula ssea; neoplasia em remisso da ma-

Infeco relacionada ao cateter

A utilizao de cateter intravascular, apesar de
todos os benefcios, oferece riscos. A incidncia de
complicaes varia conforme o tipo de cateter, a freqncia de manipulao, o tempo de permanncia e
os fatores relacionados ao paciente. O cateter pode
ser central ou perifrico. O cateter central pode ser
de curta permanncia (intra-cath, Swan-Ganz e de
hemodilise) ou de longa permanncia (como o
Hickman). 19
A infeco associada ao uso de dispositivos
intravasculares pode ser local: eritema maior que 2cm
de dimetro, calor e secreo purulenta no local de
insero do cateter na pele; colonizao do cateter
central (crescimento de microorganismo na luz ou na
superfcie externa do cateter, sem causar infeco no
paciente); ou infeco da corrente sangnea relacionada ao cateter (isolamento de um mesmo agente no
cateter, maior que 15 unidades formadoras de colnia (UFC), e na hemocultura, depois de excluda infeco em outros locais). 19
O Staphylococcus coagulase negativo a principal causa de infeco associada ao cateter e este,
freqentemente responde ao tratamento com antibitico parenteral sem a necessidade da remoo do
cateter. As condies que determinam a retirada do
cateter so: infeco recorrente, ausncia de resposta
ao tratamento em 2 a 3 dias, tnel subcutneo, infeco no stio de insero do cateter, embolia sptica,
hipotenso e bacteriemia causada por bacillus,
Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila,
Clostridium jeikeium, Acinetobacter spp, Enterococcus
resistentes Vancomicina, micobactrias atpicas, e
fungemias causadas por espcies de Candida spp, j
que freqentemente no respondem aos antimicrobianos. 19

Tabela 1
Escore de risco MAASC em Neutropenia Febril.15
Escore de risco MAASC em Neutropenia Febril - Caractersticas

Pontos

Intensidade dos sintomas: Assintomtico

Sintomas leves
Sintomas moderados ou graves
Ausncia de hipotenso
Ausncia de doena pulmonar obstrutiva crnica
Portador de tumor slido ou ausncia de infeco fngica
Ausncia de desidratao
No hospitalizado ao aparecimento da febre
Idade < 60 anos

5
5
3
5
4
4
3
3
2

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Abordagem teraputica do paciente

neutropnico febril

gativos ainda bastante prevalente e esse agente de

alta virulncia.7 Quanto opo do antimicrobiano, no
h diferena no que diz respeito a impacto na sobrevida
e na resistncia bacteriana quando comparada
monoterapia com Cefepime ou terapia combinada com
um -lactmico com atividade anti-pseudomonas
(Ceftazidime) e aminoglicosdeo (Amicacina) ou
Carbapenmico, embora o Cefepime revele uma ao
superior contra cocos Gram positivos (Fluxograma 1).4,13
Em pacientes considerados de baixo risco, a terapia inicial poder ser com antibiticos por via oral,
terapia seqencial intravenosa-oral ou teraputica
exclusivamente parenteral. O regime de antibitico
via oral sugerido a combinao de Ciprofloxacina
500mg a cada doze horas e Amoxicilina-Clavulanato
1,5g ao dia, embora as Quinolonas de ltima gerao
tambm sejam eficazes. 6 Caso seja optado pelo tratamento intravenoso para os pacientes de baixo risco,
opta-se pelo mesmo esquema utilizado em pacientes
de alto risco sem indicao de uso de Vancomicina
(Fluxograma 1).6
Quanto ao seguimento, deve ser considerado o
nmero de dias sem febre, o valor de neutrfilos atingido e a identificao de possvel foco infeccioso. Caso
seja identificado o foco infeccioso, o regime antibitico deve ser adequado para essa condio, de modo a
ampliar a cobertura antimicrobiana para os patgenos
do foco, sem obrigatoriamente alterar o antibitico
de base. 4,8,9
O paciente que se mantm afebril por mais de
dois dias e que est com a contagem de neutrfilos
superior ou igual a 500/mm3 ter a teraputica baseada no diagnstico ou no do foco e no isolamento
ou no do agente. Se o agente e o foco no foram
identificados deve-se manter antibioticoterapia at
completar cinco dias afebril. Para suspenso da
antibioticoterapia deve-se ter culturas negativas e
neutrfilos maior que 500/mm3 por no mnimo dois
dias consecutivos. Caso o foco tenha sido encontrado, amplia-se o antibitico seguindo o antibiograma.
Se o paciente permanecer por mais de dois dias
afebril, mas com contagem de neutrfilos menor que
500/mm3, opta-se por manter a antibioticoterapia at
completar cinco dias sem febre a partir do segundo
dia consecutivo com neutrfilos maior que 500/mm3.
Se este paciente tiver o foco identificado, o regime
teraputico deve ser adequado (Fluxograma 2). 4,8,9
Finalmente, se o paciente permanecer febril por
trs a cinco dias aps a antibioticoterapia emprica
inicial dever ser submetido a uma nova investigao. Caso a febre persista por mais cinco a sete
dias, mesmo aps ampla investigao diagnstica
e o paciente no apresente melhora iminente da
neutropenia, uma das trs opes de manejo deve
ser feita: 1) Continuar o tratamento com o esque-

A introduo to antes quanto possvel de

antibioticoterapia fundamental. O IDSA recomenda que o intervalo mximo entre a admisso do paciente e o incio da antibioticoterapia emprica seja de
trinta minutos. No caso de dvidas quanto presena de neutropenia ou febre, a administrao imediata de terapia emprica com antibitico a conduta
correta, e deve ser mantida at que os resultados de
exames laboratoriais esclaream o diagnstico. 4,10
A abordagem teraputica inicial do paciente depende da classificao de risco em baixo ou alto risco. Essa classificao dinmica podendo ser alterada aps reavaliaes que devem ser feitas com freqncia.
Nos pacientes de alto risco a antibioticoterapia ser
sempre intravenosa. A administrao de Vancomicina
no esquema antibitico inicial recomendada quando
alguns dos seguintes fatores esto presentes: a) instabilidade hemodinmica; b) mucosite grave; c) infeco relacionada ao cateter; d) profilaxia antibitica com
quinolona; e) colonizao prvia por Staphylococcus
aureus resistente oxacilina (MRSA) ou Pneumococo
resistente penicilina; f) cultura positiva para Grampositivo antes do isolamento definitivo do agente.4 Se
houver indicao para uso de Vancomicina, esta dever ser associada a um -lactmico com atividade antipseudomonas (Cefepime) com ou sem associao de
aminoglicosdeo (Fluxograma 1). 4

Fluxograma 1 - Abordagem inicial do paciente neutropnico

febril.

Na ausncia de indicao para o uso de Vancomicina, a terapia emprica inicial deve conter um antibitico ou combinao de antibiticos com boa atividade contra Pseudomonas, pois a infeco por Gram-ne-

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Dentre os exames a serem solicitados, a

hemocultura de dois acessos venosos perifricos ou
um acesso venoso perifrico e 15ml do cateter (acesso venoso central), necessria principalmente para
o seguimento adequado do paciente;
O paciente deve ser estratificado quanto ao risco
para que receba a melhor alternativa teraputica;
A Vancomicina deve ser introduzida caso alguma das indicaes esteja presente;
Para o seguimento do paciente neutropnico febril deve-se considerar o nmero de dias sem febre e
o valor de neutrfilos alcanado para alterar o tratamento ou adicionar outros antibiticos e/ou
antifngicos.

Fluxograma 2 - Seguimento do paciente afebril por mais de

dois dias consecutivos.

Referncias bibliogrficas
ma inicial - se o paciente permanece febril nos cinco primeiros dias de tratamento, porm encontrarse estvel; 2) Mudar ou adicionar um outro antibitico - se houver evidncias de progresso da doena ou de alguma complicao (surgimento de dor
abdominal, piora das leses mucosas, infeco no
local do cateter, infiltrado pulmonar, toxicidade
pelas drogas ou mudanas nas bactrias colonizadoras); 3) Adicionar uma droga antifngica ao regime, com ou sem mudana do antibitico. Apesar
da administrao de antibioticoterapia otimizada,
os pacientes que se mantm febris e gravemente
neutropnicos por mais de cinco dias so candidatos terapia antifngica, pois at um tero destes
tm infeco sistmica por fungos (na maioria das
vezes por espcies de Cndida ou Aspergillus)13,14
(Fluxograma 3).

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Fluxograma 3 - Seguimento do paciente febril aps 3 a 5 dias

de antibioticoterapia emprica.

Concluso
O paciente neutropnico febril deve ser reconhecido precocemente e introduzida antibioticoterapia
emprica num intervalo mximo de trinta minutos;

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Data de recebimento: 10/05/2006

Data de Aprovao: 31/07/2006

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