Archives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p.

1-12, 2008
Printed in Brazil ISSN 1517-784X

PATOFISIOLOGIA DA DOR

(Pathophysiology of pain)

KLAUMANN, P. R.1; WOUK, A. F. P. F.2; SILLAS, T.1

1
Curso de Pós-graduação em Ciências Veterinárias – UFPR
2
Departamento de Medicina Veterinária – UFPR

RESUMO – A dor pode ser definida como uma ex- INTRODUÇÃO

periência sensorial e emocional desagradável, as-
sociada a uma lesão real ou potencial. A dor fisioló- A dor foi conceituada pela primeira vez em 1986,
gica é um reflexo protetor do organismo, para evitar pela Associação Internacional para o Estudo da
uma injúria ou dano tecidual. Frente à lesão tecidu- Dor, como uma experiência sensorial e emocional
al a dor patológica providenciará condições para a desagradável que está associada a lesões reais
cicatrização. Uma vez instalada a injúria pode se in- ou potenciais. O termo nocicepção está relacio-
troduzir o conceito de dor patológica que, segundo nado com o reconhecimento de sinais dolorosos
sua origem, pode ser classificada como nociceptiva pelo sistema nervoso, que formulam informações
(somática ou visceral) ou neuropática. A dor pode relacionadas à lesão. Baseado nestes conceitos, o
também ser classificada segundo determinação termo dor seria melhor aplicado a seres humanos
temporal em dor aguda ou crônica. A nocicepção do que aos animais, pelo fato deste termo envolver
é o componente fisiológico da dor e compreende um componente emocional. Mesmo assim tornou-se
os processos de transdução, transmissão e modu- uma convenção o uso do termo “dor” para pacientes
lação do estímulo nociceptivo. Uma vez instalado humanos e animais (HELLEBREKERS, 2002). LUNA
o estímulo nociceptivo, diversas alterações neuro- (2006) considera a dor como sendo o quinto sinal
endócrinas acontecem, promovendo um estado de vital, juntamente com a função cardiorespiratória e
hiperexcitabilidade do sistema nervoso central e a térmica.
periférico. O objetivo da presente revisão é abordar A exposição da pele ou qualquer outro órgão a
a fisiopatologia do processo doloroso, bem como estímulos potencialmente nocivos induz à sensação
suas aplicações na terapêutica analgésica. desagradável, informando o indivíduo sobre o perigo
Palavras-Chaves: dor, patofisiologia, anagesia, real ou potencial para sua integridade física. Portan-
cão. to, a informação processada pode ser diferenciada
como dor fisiológica ou dor patológica (FANTONI e
ABSTRACT – Pain can be defined as an MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006).
uncomfortable sensorial and emotional experience, A dor fisiológica é aquela que induz respostas
associated with real or potential tissue damage. protetoras, como o reflexo de retirada (ou reação
Physiologic pain is a protective reflex that prevents de fuga), com intuito de interromper a exposição
tissue damage. If injury or tissue damage occurs, ao estímulo nocivo. Este sinal é típico da dor aguda
pathologic pain is recognized to provide healing produzida por estímulos intensos na superfície da pele.
conditions. Based in the origin of pathologic pain, a A dor visceral e a dor somática profunda são causadas
classification of nociceptive, including somatic and por estímulos inevitáveis e apresentam respostas
visceral pain, and neuropathic pain is recognized. adaptativas específicas, geralmente são subagudas e
Pain could also be classified as acute or chronic. podem vir acompanhadas de respostas autonômicas
Nociception is the phisiologic component of pain and ou comportamentais específicas (FANTONI e
includes de concepts of trasnduction, transmission MASTROCINQUE, 2002; HELLEBREKERS, 2002).
and modulation of nociceptive stimuli. If nociceptive Embora a inatividade temporária e o compor-
stimuli is determined, several neuroendocrine tamento protetor como resposta à dor subaguda
responses occur, and a hiperexcitability state of possam trazer benefícios, a dor persistente pode
the periferic and central nervous system is already levar a um estado de depressão semelhante ao de-
installed. This article reviews the pathophysiologic sencadeado por estímulos estressantes inevitáveis,
pathways and their applications to pain treatment. não podendo ser considerada como uma resposta
Key words: pain, pathophysiology, dog, analgesia. adaptativa. Estados dolorosos prolongados estimulam
2 KLAUMANN, P. R. et al.

persistentemente os aferentes nociceptivos induzindo Os dois sistemas de modulação nociceptiva mais

alterações que aumentam os efeitos deletérios da importantes são mediados por receptores NMDA
dor crônica, introduzindo então o conceito de dor (N-Metil-D-Aspartato) e opióides, distribuídos por
patológica. Enquanto a dor aguda é um sintoma de toda extensão do sistema nervoso central. Entre os
alguma doença, a dor crônica é uma doença propria- três principais subtipos de receptores opióides, os
mente dita, sendo nociva e independente ao estímulo receptores µ e δ podem inibir ou potencializar even-
que a gerou (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; tos mediados pelos receptores NMDA, enquanto
HELLEBREKERS, 2002). o receptor κ antagoniza a atividade mediada por
A dor persistente pode ser subdividida segundo receptores NMDA. (RIEDEL e NEECK, 2001).
sua origem em nociceptiva e neuropática. A dor noci- Segundo PISERA (2005) o primeiro processo
ceptiva resulta da ativação direta de nociceptores da da nocicepção é a decodificação de sensações
pele e outros tecidos em resposta a uma lesão teci- mecânica, térmica e química em impulsos elétricos
dual, acompanhada de inflamação. A dor neuropática por terminais nervosos especializados denominados
ou neurogênica origina-se devido a lesões de nervos nociceptores. Os nociceptores são terminações
periféricos ou do sistema nervoso central (FANTONI e nervosas livres dos neurônios de primeira ordem,
MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006). cuja função é preservar a homeostasia tecidual,
É importante a descrição de algumas definições assinalando uma injúria potencial ou real. Os neu-
correlacionadas à dor e suas formas de percepção: rônios de primeira ordem são classificados em três
grandes grupos, segundo seu diâmetro, seu grau de
● Nociceptor: receptor periférico que responde mielinização e sua velocidade de condução:
a estímulos nocivos.
● Limiar à dor: a menor intensidade de estímulo 1. Fibras A : são fibras de diâmetro grande
que permite ao indivíduo perceber a dor. (maior que 10 µm), mielinizadas e de condução
● Alodinia: dor que surge como resultado de rápida, responsáveis por sensações inócuas
estimulação não-nociva sobre a pele normal. (FIGURA 1).
● Hiperalgesia: aumento da resposta dolorosa 2. Fibras A : são de diâmetro intermediário (2 a 6
produzida por um estímulo nocivo. µm), mielinizadas. Sua velocidade de condução
● Hiperalgesia primária: hiperalgesia na região é intermediária, modulando a primeira fase da
da lesão tecidual. dor: mais aguda ou semelhante à pontada.
● Hiperalgesia secundária: hiperalgesia na re- 3. Fibras C: são fibras de diâmetro pequeno (0,4
gião que circunda a lesão tecidual. a 1,2 µm), não mielinizadas e de velocidade de
● Analgesia: redução ou anulação da dor. condução lenta, responsáveis pela segunda dor
● Hiperestesia: sensibilidade aumentada à es- ou dor difusa, queimação persistente.
timulação. 4. Na ausência de dano tecidual ou nervoso
● Neuralgia ou nevralgia: dor localizada eu uma as fibras Aβ somente transmitem informação
região inervada por nervo específico ou grupo referente a estímulos inócuos, como tato, vi-
de nervos (MUIR III et al., 2001; FANTONI e bração e pressão. Normalmente, a informação
MASTROCINQUE, 2002). nociceptiva é transmitida por fibras do tipo C e
Aδ localizadas na pele, vísceras, vasos san-
Dor Fisiológica – Nocicepção guíneos, peritôneo, pleura, periósteo, tendão,
fáscia, cápsula articular e fibras do músculo
O componente fisiológico da dor é chamado noci-
esquelético; sua distribuição dependendo da
cepção, que consiste dos processos de transdução,
transmissão e modulação de sinais neurais gerados espécie e localização anatômica, podendo
em resposta a um estímulo nocivo externo. De forma aparecer a cada 2 a 10 mm (MESSLINGER,
simplificada, pode ser considerado como uma cadeia 1997; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MUIR III
de três-neurônios, com o neurônio de primeira ordem et al., 2001). As fibras Aδ são responsáveis pela
originado na periferia e projetando-se para a medula primeira fase da dor, rápida e forte, do tipo pi-
espinhal, o neurônio de segunda ordem ascende
cada ou ferroada e são sensíveis a estímulos
pela medula espinhal e o neurônio de terceira ordem
projeta-se para o córtex cerebral (MESSLINGER, mecânicos intensos (mecanorreceptores de alto
1997; TRANQUILLI, 2004). limiar). As fibras C produzem uma segunda fase

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Patofisiologia da dor

de dor mais difusa e persistente e formam, na As fibras aferentes nociceptivas terminam no corno
periferia, receptores de alto limiar para estímu- dorsal da medula, que pode ser dividida em seis lâminas.
los térmicos e/ou mecânicos. Existem também Os neurônios nociceptivos do corno dorsal estão locali-
zados nas lâminas mais superficiais: a lâmina marginal
fibras do tipo C polimodais que respondem a
(lâmina I) e a substância gelatinosa (lâmina II). A maioria
estímulos mecânicos, térmicos e químicos. desses neurônios recebem conexões diretas de fibras
Os campos receptivos destes neurônios Aδ e C. Muitos dos neurônios da lâmina I respondem
oscilam entre 2 e 10 mm (BESSON, 1997; exclusivamente a estímulos nociceptivos e projetam-se
TRANQUILLI, 2004; PISERA, 2005). para centros superiores. Alguns neurônios dessa lâmina,
denominados neurônios de faixa dinâmica ampla (WDR),
FORSS N. et al. (2005) relatam que os impul- respondem de maneira gradativa a estimulação mecâni-
sos nociceptivos mediados pelas fibras A e C são ca nociva e inócua. A substância gelatinosa (lâmina II) é
processados numa mesma área no córtex cerebral formada quase que exclusivamente por interneurônios,
porém em diferentes janelas de tempo. tanto inibitórios quanto excitatórios (TRANQUILLI, 2004;
PISERA, 2005; DREWES, 2006).

FIGURA 1 – FIBRAS AFERENTES RESPONSÁVEIS PELAS INFORMAÇÕES NOCICEPTIVAS.

As lâminas III e IV possuem neurônios que se co- zado com o avanço da idade. Sua excitabilidade não
nectam diretamente com terminais centrais de fibras pode ser aumentada pelo processo inflamatório.
Aβ, que respondem predominantemente a estímulos As fibras aferentes (FIGURA 2) de primeira ordem
inócuos. A lâmina V possui neurônios WDR que se formam conexões diretas ou indiretas com uma das
projetam ao tronco encefálico e certas regiões do três populações de neurônios do corno dorsal da
tálamo. Recebem contatos monossinápticos de fi- medula: 1) interneurônios, subdivididos em excitató-
bras A e A , também recebem informações de fibras rios e inibitórios; 2) neurônios proprioespinhais que
C. Os neurônios da lâmina VI estão conectados de extendem-se por múltiplos segmentos espinhais e
forma monossináptica com aferentes A de músculos estão envolvidos com a atividade reflexa; 3) neurô-
e articulações e respondem a estímulos inócuos. nios de projeção (WDR) que participam na transmis-
Finalmente os neurônios das lâminas VII e VIII do são rostral através da medula espinhal até centros
corno ventral podem responder a estímulos nocicep- supraespinhais como o mesencéfalo e córtex. Os três
tivos, mesmo que de forma mais complexa, através componentes são interativos e são essenciais para
de conexões polissinápticas (PISERA, 2005). o processamento da informação nociceptiva, o que
Segundo KITAGAWA et al. (2005) os neurônios facilita a geração de uma resposta à dor apropriada
nociceptivos em indivíduos idosos exibem hiperex- e organizada (MILLAN, 1999; LAMONT e TRAN-
citabilidade, sugerindo que o sistema nociceptivo do QUILLI, 2000; DREWES, 2006).
corno dorsal da medula espinhal torna-se sensibili-

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4 KLAUMANN, P. R. et al.

FIGURA 2 – VIA AFERENTE DE TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO NOCICEPTIVA

Particular atenção é dada aos interneurônios excitatórios ou inibitórios e neuropetídeos que

opioidérgicos, que expressam encefalinas e dinorfi- são produzidos, armazenados e liberados tanto
na. Esses peptídeos inibem pré-sinapticamente a nas terminações dos nervos aferentes como nos
liberação de glutamato, substância P e o peptídeo neurônios do corno dorsal. Os principais aminoácidos
relacionado com o gene da calcitonina, a partir de excitatórios são o glutamato e o aspartato porém, em
aferentes nociceptivos primários interagindo com fibras aferentes do tipo C também encontra-se uma
receptores µ (OP3), δ (OP2) e κ(OP1) (PISERA, variedade de neuropeptídeos como a substância
2005; DREWES, 2006). P, neurotensina, peptídeo intestinal vasoativo,
A comunicação da informação nociceptiva peptídeo relacionado com o gene da calcitonina
entre neurônios ocorre por mediadores químicos e colecistocinina (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
(neurotransmissores) que são: aminoácidos RYGH et al., 2005).

FIGURA 3 – ESQUEMA DE SENSIBILIZAÇÃO DE NEURÔNIOS PERIFÉRICOS, APÓS INJÚRIA TECIDUAL.

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Patofisiologia da dor

Em comparação com as fibras aferentes 5. Trato espinohipotalâmico. Compreende axô-

primárias e a medula espinhal, pouco se sabe no nios provenientes das lâminas I, V e VIII, que
que diz respeito a neurotransmissores e receptores projetam-se diretamente no hipotálamo. Essas
envolvidos em neurônios nociceptivos ou em vias
conexões participam nas respostas neuroen-
modulatórias para estes neurônios a nível talâmico
e cortical. Acredita-se que o glutamato e o aspartato dócrinas e autonômicas induzidas pela dor
constituam o principal mediador excitatório envolvido (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; PISERA,
na transmissão e processamento no sistema 2005).
talamocortical. Os aminoácidos inibitórios (GABA e
glicina), as monoaminas (norepinefrina, serotonina Este complexo sistema de vias diretas e indire-
e dopamina), acetilcolina e histamina também estão tas de transmissão das informações nociceptivas
relacionadas com a excitabilidade talamocortical inervam o tálamo, o mesencéfalo, o sistema límbico
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000). É interessante e a formação reticular. Estes centros nervosos são
destacar que o córtex cerebral expressa COX-2, o responsáveis pela localização da dor, sua intensi-
que sugere um provável papel das prostaglandinas dade, bem como os aspectos afetivos e cognitivos
na modulação da informação nociceptiva nesta (PISERA, 2005).
estrutura. Também foi demonstrada a expressão de PLONER et al. (2006) observaram que a velo-
citocinas no córtex cerebral (PISERA, 2005; RYGH cidade de condução da informação dolorosa tanto
et al., 2005). na periferia quanto na medula espinhal é mais lenta
A informação sobre o dano tecidual é conduzida que a transmissão da informação tátil. Entretanto o
por neurônios de projeção através de cinco vias processamento cerebral da dor é substancialmente
ascendentes principais (FIGURA 3): mais rápido do que o processamento da informação
tátil, compensando a condução lenta da periferia e da
1. Trato espinotalâmico. Composto por neurônios medula espinhal. A conseqüência é um curto período
nociceptivos específicos e axônios de neurô- de latência estímulo-resposta, gerando resposta
comportamental protetora imediata.
nios WDR das lâminas I e V – VII da medula
A região anatômica mais importante para o
espinhal. Esses neurônios projetam-se no sistema de analgesia endógeno é a substância cin-
sentido contralateral até o tálamo. zenta periaquedutal do mesencéfalo, considerada
2. Trato espinorreticular. Compreende axônios por alguns com sendo uma extensão caudal do
de neurônios das lâminas VII e VIII que termi- sistema límbico dentro do mesencéfalo (LAMONT e
nam na formação reticular (bulbar e pontina), TRANQUILLI, 2000). Este bloqueio é produzido pela
estimulação de vias descendentes que inibem os
para logo ascender até o tálamo. Muitos dos
neurônios nociceptivos na medula espinhal, através
axônios do trato espinorreticular ascendem de conexões excitatórias com neurônios serotoninér-
sem cruzar a linha média. gicos e neurônios noradrenérgicos, que por sua vez
3. Trato espinomesencefálico. É formado por descem até o corno dorsal da medula onde realizam
axônios de neurônios de projeção das lâmi- conexões inibitórias com neurônios das lâminas I, II
nas I e IV que se projetam contralateralmente e V (PISERA, 2005).
Essas projeções descendentes originadas no
até a formação reticular mesencefálica e a
tronco encefálico podem inibir a descarga de neurô-
substância cinzenta periaquedutal até os nios nociceptivos de projeção, atuando diretamente
núcleos parabraquiais da formação reticular. sobre eles, por inibição de interneurônios excitatórios
Os neurônios parabraquiais projetam-se até ou por estimulação de interneurônios inibitórios.
a amigdala, um dos principais componentes Além disso, estabelecem sinapse com terminais
do sistema límbico, o que sugere que o trato de aferentes primários reduzindo a liberação de
glutamato, aspartato e peptídeo relacionado com o
espinomesencefálico contribui com os compo-
gene da calcitonina. Além de sua ação medular, os
nentes afetivos da dor. peptídeos opióides participam da ativação dos siste-
4. Trato espinocervical. Origina-se principalmen- mas de inibição descendentes. A substância cinzenta
te nas Lâminas III e IV. Sua fibras fazem uma periaquedutal contém uma grande quantidade de
conexão sináptica no núcleo cervical lateral e receptores µ(OP3). Os peptídeos opióides inibem
no primeiro e segundo segmentos cervicais, a descarga dos neurônios GABAérgicos inibitórios,
ativando as vias descendentes. (PISERA, 2005;
para logo chegar ao tálamo através do trato
DREWES, 2006).
cervicotalâmico.

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6 KLAUMANN, P. R. et al.

Dor patológica é um fenômeno que acontece perifericamente por

redução do limiar de ativação dos nociceptores; bem
A dor fisiológica descrita até aqui, como uma como centralmente, pela responsividade aumentada
entidade isolada é um evento raro. Na maioria das da medula espinhal aos estímulos sensoriais. (LA-
vezes o estímulo nocivo não é transitório e pode MONT e TRANQUILLI, 2000; SCHAIBLE 2006).
estar associado com inflamação e injúria nervosa Sob circunstâncias fisiológicas normais, estímulos
significativa. Sob tais circunstâncias, alterações dinâ- mecânicos, térmicos e químicos ativam nociceptores
micas no processamento da informação nociva são associados com fibras Aδ e C para avisar sobre um
evidentes nos sistemas nervoso periférico e central. estímulo nocivo. Cada estímulo está associado com
Este tipo de dor é chamado dor patológica e envolve certo grau de inflamação que inicia uma cascata
desconforto e sensibilidade anormal na sintomatolo- de sensibilização periférica com eventos celulares
gia clínica do paciente. A dor patológica pode surgir e subcelulares. Células lesadas e fibras aferentes
de diferentes tecidos e pode ser classificada com primárias liberam uma série de mediadores químicos,
dor inflamatória (envolvendo estruturas somáticas incluindo substância P, neurocinina A e peptídeo rela-
ou viscerais) ou neuropática (envolvendo lesões cionado com o gene da calcitonina, que têm efeitos
do sistema nervoso). É importante a caracterização diretos sobre a excitabilidade de fibras sensoriais e
temporal da dor, fazendo distinção entre dor aguda simpáticas. Estes mediadores também promovem
(ocorrência recente) ou dor crônica (longa duração) vasodilatação com extravasamento de proteínas
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001; plasmáticas e o recrutamento de células inflama-
SCHAIBLE, 2006). tórias. Mastócitos, macrófagos, linfócitos e plaque-
A dor aguda tipicamente surge do trauma de te- tas contribuem para a formação de um ambiente
cidos moles ou inflamação e está relacionada com complexo, composto por mediadores inflamatórios,
um processo adaptativo biológico para facilitar o como íons hidrogênio, norepinefrina, bradicinina, his-
reparo tecidual e cicatricial. A hipersensibilidade na tamina, íons potássio, citocinas, serotonina, fator de
área da injúria (hiperalgesia primária), bem como crescimento neural, óxido nítrico e produtos das vias
nos tecidos adjacentes (hiperalgesia secundária) da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase do metabolismo
contribuem para que o processo cicatricial ocorra do ácido araquidônico. Parece que estas moléculas
sem interferências (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; agem melhor sinergicamente do que isoladamente,
JI e WOOLF, 2001; MUIR III et al., 2001). gerando o que se chama “sopa sensibilizadora” que
A dor crônica persiste além do período esperado efetivamente desencadeia a resposta para ativação
de uma doença ou injúria e tem sido arbitrariamente das fibras Aδ e C. Enquanto alterações no limiar
definida como aquela com duração maior que 3 a de transdução aferente caracterizada pela sensi-
6 meses. Pode manifestar-se espontaneamente bilização periférica são responsáveis pela zona de
ou ser provocada por vários estímulos externos. hiperalgesia primária na região da injúria tecidual,
A resposta é tipicamente exagerada em duração, elas não explicam os aspectos comportamentais
amplitude, ou ambas. A dor crônica além de sim- da dor, clinicamente. Entretanto, a identificação de
plesmente manifestar-se por um longo período de uma subpopulação de terminais nervosos aferentes
tempo, implica numa síndrome debilitante que possui chamados nociceptores silenciosos tem contribuído
um significante impacto sobre a qualidade de vida para entendermos o fenômeno de sensibilização
do paciente e caracteriza-se por uma resposta pobre periférica. Estes nociceptores pertencem a uma
às terapias analgésicas convencionais (LAMONT e classe de fibras C polimodais, amielínicas que de-
TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001). monstram pequena ou nenhuma atividade até que
O sistema nociceptivo é capaz de sofrer altera- seja submetida à estimulação extrema; entretanto,
ções nos mecanismos de percepção e condução eles são excessivamente sensibilizados pelos
dos impulsos, denominados neuroplasticidade. efeitos da inflamação local e podem disparar vigo-
A neuroplasticidade pode aumentar a magnitude rosamente sob tais condições (GARRY et al., 2004;
da percepção da dor e pode contribuir para o de- LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MUIR III et. al., 2001;
senvolvimento de síndromes dolorosas crônicas SCHAIBLE 2006; SCHAIBLE 2007).
(PETERSEN-FELIX e CURATOLO, 2002). Associada à hiperalgesia primária (no local da
injúria) e secundária (nos tecidos ao redor da injúria),
Dor inflamatória ou nociceptiva observa-se também alodinia (sensibilidade a estímu-
los inócuos). Tal condição é agora reconhecida como
A hipersensibilidade é a principal característica da resultado de alterações dinâmicas na excitabilidade
dor patológica e resulta de alterações drásticas na dos neurônios do corno dorsal (sensibilização cen-
função do sistema nervoso. Este conjunto de altera- tral), que modifica suas propriedades nos campos
ções denominadas plasticidade do sistema nervoso, receptivos. O primeiro estágio está relacionado à

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Patofisiologia da dor

duração dos potenciais de ação sinápticos lentos distensão da musculatura lisa. O trato gastrintestinal
gerados por fibras Aδ e C. Os potenciais sinápticos possui receptores químicos e mecânicos de adap-
podem durar mais de 20 segundos e resulta na soma tação lenta e rápida que são classificados em dois
de potenciais de baixa freqüência repetidos em noci- grupos: o grupo de receptores de alto limiar para
ceptores estimulados, gerando uma despolarização estímulos mecânicos leves, e o grupo de baixo limiar
progressiva e de longa duração (LTP – long term po- para estímulos mecânicos que responde a estímu-
tentioation) nos neurônios do corno dorsal. Somente los agressivos e não agressivos. O primeiro grupo
alguns segundos de estímulo de fibras C podem ge- é encontrado no esôfago, sistema biliar, intestino
rar vários minutos de despolarização pós-sináptica. delgado e cólon e o segundo, apenas, no esôfago
Também observa-se um tipo de potenciação a curto e cólon. A relação entre a intensidade do estímulo
prazo em neurônios espinhais após estimulação de e a atividade nervosa é somente evocada após a
fibras C. Este evento, chamado “Wind-up”, é media- estimulação nociva. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
do por receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), que KRAYCHETE e GUIMARÃES, 2003). A dor visceral é
ligam-se ao glutamato; e receptores da taquicinina, profunda e dolorosa, mal localizada e, freqüentemen-
que ligam-se à substância P e à neurocinina A. A te relacionada a um ponto cutâneo. O mecanismo
ativação de receptores NMDA resulta em influxo de da dor referida não está totalmente esclarecido, mas
cálcio e ativação da proteína cinase C, que modifica pode ser relacionado a ponto de convergência de
estruturalmente o canal de NMDA, aumentando sua impulso sensorial cutâneo e visceral em células do
sensibilidade ao glutamato (LAMONT e TANQUILLI, trato espinotalâmico na medula espinhal. (GOMES
2000; GARRY et al., 2004; SCHAIBLE 2006). et al., 2002)
As fibras Aβ que antes respondiam apenas à
sensações inócuas, são agora recrutadas gerando Dor neuropática
dor como resultado do processamento central alte-
rado no corno dorsal da medula espinhal (LAMONT A dor neuropática ou neurogênica é produzida
e TANQUILLI, 2000; GARRY et al., 2004; SCHAIBLE pelo dano ao tecido nervoso. Caracteriza-se pela
2006). aparição de hiperalgesia, dor espontânea, pareste-
Os neurônios aferentes sofrem também altera- sia e alodinia mecânica e por frio (PISERA, 2005;
ções fenotípicas importantes, em conseqüência da SCHAIBLE, 2006).
exposição a neurotrofinas como o fator de crescimen- A lesão de nervos periféricos induz descargas
to neural (NGF), liberado por células de Schwann, rápidas e intensas por períodos mais ou menos
macrófagos, fibroblastos e queratinócitos, aumen- prolongados, na ausência de estímulos. Estes es-
tando a expressão de substância P, glutamato, óxido tímulos parecem produzir a ativação de receptores
nítrico e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina NMDA, originando o fenômeno de “wind up” nos
(PISERA, 2005). neurônios do corno dorsal da medula. Logo de-
pois a indução de processos inflamatórios faz com
Dor visceral que certos mecanismos desencadeantes da dor
neurogênica sejam comuns ao da dor nociceptiva.
Os mecanismos neurais que envolvem a geração As extremidades do nervo lesionado “aderem-se”
da dor inflamatória e da dor visceral, por muito tempo logo após o trauma, podendo formar uma estrutura
foram tidos como iguais, porém existem diferenças de crescimento irregular denominada neuroma,
relevantes. As vísceras raramente são expostas a que pode dar origem a descargas espontâneas
estímulos externos mas são alvos comuns de diver- e hipersensibilidade a estímulos mecânicos. São
sas doenças. O conceito de aferentes nociceptivos produzidos padrões anormais de comunicação
ativados por um estímulo direto sobre o tecido é interneuronal na periferia, nas quais um neurônio
difícil de transferir para os tipos de dor visceral. A modifica a atividade de neurônios adjacentes.
sensibilidade do tecido visceral a estímulos térmicos, Logo após a lesão, as fibras simpáticas (que nor-
químicos e mecânicos difere significativamente. As malmente não afetam a sinalização dos terminais
vísceras parecem mais sensíveis à distensão de sensoriais) respondem a estímulos, tanto na peri-
órgãos cavitários de parede muscular, sem dano te- feria como nos gânglios da raiz dorsal, a agonistas
cidual, isquemia, e inflamação. A área sobre a qual o α (norepinefrina), em particular os neurônios Aβ.
estímulo acontece pode ser uma determinante crucial Os neurônios aferentes lesados também sofrem
no desenvolvimento dos tipos de dor. Os receptores alterações fenotípicas, observando-se maior ex-
mecânicos ou mecanorreceptores existentes na pressão de peptídeos pró-nociceptivos, como a co-
musculatura lisa de todas as vísceras ocas são do lecistoquinina (TJOLSEN e HOLE, 1993; LAMONT
tipo Aδ e C, e respondem a estímulos mecânicos e TRANQUILLI, 2000; JI e STRICHARTZ, 2004;
leves, tensão aplicada ao peritônio, contração e SCHAIBLE, 2006).

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8 KLAUMANN, P. R. et al.

Segundo PITCHER e HENRY (2005) em conse- mensional produzida por padrões característicos ou
quência das alterações fenotípicas que acontecem neuroassinaturas, geneticamente predeterminadas,
durante a neuropatia periférica, os aferentes mielini- que podem ser desencadeadas independentemente
zados sintetizam e liberam substância P que ligam- do estímulo nociceptivo ou modificadas por estímulos
se a receptors NK-1. O resultado é a expressão de nociceptivos ao longo da vida do indivíduo. Esta hipó-
neurônios nocicpetivos espinhais que respondem de tese poderia explicar o aparecimento da dor fantasma
forma exagerada a estímulos inócuos. e outras em que a percepção da intensidade da dor
Uma importante seqüela da injúria nervosa e é incompatível com a complexidade da patologia
outras doenças do sistema nervoso como ataques (MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996).
virais, é a apoptose de neurônios na periferia e no
sistema nervoso central. A apoptose parece induzir Resposta sistêmica à dor e injúria
sensibilização e perda do sistema inibitório, causando
um processo irreversível (ZIMMERMANN, 2001). O sistema nervoso é o principal alvo da informação
nociceptiva e fornece o veículo pelo qual o organismo
Teoria do controle do gatilho ou do portão pode reagir contra estímulos. Dor induz respostas
reflexas que resultam no aumento do tônus simpáti-
A teoria do portão proposta por MELZACK e co, vasoconstrição, aumento da resistência vascular
WALL em 1965 (apud MELZACK,1993), muito sistêmica, aumento do débito cardíaco pelo aumento
embora possa ser exposta em termos simples, da freqüência cardíaca e do débito cardíaco, aumento
possui diversificações bastante complexas e por do consumo de oxigênio pelo miocárdio , diminuição
isso vem recebendo muita atenção atualmente, do tônus gastrointestinal e urinário e aumento do tônus
pelo fato de levar em consideração um elemento músculo-esquelético (MATHEWS, 2005).
participante do mecanismo da dor: a emoção. A resposta endócrina compreende aumento
Essa teoria pode ser exposta da seguinte maneira: da secreção de corticotropina, cortisol, hormônio
os milhões de receptores do corpo conservam antidiurético, hormônio do crescimento, AMP cíclico,
o cérebro abastecido de informações sobre catecolaminas, renina, angiotensina II, aldosterona,
temperatura e condições dos tecidos e órgãos. glucagon e interleucina 1, com concomitante diminuição
Estas informações são moduladas na Lâmina II ou da secreção de insulina e testosterona. Estas alterações
substância gelatinosa. Como já visto, os receptores são traduzidas por um estado catabólico caracterizado
e o sistema nervoso central comunicam-se por meio por hiperglicemia, aumento do catabolismo protéico,
de um complexo código neural, que compreende lipólise, retenção renal de água e sódio, com aumento
a atividade relativa de fibras grossas e fibras finas. da excreção de potássio e diminuição da taxa de
As fibras mais grossas ou Aβ transmitem impulsos filtração glomerular. A estimulação nociceptiva
como os originados nos receptores do tato; as de centros cerebrais leva à hipoventilação e a
mais finas, do tipo C e Aδ, de transmissão mais resposta simpática descrita contribui para aumento
lenta, conduzem os impulsos de dor. Esses nervos da viscosidade sanguínea, aumento do tempo de
convergem para a medula espinhal e ali, através de coagulação, fibrinólise e agregação plaquetária
conexões com neurônios WDR, os autores da teoria (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MATHEWS, 2005;
admitem a existência de um mecanismo semelhante TEIXEIRA, 2005).
a um portão que usualmente permanece fechado A estimulação nociceptiva do tronco cerebral causa
para bloquear a dor mas, às vezes, pode abrir-se taquipnéia, com tendência à dor, secundária às doen-
para admiti-la (MELZACK, 1993; THURMON et ças torácicas e abdominais, resultando em espasmos
al., 1996). musculares de reflexo e fadiga involuntária da muscu-
Quando se arranha a pele suavemente, latura e consequente hipoventilação e piora na relação
as fibras grossas conduzem impulsos que são ventilação/perfusão (MATHEWS, 2005).
percebidos, porém não traduzem uma sensação Estes efeitos constituem a clássica resposta ao
desagradável pois a “porta” conserva-se fechada. estresse e correspondem a uma adaptação desen-
Se a pele continuar a ser arranhada, cada vez com volvida para otimizar a sobrevivência no período ime-
maior intensidade, mais receptores são estimulados diatamente após a injúria. No entanto, a persistência
e as fibras grossas sobrecarregadas fazem com deste quadro clínico pode ser deletério, visto que a
que a “porta” se abra e as fibras finas transmitem resposta neuroendócrina à dor pós traumática ou pós
impulsos dolorosos aos centros nervosos superiores cirúrgica é suficiente para desencadear estado de
(MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996). choque (LAMONT e TRANQUILLI, 2000).
Sugere-se ainda que a existência de um A supressão do eixo adrenal-pituitário da resposta
estímulo nociceptivo não seja um pré-requisito para hormonal ao estresse tem sido descrita como o prin-
geração de dor. A dor seria uma experiência multidi- cipal objetivo do controle da dor. O reconhecimento

Archives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

 9
Patofisiologia da dor

de marcadores intracelulares do estresse tem redi- também modulam a experiência dolorosa e devem ser
mensionado este objetivo. Estes marcadores são combatidos através da terapia multimodal. (LAMONT
gerados nos neurônios do corno dorsal da medula e TRANQUILLI, 2000).
espinhal e acredita-se que contribuam para mudanças Os opióides são um grupo de fármacos naturais
fenotípicas nos neurônios sensoriais periféricos: 1) ou sintéticos amplamente utilizados no manejo de dor
expressão de genes (c-fos) que codificam proteínas pós-operatória e em processos oncológicos. Recepto-
envolvidas na iniciação da excitabilidade neuronal de res opióides específicos estão localizados na periferia,
longa ação, 2) ativação de enzimas (proteína cinase medula espinhal e estruturas supra-espinhais, sendo os
C e óxido nítrico sintase) que produz importante papel receptores µ(OP3) e κ(OP2) os de maior importância
na sensibilização central e desenvolvimento de tole- clínica reforçando a ação fisiológica das endorfinas e a
rância a opióides, 3) secreção de fator de crescimento das vias inibitórias noradrenérgicas e serotoninérgicas.
neural e citocinas neuropoiéticas que contribuem A eficácia analgésica dos opióides pode variar segundo
para sensibilização central e periférica (LAMONT e a característica, duração intensidade do estímulo; dosa-
TRANQUILLI, 2000). gem e espécie. Os opióides bloqueiam a transmissão
periférica e central da via nociceptiva aferente e por
Implicações para o manejo da dor isso, tornam-se bastante eficientes no tratamento da dor
inflamatória aguda. No entanto, eles não são igualmente
Segundo GLEED e LUDDERS (2006) a maioria eficazes para todo tipo de dor como, por exemplo, a dor
das síndromes dolorosas são complexas e envolvem neuropática que possui uma resposta pobre ou de curta
mais de um tipo de dor. A primeira estratégia para ma- duração aos opióides (RIBEIRO et al., 2002, BASSANE-
ximizar o sucesso da terapia analgésica é o conceito ZI e OLIVEIRA FILHO, 2006). Agentes opióides como
de analgesia preemptiva. O tratamento iniciado antes tramadol e morfina contribuíram para modulação da
da injúria inibe o processo de sensibilização periférica resposta neuroendócrina à dor, após a OSH em cães
e central. A segunda estratégia envolve a combinação (MASTROCINQUE e FANTONI , 2001).
de fármacos analgésicos e técnicas que promovam Os anestésicos locais atuam tanto no bloqueio de
efeito sinérgico como analgesia balanceada. Com estas canais de sódio, como prevenindo a transmissão do
técnicas, pode-se utilizar baixas doses, diminuindo a impulso nervoso e a excitação do nociceptor ou inibindo
possibilidade de efeitos colaterais (KUMAZAWA, 1998; o processo modulatório de nocicepção quando adminis-
LUNA, 2006). trado por via central (LAMONT e TRANQUILLI, 2000;
A analgesia preempitva ou analgesia preventiva BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006).
envolve a administração de analgésicos antes da injúria Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) continu-
tecidual, para minimizar a dor pós-operatória e promo- am sendo a principal ferramenta no tratamento da dor
ver um curto período de recuperação ao paciente. O crônica. Acredita-se que os efeitos analgésicos destes
principal objetivo da analgesia preemptiva é bloquear o fármacos deve-se à sua habilidade em inibir a ativida-
Wind-up celular e, com isso, bloquear a sensibilização de da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase e prevenindo
central, prevenindo a dor ou tornando-a mais fácil de a síntese das prostaglandinas e a sensibilização de
controlar. Apesar do exposto, a técnica não é aceita para nociceptores periféricos. Existem dois tipos principais
indução e manutenção de anestesia isoladamente e não de COX: a COX- 1 e COX- 2, presentes na maioria dos
elimina a necessidade de analgésicos no pós-operatório tecidos. Existem também relatos da existência de um
(SHAFFORD et al., 2001; GLEED e LUDDERS, 2006; terceiro tipo de COX (COX-3), presente principalmen-
LUNA, 2006; ROBERTSON, 2006). te no córtex cerebral, que é inibida seletivamente por
A analgesia balanceada ou multimodal utiliza mais drogas analgésicas e antipiréticas, como a dipirona e o
de uma modalidade de analgésicos. O processo de acetaminofeno. A ação dos AINE é dose /resposta limi-
nocicepção e dor envolve diversos mecanismos e tada (efeito teto), ou seja, a sua administração em doses
parece óbvio que um único fármaco não seja capaz superiores às recomendadas não proporciona analgesia
de aliviar a dor completamente. Um plano efetivo inclui suplementar, aumentando a incidência de efeitos cola-
fármacos de diferentes classes analgésicas, atuando terais. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI
em pontos diferentes dos mecanismos fisiopatológicos e OLIVEIRA FILHO, 2006; ROBES, 2006).
que envolvem a dor (ROBERTSON, 2006). Já os glucocorticóides diminuem a expressão do
A dor crônica, resultante da persistência de estímu- ácido araquidônico e conseqüentemente diminuição
los nociceptivos ou disfunções do sistema nervoso, não de seus metabólitos (prostaglandinas, leucotrienos e
é uma versão prolongada da dor aguda. Dor crônica tromboxanos), diminuem a expressão de interleucinas
perde a função biológica e caracteriza-se pela sua na- e TNFα e parecem estar envolvidos na diminuição da
tureza multidimensional, em que além dos fenômenos resposta dolorosa em processos autoimunes (LAMONT
neurofisiológicos, os aspectos psicológicos, cognitivos, e TRANQUILLI, 2000).
comportamentais, sociais, familiares e vocacionais

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10 KLAUMANN, P. R. et al.

Os α 2-agonistas ligam-se a receptores pré- mente patológicos. Tais informações são essenciais
sinápticos α localizados na fibras aferentes sim- para a instituição de uma terapia analgésica eficiente,
páticas, modulando a liberação de norepinefrina, preemptiva e multimodal, pois a síndrome dolorosa
substância P, peptídeo relacionado com o gene da pode ser considerada uma doença, gerando alte-
calcitonina e outros neurotransmissores envolvidos rações na homeostasia orgânica que implicam em
na transmissão da informação nociceptiva. No SNC perda da qualidade de vida do paciente.
os receptores α2 encontram-se no tronco cerebral e As conseqüências negativas da dor de longe
a ativação de seus núcleos resulta em sedação e excedem alguma preocupação especial para a uti-
anestesia. Também no tronco cerebral, a ação dos lização de analgésicos. O estresse causado por tal
agonistas α2 ativa uma via inibitória descendente da situação deve ser impedido de tomar proporções
medula espinhal, diminuindo o tônus simpático. Na catastróficas para o indivíduo, ou seja, antes que haja
medula espinhal estes receptores estão localizados a exaustão das reservas biológicas de energia. Deve-
no corno posterior e sua ativação inibe a transmissão se ter em mente que não existem efeitos negativos
da informação dolorosa, resultando em analgesia da utilização dos analgésicos, mas sim, relacionados
(LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI e à escolha inadequada ou a dose.
OLIVEIRA FILHO, 2006).
Os antagonistas dos receptores NMDA como a
cetamina, previnem o fenômeno de “wind-up” e a REFERÊNCIAS
conseqüente sensibilização dos neurônios do corno
dorsal. Devido seu efeito modulatório da medula
espinhal, a cetamina pode ser eficaz no tratamento ALMEIDA, T. P.; MAIA, J. Z.; FISCHER, C. D. B.;
de dor neuropática que normalmente não responde PINTO, V. M.; PULZ, R. S.; RODRIGUES, P. R. C.
a opióides (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). Classificação dos processos dolorosos em medicina
Os anestésicos gerais não são analgésicos. veterinária. Veterinária em Foco, v. 3, n. 2, p. 107-
Entretanto estes fármacos inibem a percepção da 118, 2006.
dor induzindo o córtex cerebral à não percepção
da informação nociceptiva que está sendo recebida BASSANEZI, B. S. B.; OLIVEIRA FILHO, A. G. D.
(inconsciência) (ROBERTSON, 2006). E. Analgesia pós-operatória. Revista do Colégio
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A supressão da resposta clássica do eixo pitui-

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conhecimento de novos marcadores intracelulares
gerados em neurônios do corno dorsal da medula
espinhal criou um novo impulso para futuras terapias Drewes, A.M. The physiology of pain. Ugeskrift
analgésicas. Estes marcadores são responsáveis for Laeger, v.168, n. 20, p. 1941-1943, 2006.
pelas alterações fenotípicas nos neurônios senso-
riais periféricos: 1) expressão de genes (c-fos) que FANTONI, D. T.; MASTROCINQUE, S. Fisiopatologia
codificam proteínas envolvidas na iniciação da exci- e Controle da Dor. In: FANTONI, D.T.; CORTOPASSI,
tabilidade neuronal de longa duração. 2) ativação de S. R. G. Anestesia em Cães e Gatos. São Paulo:
enzimas (proteína cinase C e NOS) que possuem um Rocca, 2002. p. 323-334.
importante papel na sensibilização central e desen-
volvimento da tolerância por opióides. 3) secreção FORSS, N.; RAIJ, T. T.; SEPPA, M.; HARI, R.
do fator de crescimento neural e citocinas neuro- Common cortical network for fisrst and second pain.
poiéticas, contribuindo para sensibilização central e Neuroimage. v. 24, n.1, p. 132-142, 2005.
periférica (LAMONT e TRANQUILLI, 2000).
Garry, E.M.; Jones, E.; Fleetwood-Walker,
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CONCLUSÃO participating in spinal mechanisms of chronic pain
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O conhecimento da patofisiologia da dor ou p. 216-224, 2004.
nocicepção é uma importante ferramenta para o
entendimento dos mecanismos desencadeantes dos
processos dolorosos, sejam fisiológicos ou principal-

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