TESE AncestralidadeGenéticaMarcadores

UNIVERSIDADE FEDERAL DE OURO PRETO
NÚCLEO DE PESQUISA EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
Ancestralidade genética e marcadores de risco para a doença cardiovascular em

distritos do município de Ouro Preto, Minas Gerais
ALINE PRISCILA BATISTA
Ouro Preto, MG
Abril de 2019
ALINE PRISCILA BATISTA
Ancestralidade genética e marcadores de risco para a doença cardiovascular em

distritos do município de Ouro Preto, Minas Gerais
Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências Biológicas da
Universidade Federal de Ouro Preto, como
parte integrante dos requisitos para obtenção do
Título de Doutor em Ciências Biológicas.
Área de concentração: Biologia Molecular e
Bioquímica estrutural
Orientador: Dr. George Luiz Lins Machado
Coelho – Laboratório de Epidemiologia, Escola
de Medicina, Universidade Federal de Ouro
Preto.
Co-orientador: Dra. Erica Maria de Queiroz,
Laboratório de Epidemiologia, Escola de
Medicina, Universidade Federal de Ouro Preto.
Ouro Preto, MG
Abril de 2019
B333a Batista, Aline Priscila .
Ancestralidade genética e marcadores de risco para doença cardiovascular
em distritos do município de Ouro Preto, Minas Gerais [manuscrito] / Aline
Priscila Batista. - 2019.
206f.: il.: color; grafs; tabs.
Orientador: Prof. Dr. George Luiz Lins Machado Coelho.

Coorientadora: Profª. Drª. Erica Maria Queiroz.
Tese (Doutorado) - Universidade Federal de Ouro Preto. Instituto de

Ciências Exatas e Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas.
Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas.
Área de Concentração: Bioquímica Estrutural e Biologia Molecular.
1. Sistema cardiovascular - Doenças. 2. Genética. 3. Polimorfismo

(Genética). 4. Hipertensão. I. Coelho, George Luiz Lins Machado. II. Queiroz,
Erica Maria. III. Universidade Federal de Ouro Preto. IV. Titulo.
CDU: 616.12(815.1)
Catalogação: www.sisbin.ufop.br
Batista, A.P. Dedicatória
A meus pais e minhas irmãs pelo apoio e amor incondicionais e

pela compreensão por tantos momentos ausente.
Ao Ralph, pelo amor sincero.
Batista, A.P. Agradecimentos
AGRADECIMENTOS
À Deus, sem fé nada somos.
Aos meus pais, Salete e Marcos, minha fonte de inspiração, sempre me dando força para seguir
em frente. Nunca mediram esforços para que eu pudesse concretizar este trabalho. Exemplos
de vida, de amor e de honestidade que sempre vou levar comigo.
Às minhas lindas irmãs, Cris e Karine, mesmo com a minha ausência constante sempre torceram
muito por mim e me deram muito apoio. Acima de tudo por ser um exemplo de amizade entre
irmãs.
Às minha doces Ana Júlia e Giovana, que tornam a vida mais suave.
Ao meu precioso avô Vitor, sempre tão carinhoso e amável. Um grande homem!
Ao meu orientador e amigo, professor George, por ter acreditado em mim em mais esta etapa e
por ter me dado o privilégio da convivência por mais 4 anos no doutorado. Muito obrigada
pelos ensinamentos, pela paciência, pelas palavras de incentivo nos momentos difíceis, pelos
momentos de risadas e acima de tudo pelo exemplo de força e humanidade. Sempre será fonte
de inspiração em minha vida.
A minha coorientadora Erica, pelos ensinamentos e apoio.
À Universidade Federal de Ouro Preto, em especial ao Rogério e Bráulio do Setor de transporte,

o qual foi essencial na etapa inicial do trabalho. Agradeço inclusive a todos os motoristas que
nos acompanharam nos trabalhos de campos.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas, pela oportunidade de crescimento e

pelo ensino de qualidade.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho

Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Amparo à
Pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG) pelo apoio financeiro através da concessão da bolsa de
estudo e recursos imprescindíveis a realização deste trabalho.
À Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ) em especial à funcionária Andrea Oliveira

e a Profª Leonor Gusmão, as quais foram os pilares para as análises de ancestralidade. Muito
obrigada!
Ao LEPI pelos bons momentos de aprendizado e descontração. E pelas grandes amizades que
vou levar comigo, em especial Ana Maria, Maria Beatriz e Keila. Deus coloca anjos em forma
de amigos em nossa vida!
A professora Carolina Marinho, sempre muito prestativa, fez um ótimo trabalho no atendimento
aos participantes do estudo no ambulatório da UFOP.
A todos os alunos envolvidos no trabalho de campo e nas atividades de laboratório, em especial

Walfran, Thaís, Luana, Isabela, Valeska, Paulinha e Rafael. Obrigada pelo grande apoio nos
campos e pela confiança nas orientações que me foram concedidas.
A Profª Maria Terezinha Bahia pelo grande apoio nas análises de biologia molecular e pela
parceria com o Laboratório de Epidemiologia, permitindo a continuidade e a qualidades das
pesquisas.
A todos os amigos do Laboratório de Zoonoses da Escola de Medicina, o qual hoje é o Setor de

Ensaios Experimentais do Laboratório de Epidemiologia, em especial, Karol, Álvaro, Ana Lia
e Suianne pelo companheirismo e pelas boas risadas.
Aos funcionários da Escola de Medicina da UFOP, especialmente à Antonieta e ao Kelerson,

pelo carinho, risadas e apoio nos fins de semana de trabalho de campo.
Ao Prof. Ronei e toda equipe do LAPAC pelo apoio com parte das dosagens bioquímicas.
Ao Cássio, pelo apoio na parte bioquímica, nos trabalhos de campo e ajuda constante no
laboratório e acima de tudo pela grande amizade que levarei com carinho para a vida.
À população de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto que participaram deste estudo
com boa aceitação e colaboração na coleta de dados. Sempre vou me lembrar com carinho
destas localidades.
Aos apoiadores na divulgação deste trabalho, Antônio Carlos através da Rádio Itatiaia de Ouro
Preto, Padres e Pastores locais que nos ajudaram a chegar em todos da comunidade.
Ao enfermeiro Jacó, na Unidade de Saúde de Santo Antônio do Salto, foi essencial para a coleta
de dados e aproximação da comunidade. Agradeço também à Heloísa pela amizade e ser nosso
ponto de apoio nos trabalhos.
À Secretaria de Saúde de Ouro Preto (2013/2016), em especial Dr. Núncio Sol, e aos agentes
de saúde, pelo apoio nas coletas de dados na infraestrutura das Unidades de Saúde locais.
Ao Ralph, meu amor, pelo companheirismo, compreensão e por todo carinho. Sem amor nada
somos!
Aos meus Pretinho e Amora, fiéis amigos nos momentos bons e ruins.
À amiga Silvia, minha conselheira que sempre me ajudou a tomar decisões difíceis.
Enfim, a todos que participaram desta etapa de minha vida, meu muito obrigada!
Batista, A.P. Epígrafe
“Talvez não tenhamos conseguido fazer o melhor,

Mas lutamos para que o melhor fosse feito.
Nós não somos o que gostaríamos de ser.
Nós não somos o que ainda iremos ser.
Mas, graças a Deus,
Não somos mais quem nós éramos.”
Martin Luther King
Batista, A.P. Resumo
RESUMO
Essa proposta pretende determinar a associação entre marcadores informativos de

ancestralidade genética (MIAs), marcadores genéticos e os fatores de risco cardiovascular
(FRCV) clássicos nos distritos de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto, em Ouro
Preto/MG. Foi realizado um estudo transversal com 515 participantes onde foram avaliadas as
variáveis clínicas, antropométricas e bioquímicas para definição dos FRCV: hipertensão arterial
sistêmica (HAS), diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, obesidade e sobrepeso. A adipocina
quemerina foi avaliada como FRCV emergente. As estimativas das proporções de
ancestralidade individual e geral foram realizadas considerando 3 populações parentais:
Europeia, Africana e Ameríndia. Também foi determinada a frequência alélica e genotípica
utilizando um painel de 12 polimorfismos do tipo SNP e testadas quanto ao Equilíbrio de
Hardy-Weinberg. A prevalência de hipertensos (43%), diabéticos (10%), dislipidêmicos
(63,3%), obesos (22,1%) e de sobrepeso (33%) foi elevada, sendo observada uma maior
proporção de todos os fatores de risco entre as mulheres. A média da concentração plasmática
de quemerina foi 203,8 ± 119,4 ng/mL, com diferença significativa entre homens e mulheres.
A análise de proporção dos MIAs mostrou 48% de ancestralidade europeia, 41% de
ancestralidade africana e 11% de ancestralidade ameríndia. Segundo a predominância de um
grupo parental ou presença de miscigenação observou-se uma população majoritariamente
miscigenada com 313 (86,5%) indivíduos compondo esse grupo. As variáveis que chamaram a
atenção foram o colesterol total, triacilgliceróis e as frações HDL-c e não-HDL-c sendo que
para todas foram observados maiores valores médios no grupo com predominância africana. A
presença concomitante dos genótipos de risco AA e GT+TT dos SNPs APOB rs693 e NOS3
rs1799983, respectivamente, mostrou maior chance de apresentar a concentração plasmática
elevada de quemerina quando comparado ao genótipo de referência (GG). A presença do alelo
T do SNP RARRES2 rs4721 apresentou gradiente de risco dependente com as variáveis
comportamentais, bioquímicas, idade e diabetes na determinação da chance de ter HAS, a qual
aumentou nos homozigotos de risco em relação aos heterozigotos. Portanto, conclui-se que a
população apresenta o padrão de ancestralidade esperado para região Sudeste, formado pela
miscigenação de europeus e africanos principalmente. Entretanto observou-se maior influência
africana em relação a área urbana de Ouro Preto e outras regiões no Sudeste brasileiro. A
autoclassificação de cor de pele foi inconsistente com a ancestralidade genética. A elevação da
concentração plasmática de quemerina pode ser um importante preditor de risco cardiovascular
Batista, A.P. Resumo
e pode interagir com as variantes NOS3 rs1799983 e APOB rs693 promovendo a DCV, e um
mecanismo provável pode ser a disfunção no endotélio vascular. Por último, a influência do
SNPs RARRES2 rs4721 na adiposidade visceral pode ser um importante predisponente ao risco
cardiovascular, e a interação de seu alelo T com outros fenótipos de risco pode ser um fator
genético modificador do efeito de fatores de risco clássicos para a HAS.
Palavras-chave: fatores de risco cardiovascular, ancestralidade genética, quemerina,

hipertensão, polimorfismo de substituição de base única
Batista, A.P. Abstract
ABSTRACT
This study intends to determine the association between genetic ancestry information markers
(AIMs), genetic markers and classical cardiovascular risk factors (CVRF) in the districts of
Lavras Novas, Chapada and Santo Antônio do Salto, in Ouro Preto/MG. A cross-sectional study
was performed with 515 participants. CVRF was defined by clinical, biochemical and
anthropometric variables, as follows: systemic arterial hypertension (SAH), type 2 diabetes
mellitus, dyslipidemia, obesity and overweight. Adipokine chemerin was evaluated as emergent
CVRF. Estimates of proportions of individual and general ancestry were performed considering
3 parental populations: European, African and Amerindian. A panel of 12 SNP-like
polymorphisms were determined on allele and genotype frequency and tested for Hardy-
Weinberg Equilibrium The prevalence of hypertension (43%), diabetes (10%), dyslipidemia
(63.3%), obesity (22.1%) and overweight (33%) was high. The highest proportion of all risk
factors was observedin women. The mean concentration of chemerin was 203.8 ± 119.4 ng/mL,
with a significant difference between men and women. The analysis of proportion of AIMs
showed 48% European, 41% African, and 11% of Amerindian ancestry. According to the
predominance of a parental group or presence of miscegenation, we observed a mainly mixed
population, with 313 (86.5%) individuals in this group. Important to notice, the higher mean
values of the biochemical variables total cholesterol, triglycerides and HDL-c and non-HDL-c
fractions, were observed in the predominantly African group. The concomitant presence of the
AA and GT + TT genotypes of SNPs APOB rs693 and NOS3 rs1799983, respectively, showed
higher odds of presenting high levels of chemerin when compared to the reference genotype
(GG). The presence of the RARRES2 rs4721 SNP T allele was dose dependent with behavioral,
biochemical, age and diabetes variables to determine the odds of having SAH, which increased
in homozygotes relative to heterozygotes. Therefore, there was a high prevalence of CVRF,
particularly in women. The study population presents the pattern of ancestry expected for the
Southeast region, formed by the miscegenation of Europeans and Africans mainly. However, a
significant African influence was observed compared to the urban area of Ouro Preto and other
regions in the Southeast of Brazil. The self-classification of skin color was inconsistent with
genetic ancestry. Elevated concentrations of chemerin may be an important predictor of
cardiovascular risk and may interact with variants NOS3 rs1799983 and APOB rs693 promoting
CVD, and a likely mechanism may be endothelial dysfunction. Finally, the influence of the
RARRES2 rs4721 polymorphism on visceral adiposity may predispose to cardiovascular risk.
Batista, A.P. Abstract
The interaction of its T allele with other risk phenotypes may be a genetic factor modifying the
effect of classic risk factors for SAH.
Key-words: cardiovascular risk factors, genetic ancestry, chemerin, hypertension,

polymorphisms
Batista, A.P. Lista de figuras e quadro
LISTA DE FIGURAS E QUADROS
Figura 1: Estimativa da prevalência da doença cardiovascular padronizada por idade para cada
país em 2015. 31
Figura 2: Representação dos tipos de lipoproteínas e sua constituição. 36
Figura 3: Metabolismo das partículas de LDL-c e processo de formação da aterosclerose. 38
Figura 4: Efeitos da quemerina na adiposidade. 42
Figura 5: Regulação molecular da transcrição da família PPAR e o papel dos RXR. A
heterodimerização com RXR é primordial para o recrutamento de coativadores, necessários
para iniciar o processo de transcrição ou correpressores que inibem o processo. 48
Figura 6:Ilustração das funções metabólicas do PAPARγ. 49
Figura 7: Funcionalidade do polimorfismo NOS3 rs1799983 (Glu298Asp). 52
Figura 8: Sistema renina angiotensina aldosterona clássico. 56
Figura 9:Captação e síntese de colesterol nos hepatócitos. 59
Figura 10: Captação, síntese e efluxo de colesterol nas células periféricas. 60
Figura 11: Imagem do Cruzeiro à frente da Igreja de Nossa Senhora dos Prazeres em Lavras
Novas. 67
Figura 12: Imagem da Capela de Santa Ana na localidade de Chapada pertencente ao distrito
de Lavras Novas. 69
Figura 13: Imagens da Igreja de Santo Antônio e vista geral no distrito de Santo Antônio do
Salto. 70
Figura 14: Divisão do município de Ouro Preto, Minas Gerais. 75
Figura 15: Processo amostral e etapas de análise do presente estudo. 77
Figura 16: Exemplo de um eletroferograma segundo a cor azul emitida pelo fluoróforo
marcado em parte do painel de MIAs. 90
Figura 17: Exemplo de discriminação alélica do rs17173608 para heterozigose (GT). 94
Figura 18: Exemplo de discriminação alélica do rs17173608 para homozigose marcada por
FAM (TT). 95
Figura 19: Exemplo de discriminação alélica do rs17173608 para homozigose marcada por
VIC (GG). 95
Figura 20: Prevalência de obesidade, sobrepeso, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)
e hipertensão arterial nos distritos de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto,
população total e por sexo (2015/2016). 103
Batista, A.P. Lista de figuras e quadro
Figura 21: Proporção de ancestralidade genética nos distritos de Lavras Novas, Chapada, Santo
Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016). 121
Figura 22: Distribuição da população de Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto
segundo a proporção de ancestralidade, apresentada em forma de “clusters” (2015/2016). 122
Figura 23: Proporção de origem ancestral para Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do
Salto a partir das amostras referência HGDP-CEPH de africanos (AFR), europeus (EUR) e
ameríndios (AMR) (2015/2016). 123
Quadro 1 Estimativa de ancestralidade genética na população nos distritos de Lavras Novas,
Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, em comparação com outros estudos no Brasil
(2015/2016) 124
Batista, A.P. Lista de tabelas
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Composição da população adulta de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do

Salto (2015/2016) 76
Tabela 2: Previsão do número de indivíduos distribuídos por sexo e faixa etária de acordo com
a amostra calculada no estudo (n=663) (2015/2016) 76
Tabela 3: Categorias dos componentes do perfil lipídico 84
Tabela 4: Painel de 46 MIAs do tipo Indel usados no multiplex 87
Tabela 5: Características dos 12 SNPs selecionados para o estudo 92
Tabela 6: Composição da amostra alcançada no estudo (2015/2016) 99
Tabela 7: Número de famílias alcançadas no presente estudo apresentada de acordo com
número de indivíduos participantes (2015/2016) 99
Tabela 8: Características sociodemográficas e comportamentais por sexo em Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016) 100
Tabela 9: Valores médios de variáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas por sexo em
Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016) 101
Tabela 10: Frequência das categorias das variáveis antropométricas, clínicas, bioquímicas por
sexo em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
(2015/2016) 102
Tabela 11: Influência da idade entre os indivíduos hipertensos, com excesso de peso,
dislipidêmicos, diabéticos e/ou com a presença de pelo menos um fator de risco em Lavras
Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto (2015/2016) 104
Tabela 12: Distribuição de hipertensos e normotensos e níveis médios de pressão arterial
sistólica e diastólica por sexo e faixa etária em Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do
Salto (2015/2016) 104
Tabela 13: Frequência alélica e genotípica dos polimorfismos RARRES2 rs4721, RARRES2
rs17173608 e PPARG rs1801282 avaliados em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do
Salto, Ouro Preto, Minas Gerais na totalidade e por sexo (2015/2016) 105
Tabela 14: Frequência alélica e genotípica dos polimorfismos APOB rs693, APOE rs7412,
APOE rs429358, LDLR rs5925, APOC3 rs5128 e APOC3 rs4520 avaliados em Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais na totalidade e por sexo
(2015/2016) 106
Tabela 15: Frequência alélica e genotípica dos polimorfismos AGT rs699, NOS3 rs1799983 e
GNB3 rs5443 avaliados em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto,
Minas Gerais na totalidade e por sexo (2015/2016) 107
Tabela 16: Valores médios de variáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas significativas
para os grupos de genótipos dos SNPs rs699, rs1799983, rs5443 e haplótipo rs429358 + rs7412,
em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
109
Tabela 17: Valores médios de variáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas significativas
para os grupos de genótipos dos SNPs rs4721, rs17173608, rs693, rs5925, rs5128 e rs4520 em
Tabela 18: Proporção MIAs por cor de pele autorreferida em Lavras Novas/Chapada e Santo
Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016) 125
Tabela 19: Características antropométricas, bioquímicas e clínicas dos grupos
predominantemente africano (PAFR), predominantemente europeu (PEUR) e
predominantemente miscigenado (PMIX) em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto,
Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016) 126
Tabela 20: Fatores de risco cardiovascular clássicos por grupos predominantemente africano
(PAFR), predominantemente europeu (PEUR) e predominantemente miscigenado (PMIX) em
Tabela 21: Características sociodemográficas e comportamentais estratificadas pela mediana
da concentração plasmática de quemerina em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto,
Tabela 22: Características antropométricas, clínicas e bioquímicas estratificadas pela mediana
da concentração plasmática de quemerina em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto,
Tabela 23: Frequência genotípica de um painel de 7 polimorfismos do tipo SNP e frequência
alélica do haplótipo APOE (rs429358 + rs7412) estratificadas pela mediana da concentração
plasmática de quemerina em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto,
Minas Gerais (2015/2016) 136
Tabela 24: Modelo final com fatores de risco associados a concentração plasmática elevada de
quemerina que permaneceram significativos após ajuste nos distritos de em Lavras
Tabela 25: Associação bivariada de risco para os genótipos dos polimorfismos APOB rs693 e
NOS3 rs1799983 estratificados pela mediana da concentração plasmática de quemerina em
Tabela 26: Características sociodemográficas e comportamentais por grupos de hipertensos e
normotensos em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
(2015/2016) 148
Tabela 27: Características antropométricas e bioquímicas por grupos de hipertensos e
(2015/2016) 149
Tabela 28: Frequência genotípica de um painel de 7 polimorfismos do tipo SNP e frequência
alélica do haplótipo APOE (rs429358 + rs7412) por grupos de hipertensos e normotensos em
Tabela 29: Modelo final com fatores de risco bioquímicos, comportamentais, clínicos e
genéticos associados a hipertensão arterial que permaneceram significativos após ajuste nos
distritos de em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
(2015/2016) 152
Tabela 30: Associação bivariada de risco para os genótipos do polimorfismo RARRES rs4721,
faixa etária, consumo de álcool e tabagismo com o desfecho hipertensão em Lavras
Tabela 31: Associação bivariada de risco para os genótipos do polimorfismo rs4721, variáveis
bioquímicas, diabetes e resistência à insulina com o desfecho hipertensão em Lavras
Batista, A.P. Lista de siglas e abreviaturas
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ACAT – Colesterol acetiltransferase

AFR – Africano
AMR – Ameríndio
APOB – Apolipoproteína B
APOE – Apoliproteínas E
AVE – Acidente Vascular Encefálico
CAGE – Cut down, Annoyed by criticism, Guilty e Eye-opener
cAMP – Monofosfato cíclico de adenosina
PC – Perímetro da cintura
CH – Chapada
PP – Perímetro do pescoço
PQ – Perímetro do quadril
CT – Colesterol total
DAILY – Disability Adjusted Life Years
DCNT – Doenças crônicas não transmissíveis
DCV – Doença cardiovascular
DM – Diabetes mellitus
DMT2 – Diabetes melllitus tipo 2
DNA – Deoxyribonucleic acid
ECA – Enzima conversora de angiotensina
EDTA – Ethylenediaminetetra-acetic acid
EHW – Equilíbrio de Hardy-Weinberg
ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay
ELSA-Brasil – Estudo Longitudinal Brasileiro da Saúde do Adulto
eNOS – Sintase endotelial do óxido nítrico
ESF – Estratégia de Saúde da Família
EUR – Europeu
FRCV – Fator(es) de risco cardiovascular
FWD – Foward
GC – Gordura corporal
GJ – Glicemia de jejum
GMPc – Guanosina monofosfato cíclica
GNB3 – Guanine nucleotide-binding protein G subunit beta 3
GWAS – Genome Wide Association Studies
HapMap – Haplotype Map
HAS – Hipertensão arterial sistêmica
HDL-c – High density lipoprotein
HMG-CoA – Microssomal 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
HOMA IR – Homeostatic Model Assessment of insulin resistance
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IDF – International Diabetes Federation
IDL – Intermediate density lipoprotein
IJ – Insulinemia de jejum
IMC – Índice de massa corporal
Indel – Inserção ou deleção
LCAT – Lecitina-colesterol aciltransferase
LDL-c – Low density lipoprotein
LDLR – Receptor de LDL-c
LN – Lavras Novas
LPL – Lipase lipoproteica
MIAs – Marcadores informativos de ancestralidade
MID – Marshfield Diallelic Insertion/Deletion Polymorphisms database
MS – Ministério da Saúde
NCBI – Centro Nacional de Informação Biotecnológica
NOS3 – Nitric oxide synthase 3
OMS – Organização Mundial de Saúde
ON – Óxido nítrico
OR – Odds ratio
PAD – Pressão arterial diastólica

PAFR – Predominantemente africano
PAI-1 – Inibidor do ativador do plasminogênio
PAS – Pressão arterial sistólica
PCR – Polymerase Chain Reaction
PEUR – Predominantemente europeu
PMIX – Predominantemente miscigenado
PNS – Pesquisa Nacional de Saúde
POF – Pesquisa de Orçamentos Familiares
PPAR – Receptor ativado por proliferadores de peroxissoma
PPRE – Elemento de resposta a PPAR
QM – Quemerina
RARRES2 – Respondedor do receptor do ácido retinóico 2
RCQ – Razão cintura quadril
RCE – Razão cintura estatura
REV – Reverse
RI – Resistência à insulina
rs – RefSeq
qPCR – PCR em tempo real
RXR – Retinoid X receptors
SAS – Santo Antônio do Salto
SBC – Sociedade Brasileira de Cardiologia
SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes
SM – Síndrome metabólica
SNC – Sistema Nervoso Central
SNP – Single nucleotide polymorphism
SPSS - Statistical Package for the Social Sciences
SRAA – Sistema renina-angiotensina-aldosterona
STR – Short tandem repeats
TAG – Triacilgliceróis
TIG2 – Indutor da tazarotene 2

TNF-α – Fator de necrose tumoral
VEGF – Vascular endothelial growth factor
VLDL-c – Very low density lipoprotein
WHO – World Health Organization
Batista, A.P. Sumário
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 27
2 REVISÃO DA LITERATURA 30
2.1 A doença cardiovascular 30
2.2 Fatores de risco clássicos para a doença cardiovascular 31

2.2.1 Hipertensão arterial sistêmica 32
2.2.2 Diabetes mellitus tipo 2 33
2.2.3 Sobrepeso e obesidade 35
2.2.4 Dislipidemias 36
2.3 Fatores de risco cardiovascular emergentes: a adipocina quemerina 39

2.3.1 Metabolismo 39
2.3.2 Quemerina e tecido adiposo 41
2.3.3 Quemerina e metabolismo da glicose 42
2.3.4 Quemerina e hipertensão arterial 43
2.4 Disparidades dos fatores de risco cardiovascular entre os grupos étnicos 44
2.5 Estudos genéticos e sua aplicação no entendimento dos fatores de risco

cardiovascular 45
2.5.1 Gene RARRES2 e polimorfismos rs4721 (c.515+281T>G) e rs17173608 (c.280-
494T>G) 47
2.5.2 Gene PPARG e polimorfismo rs1801282 (g.68777C>G) 48
2.5.3 Gene NOS3 e o polimorfismo rs1799983 (g.12965T>G ou Glu298Asp) 51
2.5.4 Gene GNB3 e o polimorfismo rs5443 (g.10501C>T ou C825T) 53
2.5.5 Gene AGT e o polimorfismo rs699 (g.9543T>C ou M235T) 55
2.5.6 Gene APOB e o polimorfismo rs693 (g.39751C>T ou C7673T ou XbaI) 57
2.5.7 Gene LDLR e o polimorfismo rs5925 (g.35825T>C) 58
2.5.8 Gene APOC3 e os polimorfismos rs4520 (g.5912T>C ou 1100C>T) e rs5128
(g.8017G>C, SstI ou 3238C>G) 61
3937
2.5.9 Gene APOE e os polimorfismos rs429358 (g.7903T>C ou C T) e rs7412
(g.8041C>T ou C4075T) 63
2.6 Formação da população brasileira e a ancestralidade genética 64
2.7 Ouro Preto e a formação de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto 67
2.8 Estudos epidemiológicos em Ouro Preto 71
3 JUSTIFICATIVA 72
4 OBJETIVOS 73
5 MATERIAIS E MÉTODOS 74
5.1 Aspectos éticos e fomento 74
5.2 Área e população de estudo 74
5.3 Desenho do estudo e processo amostral 75

5.3.1 Processo amostral para o estudo transversal 76
5.3.2 Processo amostral para a análise de ancestralidade genética 76
5.3.3 Homogeneidade da amostra com relação as perdas 78
5.4 Critérios para inclusão 78
5.5 Critérios para não inclusão 78
5.6 Trabalho de campo 78
5.7 Coleta de dados 79

5.7.1 Dados sociodemográficos 79
5.7.2 Dados comportamentais 80
5.7.3 Dados clínicos 81
5.7.4 Dados antropométricos 81
5.7.5 Coleta e processamento de amostras biológicas 83
5.7.6 Dados bioquímicos e classificação dos fatores de risco cardiovascular: 83
5.7.7 Fatores de risco para doença cardiovascular selecionados e caracterização das
variáveis 86
5.8 Análises de biologia molecular 86

5.8.1 Extração do DNA genômico 86
5.8.2 Análise de ancestralidade 87
5.8.2.1 PCR multiplex com marcadores informativos de ancestralidade (MIAs) 87
5.8.2.2 Genotipagem em Sequenciador Automático 89
5.8.2.3 Estimativas das proporções de ancestralidade individual e geral e classificação
da ancestralidade 90
5.8.3 Análise dos polimorfismos genéticos (SNPs) de risco cardiovascular 91
5.8.3.1 Critérios de escolha 91
5.8.3.2 Técnica de discriminação alélica pelo sistema TaqMan 93
5.9 Análise Estatística 96
6 RESULTADOS E DISCUSSÃO – CAPÍTULO 1 99
6.1 PARTE I: RESULTADOS 99

6.1.1 Caracterização da amostra 99
6.1.2 Prevalência de fatores de risco para doença cardiovascular 102
6.1.3 Frequência alélica e genotípica de um painel de 12 SNPs selecionados 104
6.1.4 Características antropométricas, bioquímicas e clínicas das categorias de genótipos
dos SNPs selecionados 107
6.2 PARTE II: DISCUSSÃO 111

7.1.1 Frequência alélica dos 46 Indels 121
7.1.2 Ancestralidade genética da população de estudo 121
7.1.3 Análises no software STRUCTURE v2.3.4 122
7.1.4 Comparação da população do presente estudo com vários estudos brasileiros 123
7.1.5 Ancestralidade genética e cor de pele autorreferida 124
7.1.6 Características antropométricas, bioquímicas e clínicas dos grupos categorizados
segundo a predominância da ancestralidade genética ou presença de miscigenação 125
7.1.7 Associação entre os grupos predominante europeu, predominante africano e
miscigenado e hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 e sobrepeso/obesidade 126

8.1.1 Características sociodemográficas, comportamentais, antropométricas, bioquímicas e
clínicas estratificadas pela mediana da concentração plasmática de quemerina 132
8.1.2 Frequência alélica e genotípica de um painel de 9 marcadores genéticos do tipo SNP
estratificadas pela mediana da concentração plasmática de quemerina 135
8.1.3 Fatores de risco para as concentrações plasmáticas de quemerina acima da mediana
(160 ng/mL) 136
8.1.4 Associação bivariada de risco para os genótipos dos SNPs APOB rs693 e NOS3
rs1799983 com a concentração plasmática de quemerina acima da mediana 137

9.1.1 Características sociodemográficas, comportamentais, antropométricas, bioquímicas e
clínicas por grupos de hipertensos e normotensos 147
9.1.2 Frequência alélica e genotípica de um painel de 9 marcadores genéticos do tipo SNP
por grupos de hipertensos e normotensos 150
9.1.3 Fatores de risco para hipertensão ajustados pelas variáveis antropométricas, de
composição corporal, bioquímicas, sociodemográficas, comportamentais e genéticas 151
9.1.4 Associação bivariada de risco para hipertensão arterial entre variáveis bioquímicas,
comportamentais, presença de diabetes e genótipos do SNP RARRES rs4721 152
10 FORÇAS E LIMITAÇÕES 160

11 CONSIDERAÇÕES FINAIS 161
12 CONCLUSÕES 165
13 PERSPECTIVAS 167
14 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 168
15 APÊNDICES 192
15.1 Termo de consentimento livre e esclarecido 192
15.2 Aprovação do comitê de ética em pesquisa com humanos 194
16 ANEXOS 196
Batista, A. P. Introdução
1 INTRODUÇÃO
Ao longo das últimas décadas a industrialização permitiu que as populações

experimentassem mudanças nos padrões de morbi-mortalidade, que em geral, ocorreram em
conjunto com as transformações demográficas, sociais e econômicas (CALDWELL, 2001;
ROTH et al., 2015). Basicamente, as doenças transmissíveis deram espaço para as doenças
crônicas não-transmissíveis (DCNT) e causas externas e os indicadores de morbi-mortalidade
deixaram de ser mais pronunciados em grupos jovens e passaram a ser em idosos.
No contexto das DCNT temos a doença cardiovascular (DCV), que ao longo das últimas
décadas vem sendo reconhecida como uma das principais causas de morte e incapacidades
prematuras no mundo, com expressiva carga em países de baixa e média renda (WHO, 2014;
MATHERS & LONCAR, 2006). A extensão da DCV pode ser compreendida em termos de
seus fatores de risco clássicos, os quais podem ser retratados como fatores modificáveis ou não
modificáveis. Alguns fatores de risco modificáveis merecem destaque devido ao aumento da
sua ocorrência nas populações: hipertensão arterial sistêmica (HAS) ou pressão arterial elevada,
obesidade e dislipidemias; e entre os não modificáveis o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
Além dos fatores de risco cardiovascular (FRCV) clássicos, novos biomarcadores têm
sido alvo de estudos, dentre eles a quemerina, pertencente à família das adipocinas. Ela também
vem sendo apontada como um marcador de risco cardiovascular através da observação da sua
associação com vários componentes da síndrome metabólica (SM), incluindo o sobrepeso e a
obesidade, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, HAS e resistência à insulina (BOZAOGLU et
al., 2007; BOZAOGLU et al., 2010; ROMAN et al., 2012; OSMAN et al., 2012; İNCI et al.,
2016; LEIHERER et al., 2016), inclusive em crianças e adolescentes brasileiros (FONTES et
al., 2017).
Voltando a atenção para os FRCV clássicos, existem vários contextos que podem
predispor as populações ao maior risco. Por exemplo, alguns estudos já apontaram que a
prevalência destes, segundo os grupos étnicos, não é homogênea, pois observa-se que
populações africanas, bem como afro-americanas, estão predispostas ao maior risco
cardiovascular (YUSUF et al., 2001a; BAMSHAD, 2005; REINER et al., 2007, WASSEL et
al., 2009; HALDER et al., 2012). Essa questão, principalmente em países miscigenados como
o Brasil, ainda é um campo em exploração. Os estudos se baseiam no autorrelato de cor de pele
ou na ancestralidade genética para categorizar os indivíduos e de maneira geral é visto que os
27
brasileiros com maior proporção de ancestralidade genética africana e ameríndia ou que se

autodeclaram de cor de pele não branca tem uma pior condição de saúde (OLIVEIRA et al.,
2014; LIMA-COSTA et al., 2015a). E ainda, o ganho de peso, a dislipidemia e HAS parecem
estar presentes com maior frequência em indivíduos autodeclarados de cor de pele preta ou
parda (CHOR et al., 2004; LOTUFO et al., 2015; LOTUFO et al., 2016; HARADA et al.,
2018). Além disso, a ocorrência da DCV e seus fatores de risco nesses grupos vulneráveis
também é sustentada pelas desigualdades sociais (TRAVASSOS et al., 2011, TELLES, 2004),
uma vez que os negros e os pardos compõem grande parcela dos grupos de baixa renda
(MENDES et al., 2008).
Dentro da epidemiologia, além da observação sobre a influência dos fatores clássicos

no desenvolvimento do risco cardiovascular nas populações, tem sido cada vez mais relevante
a incorporação de bases genéticas para entender sua influência na DCV e há muitos avanços
nesse sentido (CHENG et al., 1999; GIBBONS et al., 2004; THANASSOULIS & VASAN,
2010; KATHIRESAN & SRIVASTAVA, 2012; COX et al., 2014; VAN DER HARST &
VERWEIJ, 2018). Apesar destes, esses caminhos genéticos intrínsecos às doenças complexas,
como a DCV, ainda permanecem pouco compreendidos, pois há a influência de vários fatores
no seu desenvolvimento que devem ser considerados.
O processo de colonização de Ouro Preto iniciou-se no final do século XVII, com a

descoberta do ouro, permitindo o encontro de três grupos ancestrais principais na constituição
de sua população: africanos, ameríndios e europeus. E no decorrer deste século, a exploração
aurífera se exauriu na região da atual sede de Ouro Preto, trazendo estagnação econômica, com
consequente busca pelos exploradores de novos arraiais abundantes em ouro (BOHRER, 2011).
Nesse contexto, foram formadas as localidades Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do
Salto, onde dados históricos apontam que houve a influência de escravos nesse processo, o que
pode indicar que as heranças africanas podem estar presentes nessas populações.
A população urbana de Ouro Preto vem sendo estudada desde 2001, no trabalho
“Corações de Ouro Preto”, onde já foi apontada uma elevada prevalência de fatores de risco
cardiovascular clássicos, como HAS, dislipidemia, obesidade, obesidade abdominal e
hiperglicemia em adultos (FERREIRA, 2004; FREITAS et al., 2007a), bem como sobrepeso,
obesidade e dislipidemias nas população infanto-juvenil (CÂNDIDO et al., 2009).
Além disso, a auto declaração de cor de pele preta e parda em Ouro Preto supera o
observado para o estado de Minas Gerais e a influência africana na população já foi previamente
28
avaliada através da ancestralidade genética, o que revelou uma contribuição africana de 33,3%
para a população infantil da sede (QUEIROZ et al., 2013), proporção superior à descrita para a
região sudeste do Brasil (LINS et al., 2010).
Portanto, os estudos epidemiológicos e genéticos apontaram a população urbana de

Ouro Preto como um grupo que requer atenção quanto ao risco cardiovascular, mas ainda não
se sabe a extensão desses fatores nas áreas distritais de Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio
do Salto, que supostamente tiveram maior influência africana em suas raízes. Dessa forma,
torna-se relevante a realização de inquéritos epidemiológicos, utilizando ferramentas genéticas,
para o melhor entendimento dos fatores de risco cardiovascular nessa população. Com isso
espera-se um maior embasamento das futuras ações de saúde, direcionadas a partir da
determinação da importância da ancestralidade e dos marcadores genéticos nessas populações,
tanto na ocorrência das doenças quanto no prognóstico e tratamento.
29
Batista, A. P. Revisão da literatura
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 A doença cardiovascular
A maioria das populações vivenciou, no último século, melhorias acentuadas na saúde,

o que culminou com o aumento da expectativa de vida ao nascer de uma média mundial de 46
anos, em 1950, para 72 anos, em 2016 (YUSUF et al., 2001b, WHO, 2018). A industrialização
trouxe a inversão de papéis, conhecida como transição epidemiológica, onde a predominância
de deficiências nutricionais e doenças infecciosas predominantes inicialmente, deram lugar às
doenças classificadas como degenerativas e representadas pelas doenças crônicas, como a
DCV, câncer e diabetes (OMRAN, 2005; CALDWELL, 2001; ROTH et al., 2015).
A DCV é um termo que abrange um grupo de doenças do coração e vasos sanguíneos

como a HAS, a insuficiência cardíaca, as doenças coronariana, cerebrovascular, vascular
periférica, cardíaca reumática, cardíaca congênita e as cardiomiopatias (WHO, 2014). Ao longo
das últimas décadas, a DCV vem sendo reconhecida como uma das principais causas de morte
no mundo, contribuindo com uma carga expressiva de 17 milhões de óbitos somente em 2013,
o que corresponde a 32% de todas as causas de óbito (ABUBAKAR et al., 2015; ROTH et al.,
2015) e segundo estimativas, a projeção mundial para 2030 será de 23,3 milhões de óbitos
causados pela DCV (MATHERS & LONCAR, 2006). Além disso, é uma importante causa de
incapacidades prematuras, expressas em anos de vida perdidos ajustados por incapacidade, do
inglês DAILY (Disability Adjusted Life Years) (JAMES et al., 2018). Entre os óbitos mundiais
por DCV, cerca de 3/4 ocorrem em países de baixa e média renda (WHO, 2014). A Organização
Mundial de Saúde (OMS) (do inglês World Health Organization), em seu mais recente Plano
Global para ações de prevenção e controle de doenças não comunicáveis (2013-2020), busca,
entre outros objetivos, reduzir em 25% a mortalidade prematura por doenças cardiovasculares,
além do câncer, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e doenças respiratórias crônicas até 2025
(WHO, 2013).
No Brasil, em 2013, ocorreram 1.138.670 óbitos, 339.672 dos quais (29,8%) decorrentes
de DCV, considerada a principal causa de morte no país (MALACHIAS et al., 2016). Segundo
dados mais recentes obtidos através da ferramenta de busca criada pela Sociedade Brasileira de
Cardiologia (SBC), chamada Cardiômetro, em 2017 estimou-se 383.961 óbitos por DCV no
Brasil (SBC, 2019).
30
Em 2015 houve uma estimativa de 422,7 milhões de casos prevalentes de DCV no

mundo (ROTH et al., 2017). A taxa de prevalência ajustada pela idade variou
significativamente entre as populações (Figura. 1). Algumas regiões da América do Norte,
centro e oeste europeu, América Andina, Ásia e Oceania já mostram uma tendência de queda
na prevalência da DCV. O Brasil está numa posição intermediária com prevalências próximas
de regiões do leste europeu e da África. Entretanto, grande parte do continente africano ainda
se enquadra na classificação das altas prevalências com mais de 9000 casos por 100.000
habitantes.
Figura 1: Estimativa da prevalência da doença cardiovascular padronizada por idade para cada país
em 2015.
Fonte: Adaptado de ROTH et al., 2017
2.2 Fatores de risco clássicos para a doença cardiovascular
A aplicação da epidemiologia nos estudos da DCV e seus potenciais fatores de risco

começou na década de 1930 como reflexo da transição epidemiológica (O’DONNELLA &
ELOSUA, 2008) e já no final da década de 1940, vários estudos epidemiológicos foram
iniciados com o objetivo de esclarecer suas causas (DOYLE et al., 1957; CHAPMAN et al.,
31
1957; KEYS et al., 1963; POOLING PROJECT RESEARCH GROUP, 1978). Entre estes
estudos estava o “Framingham Heart Study”, um estudo de coorte iniciado pelo Serviço de
Saúde Pública dos Estados Unidos (DAWBER et al., 1951; DAWBER et al., 1957). Quatro
anos após o início do estudo de Framingham, pesquisadores já identificavam a concentração
plasmática elevada de colesterol total (CT) e a HAS como fatores importantes no
desenvolvimento de DCV e nos anos subsequentes, juntamente com evidências de outros
estudos epidemiológicos, ajudaram a identificar outros fatores de risco que atualmente são
aceitos como clássicos. Foi o ponto de partida no entendimento de que os FRCV tinham uma
interação potencial e que a carga das DCVs poderia ser projetada em termos de tais fatores, os
quais podem ser retratados como fatores modificáveis ou não modificáveis. Entre os
modificáveis temos a HAS, tabagismo, concentração plasmática elevada de CT, dieta pouco
saudável, sobrepeso e obesidade, sedentarismo, status socioeconômico, bem como o consumo
abusivo de álcool (WHO, 2014). Os fatores de risco identificados como não modificáveis
também tem importante parcela de contribuição e são o histórico familiar de DCV, DMT2,
idade, gênero, etnia (WHO, 2014). Alguns fatores de risco merecem destaque devido a sua
elevada frequência nas populações contemporâneas: HAS, obesidade, dislipidemias e DMT2.
2.2.1 Hipertensão arterial sistêmica
A HAS também é considerada um fator de risco para a DCV, sendo caracterizada por
uma condição clínica multifatorial de caráter patológico onde ocorre um aumento sustentado
da pressão arterial sistólica (PAS) superior ou igual a 140 mmHg e/ou da pressão arterial
diastólica (PAD) superior ou igual a 90 mmHg (JAMES et al., 2014; MALACHIAS et al.,
2016). Essa condição impacta negativamente a saúde vascular, sendo, portanto, um importante
preditor de morbi-mortalidade cardiovascular. Com relação à sua etiologia, a HAS pode ser
denominada como primária ou essencial, a qual é caraterizada pela não associação com outra
doença precedente, ou secundária, quando ela se manifesta em conjunto com outras doenças
(THIBONNIER & SCHORK, 1995; CHOBANIAN et al., 2003).
Estima-se que em 2010 a HAS tenha causado 9,4 milhões de mortes prematuras no
mundo contribuindo com uma carga global de 7% de DAYLY (WHO, 2014; JAMES et al.,
2018). Se não for controlada, a HAS causa acidente vascular encefálico (AVE), infarto do
miocárdio, insuficiência cardíaca, demência, insuficiência renal e cegueira (CHOBANIAN et
32
al., 2003). Entre todas as regiões do mundo, a prevalência de HAS é maior na África e nas
Américas, chegando a 46% e 35%, respectivamente (WHO, 2011). O número de adultos com
HAS aumentou de 594 milhões em 1975 para 1,3 trilhão em 2015, sendo esse aumento ocorrido,
em grande parte, em países de baixa e média renda. As regiões do mundo em que se observou
o aumento na prevalência de HAS foram a Europa Central e Oriental, a África Subsaariana e o
sul da Ásia. (ZHOU et al., 2017). Dados mais recentes mostram que a prevalência de HAS, no
período de 1985 a 2016, de uma maneira geral está caindo nos países de renda alta da Europa,
Ásia/Pacífico e Ocidente e se mantido elevada nas regiões ao norte da África, sul e ao centro
da Ásia e no Oriente Médio (LEHTIMÄKI et al., 2018). No Brasil, a HAS atinge 32,5% (36
milhões) de adultos, mais de 60% dos idosos, contribuindo direta ou indiretamente para 50%
das mortes por DCV (MALACHIAS et al., 2016).
Os mecanismos fisiológicos que regulam a pressão arterial são variados e detém certa
complexidade, e caso estejam em desequilíbrio, podem ocasionar a HAS. De maneira geral
podemos citar o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), o sistema endotelial, o
sistema dopaminérgico, a transdução de sinais intracelulares, o controle neurogênico, o
equilíbrio de sódio e eletrólitos, os peptídeos natriuréticos atriais, os eicosanoídes e o sistema
calicreína-cinina (FOËX & SEAR, 2004). Também é importante destacar que a HAS é
influenciada pela idade, sexo, etnia, excesso de peso, sedentarismo, ingestão excessiva de sal e
álcool e fatores socioeconômicos (MALACHIAS et al., 2016). Como será apresentado adiante,
o fator genético também é responsável pela regulação da pressão arterial e predisposição a HAS
e tem sido um promissor campo de investigação.
2.2.2 Diabetes mellitus tipo 2
O termo diabetes mellitus (DM) se refere a um distúrbio relacionado ao metabolismo da

glicose onde a hiperglicemia, a poliúria e a glicosúria são as principais caraterísticas nesta
condição. A origem da palavra diabetes vem da Grécia antiga e significa “passagem através de
um sifão” devido a poliúria e o complemento “mellitus”, foi proposto no século XVIII por
estudiosos na Inglaterra, se referindo a “doce como mel”, devido a observação que a urina se
apresentava adocicada (IDF, 2017). Existem dois subtipos principais de DM: os tipos 1 e 2. O
diabetes mellitus tipo 1, tem etiologia autoimune ou idiopática. O DMT2 é o mais comum,
sendo responsável por cerca de 90% de todos os casos (IDF, 2017), e é uma condição resultante
33
da produção inadequada de insulina pelas células beta pancreáticas ou pela incapacidade do

organismo em responder totalmente à insulina, definida como resistência à insulina (RI), ou
ambas. O DMT2 é uma condição heterogênea do ponto de vista etiológico, sendo uma desordem
poligênica resultante da interação entre suscetibilidade em genes alvo, estilo de vida e ambiente
(GOLDSTEIN & MÜLLER-WIELAND, 2016).
O DMT2 é mais comumente visto em adultos mais velhos, mas é cada vez mais
frequente em crianças, adolescentes e adultos jovens devido a fatores predisponentes como a
obesidade e comportamentos como a inatividade física e má alimentação (IDF, 2017). O
diabetes, de uma forma geral, é uma importante causa de cegueira, insuficiência renal,
amputação de membros inferiores dentre outras consequências como dobrar o risco de óbito
por causa cardiovascular em comparação a população geral (SELVIN et al., 2004; SIQUEIRA
et al., 2007), o que já foi apontado desde a década de 1970 pelo Estudo de Framingham, onde
se afirmou que o DMT2 dobra o risco de DCV em homens e triplica em mulheres (KANNEL
et al., 1979).
Para explicar essa relação da DCV com o DMT2 discute-se as complicações micro e
macrovasculares desencadeadas por este último e o papel da hiperglicemia como estimulante
do processo aterosclerótico através da glicação de lipoproteínas, o que pode prolongar a meia-
vida da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c), facilitando sua oxidação e aumentando sua
capacidade de acometimento do endotélio, bem como a formação de outros produtos finais de
glicação, que facilitam a disfunção endotelial generalizada (LAAKSO, 1999; LEON &
MADDOX, 2015; ABDUL-GHANI et al., 2017).
Além disso, a condição de RI, associada ao DMT2, pode prejudicar a função do

endotélio vascular, uma vez que a pró-insulina que se eleva na RI aumenta a síntese do inibidor
do ativador do plasminogênio (PAI-1), lesando o processo de fibrinólise (NORDT et al., 1994).
Um estudo de seguimento, na década de 1990, já apontou que a associação entre a insulinemia
elevada e a dislipidemia foi capaz de aumentar o risco de evento coronariano em 20 vezes
(LAMARCHE et al., 1998). Para tentar explicar esse achado, pode-se apontar a atividade
mitogênica da insulina, que em concentrações elevadas é capaz de promover a proliferação de
células musculares lisas e ainda induzir a captação intracelular de ésteres de colesterol, o que
causa um impedimento para o efluxo de colesterol mediado pela lipoproteína de baixa
densidade (HDL-c) (BOYNE & SAUDEK, 1999; LEON & MADDOX, 2015; ABDUL-
GHANI et al., 2017).
34
A prevalência global de DMT2 atualmente é estimada em 9% e somente em 2012 causou

1,5 milhões de óbitos (WHO, 2016, ZHOU et al., 2016). Essa prevalência tem aumentado
constantemente nas últimas 3 décadas e está crescendo mais rapidamente em países de baixa e
média renda (WHO, 2016a). A OMS apresentou uma série de dados para o período de 2000 a
2012 no Brasil, e o que chama a atenção é que, dentre outras causas, a mortalidade por DCV
desencadeada pelo DMT2 e HAS foi expressiva (WHO, 2016b). Já em 2017, o Brasil estava na
quarta posição entre os dez países com maior número de casos de DMT2 na faixa etária de 20
a 79 anos, com cerca de 12,5 milhões de casos e com uma projeção para 2045 de 20,3 milhões
(IDF, 2017; OLIVEIRA et al., 2017).
2.2.3 Sobrepeso e obesidade
Associado ao DMT2 está o excesso de peso, caraterizado pelo sobrepeso ou a obesidade,

os quais são condições onde ocorre o acúmulo anormal ou excessivo de tecido adiposo, que
desencadeia importantes alterações metabólicas sobre a pressão arterial, concentração
plasmática de CT, Triacilgliceróis (TAG) e RI (WHO, 2014). A obesidade é uma doença
complexa e incompletamente entendida. Atualmente suas causas são discutidas com base na
rede de interações que podem ocorrer entre o tipo e a composição da dieta e os fatores
ambientais, os quais podem variar desde o status socioeconômico às exposições químicas até o
estilo de vida sedentário todos com potencial de conferir risco de desenvolvimento da
obesidade. O foco principal das pesquisas atuais é como esses fatores interagem com os perfis
genético e epigenético e como a biologia explica o descontrole do balanço energético na
predisposição à obesidade (SCHWARTZ et al., 2017).
Mundialmente a prevalência de obesidade dobrou desde a década de 80 sendo

considerada um problema de saúde pública (WHO, 2014; DI CESARE, et al., 2016). Em 2014,
11% dos homens e 15% das mulheres acima de 18 anos estavam obesos e ao menos 2,8 milhões
de pessoas morrem a cada ano como resultado do excesso de peso ou obesidade (WHO, 2014).
Estima-se que 2,3% da carga global, expressa em DALYs, sejam causados por excesso de peso
(WHO, 2014). Dados da OMS mostram que, em 2016, a prevalência de sobrepeso e obesidade
no Brasil foram 54,2% e 20,1%, respectivamente (WHO, 2016b).
35
2.2.4 Dislipidemias
As dislipidemias, caracterizadas por alterações em alguma fase do metabolismo de

lipídios e/ou lipoproteínas, tem como causa a elevação da concentração plasmática de LDL-c
e/ou TAG e queda da mesma de HDL-c, os quais são importantes fatores envolvidos na
etiologia de vários desfechos cardiovasculares. A figura 2 representa os principais tipos de
lipoproteínas com seu conteúdo lipídico e o tipo de molécula de apolipoproteína (Apo) presente
na superfície protetora.
Figura 2: Representação dos tipos de lipoproteínas e sua constituição.
Fonte: Adaptado de HELKIN et al., 2016
Segundo sua etiologia, as dislipidemias podem ser divididas em primárias, quando estão
associadas a fatores genéticos ou não tem uma causa aparente, e secundárias, quando ligadas a
outras doenças, ao uso de medicamentos ou ao estilo de vida (FALUDI et al., 2017). As
36
dislipidemias primárias ainda podem ser subdivididas pelas características genotípicas,

podendo ser do tipo monogênicas, quando há apenas uma mutação envolvida em genes alvo,
ou poligênicas, quando ocorrem várias mutações em genes alvo. A combinação de alta
concentração plasmática de CT em conjunto com aumento da concentração de TAG e LDL-c,
e da queda de HDL-c associada a fatores externos pode conduzir a um quadro de dislipidemia
aterogênica (PIRILLO et al., 2013).
Um importante mecanismo da dislipidemia aterogênica é consequência de disfunções

no metabolismo da LDL-c, e, portanto, torna-se importante citar as duas vias que catabolizam
esta lipoproteína (Figura 3). A primeira via é dependente do receptor de LDL-c (LDLR) e ocorre
no fígado onde as partículas de LDL-c interagem com os hepatócitos através de uma ligação de
alta afinidade do receptor com a proteína de superfície chamada apolipoproteína B-100
(APOB100), o que leva a endocitose da LDL-c e a formação das partículas de lipoproteína de
densidade muito baixa (VLDL-c) que seguem pela circulação fazendo trocas de éster de
colesterol por TAG com as HDL-c. As partículas VLDL-c podem também liberar ácidos graxos
livres para tecidos extra-hepáticos, o que leva a formação das lipoproteínas de tamanho
intermediário (IDL-c) que por sua vez irão compor novamente as partículas de LDL-c pela ação
de lipases hepáticas (HELKIN et al., 2016).
A segunda via é independente de receptor e ocorre em tecidos não hepáticos, sendo

influenciada pela concentração plasmática de LDL-c oriunda das partículas de IDL-c. É
importante destacar que mesmo em baixa concentração plasmática de LDL-c, os LDLR estão
saturados tornando a via independente de receptor sempre necessária. Nas situações onde o
LDL-c plasmático se eleva, a captação independente do receptor é maior que a quantidade de
LDL-c catabolizado pelo fígado e as partículas em excesso sofrem processos como a oxidação,
a glicação e a dessialização que irão lesar a parede dos vasos sanguíneos e promover a
progressão da aterosclerose (Figura. 3) (GALEANO et al., 1998; HELKIN et al., 2016).
37
Figura 3: Metabolismo das partículas de LDL-c e processo de formação da aterosclerose.
Legenda: CETP: Esterified cholesterol transfer protein ou proteína de transferência de colesterol esterificado;
FFA: Free fatty acids ou ácidos graxos livres; HDL: High density lipoprotein ou lipoproteína de alta densidade;
IDL: Intermediate density lipoprotein ou lipoproteína de densidade intermediária; LDL: Low density lipoprotein
ou lipoproteína de baixa densidade; LDLR: receptor de LDL; LIPC: Hepatic lipase ou lipase hepática; LPL:
Lipoprotein lipase ou lipase lipoproteíca
Fonte: Adaptado de HELKIN et al., 2016
O aumento do CT é um dos principais contribuintes para a carga da DCV, tanto em

países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento, sendo um fator de risco para a
doença cardíaca isquêmica e AVE (WHO, 2014). Somente em 2014 foi estimado cerca de 2,6
milhões óbitos no mundo causados indiretamente pela alta concentração plasmática de
colesterol (4,5% do total) com carga global de 2% no total de DALYS (WHO, 2014). Segundo
dados da OMS, a prevalência de colesterol elevado foi mais alta na Europa, com 54%, seguida
pela América com 48% e em terceiro lugar a África com 22,6% (WHO, 2014). Um estudo
multicêntrico com várias etnias (hispânicos, negros, asiáticos e brancos não hispânicos) apontou
uma prevalência geral de dislipidemia de 29,3% e entre todos os grupos as mulheres
38
apresentaram as maiores prevalências onde as brancas não hispânicas e asiáticas apresentaram

valores mais expressivos, com 57,5 e 61,2%, respectivamente (GOFF et al., 2006).
No Brasil, ainda há escassez de inquéritos mais abrangentes ao território nacional. O

Estudo Longitudinal Brasileiro da Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), envolvendo 15.105 homens
e mulheres com idade 35 a 74 anos, adicionou mais informações sobre o perfil lipídico na
população brasileira apontando uma prevalência de 48,9% de indivíduos com a concentração
plasmática de LDL-c acima de 130 mg/dL entre aqueles da linha de base do estudo (LOTUFO
et al., 2015). Outro estudo do ELSA-Brasil apontou prevalências individuais dos componentes
do perfil lipídico por sexo: em mulheres alta concentração plasmática de LDL-c (57,6%), baixa
concentração plasmática de HDL-c (20,7%) e hipertrigliceridemia (23,2%); em homens foi
58,8%, 14,7% e 40,7%, respectivamente (SANTOS et al., 2016). Outro estudo avaliou todos os
tipos de dislipidemia na região Sudeste e encontrou uma prevalência de 59,7%, sendo a
concentração plasmática baixa de HDL-c o tipo mais comum (39,6%) seguida da
hipertrigliceridemia isolada (26,8%) (GARCEZ et al., 2014).
2.3 Fatores de risco cardiovascular emergentes: a adipocina quemerina
2.3.1 Metabolismo
O gene RARRES2, conhecido como respondedor do receptor do ácido retinóico 2, está

localizado no cromossomo 7q36.1 e pode também ser identificado como gene indutor da
tazarotene 2 (TIG2). Este gene codifica uma proteína quimiotática, chamada pré-proquemerina
(18kDa) que existe na forma precursora com 163 aminoácidos e é secretada pela clivagem
proteolítica do peptídeo sinal na extremidade N-terminal, resultando na proquemerina (16kDa)
com 143 aminoácidos. Esta proquemerina tem baixa atividade biológica e requer o
processamento da região C-terminal por serino proteases para tornar-se a forma ativa conhecida
como quemerina (BOZAOGLU et al., 2010).
A quemerina pertence à família das adipocinas e teve seu papel original de

quimioatraente de células do sistema imune descoberto em 2007, através de sua ligação de alta
afinidade a um receptor conhecido como ChemR23 ou CMKLR1 (Chemokine-like Receptor 1)
(BOZAOGLU et al., 2007). O ChemR23 é expresso em vários tipos de células dendríticas e
macrófagos, além das células natural killer e através do mecanismo de recrutamento de células
39
do sistema imune inato, a quemerina está envolvida na patogênese da psoríase, a qual foi a
primeira doença inflamatória associada a quemerina (ERNST & SINAL, 2010). A concentração
plasmática de quemerina passou a ser alvo de estudos que a correlacionaram positivamente com
marcadores inflamatórios como o TNF-α, interleucina 6 (IL-6) e proteína C reativa (PCR)
(ERNST & SINAL, 2010; BONDUE et al., 2011; ALI & HADID, 2013). Entretanto de acordo
com o tipo de doença estudada, a quemerina pode também apresentar atividades anti-
inflamatórias (BONDUE et al., 2011), o pode ser atribuído à peptídeos derivados da molécula
bioativa da quemerina (CASH et al., 2008).
O receptor ChemR23 é o responsável pela maior parte da atividade biológica da

quemerina, porém ela tem afinidade por dois outros tipos de receptores: o GPR1 e o CCRL2.
O GPR1 é um receptor acoplado à proteína G e apresenta alta afinidade de ligação pela
quemerina promovendo sua internalização na célula, entretanto, ele tem uma menor capacidade
de ativar vias de sinalização. Não há relatos que este receptor seja expresso em leucócitos, mas
sim no sistema nervoso central, músculo esquelético, pele e tecido adiposo, locais onde
possivelmente ele regula a atividade da quemerina (BONDUE et al., 2011). O receptor CCRL2,
da família dos receptores de quimiocinas, também mantém alta afinidade de ligação pela
quemerina porém não tem capacidade de internalizá-la para ativar vias de sinalização no meio
intracelular. A sua principal atividade com relação à quemerina parece ser a de apresentador de
sua mólecula para células que exibem o ChemR23 em sua superfície (BONDUE et al., 2011).
Sua expressão em humanos foi relatada em monócitos, macrófagos, neutrófilos, células T e
natural killer e precursores da medula óssea (CD34) (BONDUE et al., 2011; YOSHIMURA et
al., 2011).
A quemerina é altamente expressa no fígado e no tecido adiposo branco (visceral e

subcutâneo), mas também pode ser encontrada no coração, ovário, pulmões e rins (ROMAN et
al., 2012), o que a identifica como uma nova adipocina com funções autócrinas e parácrinas em
potencial. Nos últimos anos, vários estudos têm discutido sobre seu papel como uma adipocina
e marcador de risco cardiovascular através da observação da sua associação com vários
componentes da SM, incluindo obesidade e sobrepeso, hiperglicemia, hipertrigliceridemia,
HAS e resistência à insulina (BOZAOGLU et al., 2007; BOZAOGLU et al., 2010; ROMAN et
al., 2012; OSMAN et al., 2012; İNCI et al., 2016; LEIHERER et al., 2016), inclusive em
crianças e adolescentes brasileiros (FONTES et al., 2017). Essa relação com o risco
cardiovascular pode ser explicada pela capacidade da quemerina afetar o metabolismo dos
adipócitos e as respostas inflamatórias no tecido adiposo, além de ter um papel importante no
40
metabolismo sistêmico dos lipídios e da glicose (LANDGRAF et al., 2012; ERNST & SINAL,
2010; FATIMA et al., 2014, FERLAND et al., 2015).
2.3.2 Quemerina e tecido adiposo
São propostos três pontos chave que explicam a relação da quemerina com a obesidade
(Figura. 4) (LI et al., 2014; HELFER & WU, 2018). Primeiro pela capacidade da quemerina
em promover a diferenciação dos adipócitos e a adipogênese. A expressão e secreção de
quemerina está aumentada de forma significativa durante a adipogênese exercendo um papel
na maturação de adipócitos. Estudos já mostraram que a perda de expressão de quemerina ou
de seu receptor ChemR23 em pré-adipócitos prejudica severamente a diferenciação em
adipócitos maduros (GORALSKI et al. 2007; ERNST & SINAL, 2010). Adicionalmente ocorre
a inibição da decomposição de moléculas de TAG, promovendo a hipertrofia dos adipócitos e
se opondo à ação lipolítica das catecolaminas através da redução do volume intracelular da
concentração de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) (HELFER & WU, 2018).
O segundo é devido ao papel quimioatraente da quemerina no recrutamento de vários

tipos de células do sistema imune ao tecido adiposo o que culmina com a inflamação
característica do microambiente do tecido adiposo de um indivíduo obeso (GORALSKI et al.
2007) e o terceiro pela capacidade da quemerina em promover a angiogênese e consequente
aumento da irrigação sanguínea com aumento do aporte de oxigênio e nutrientes necessário à
expansão do tecido adiposo (KAUR et al., 2010; HELFER & WU, 2018). Como consequência
destes múltiplos efeitos no tecido adiposo, a dislipidemia já é apontada como um fator associado
a alta concentração plasmática de quemerina (ZYLLA et al., 2017).
41
Figura 4: Efeitos da quemerina na adiposidade.
Legenda: CMKLR1: Chemokine-like Receptor 1 ou receptor de quimiocinas tipo 1

Fonte: Adaptado de HELLFER & WU, 2018
2.3.3 Quemerina e metabolismo da glicose
A literatura vem apontando a adipocina quemerina como reguladora do metabolismo da glicose

através dos adipócitos em modelos animais e em humanos (BOZAOGLU et al., 2007;
GORALSKI et al., 2007; ERNST et al., 2010). Os mecanismos que explicam essa relação são
diversos, entre os quais sugere-se que a quemerina possa diminuir o transporte de glicose
estimulado pela insulina em culturas de adipócitos 3T3L-1 (KRALISCH et al., 2009) e de forma
análoga, este efeito também foi observado em células do músculo esquelético ao nível do
substrato 1 do receptor de insulina e Akt, sendo este último um efetor chave envolvido na
sinalização de insulina (SELL et al., 2009). Por outro lado, Takahashi e cols. (2008) relataram
42
que a quemerina recombinante em camundongos aumentou modestamente a fosforilação de

tirosina estimulada pelo substrato 1 do receptor de insulina e a captação de glicose na linhagem
de adipócitos 3T3L-1.
Além disso, a deleção do gene do receptor ChemR23 mostrou efeito protetor contra a
obesidade, mas diminuiu a secreção de insulina e reduziu a captação de glicose no músculo
esquelético e no tecido adiposo (ERNST et al., 2012). A administração de quemerina exógena
foi capaz de diminuir a captação de glicose no tecido e reduzir a concentração plasmática de
insulina nos modelos murinos diabéticos e obesos, ao passo que os modelos eutróficos e
normoglicêmicos não sofreram alterações (ERNST et al., 2010).
2.3.4 Quemerina e hipertensão arterial
Além do envolvimento com o aumento da adiposidade, a literatura recente vem

explorando o papel das adipocinas na disfunção vascular associada à distúrbios relacionados ao
aumento da adiposidade, e tendo vista que o ChemR23 é expresso no endotélio vascular, é
provável que a quemerina, em especial, contribua para as mudanças vasculares responsivas ao
estado inflamatório da obesidade (KAUR et al., 2010). Lobato e cols. (2012) mostraram que a
quemerina tem efeitos diretos na vasculatura, elevando a resposta de constritores como a
fenilefrina e endotelina-1 via ativação ERK1/2, o que culmina em ações no endotélio e na
musculatura lisa vascular.
Adicionalmente, levando em conta a relevância na produção de óxido nítrico (ON) na

função endotelial para manter a homeostase vascular, bem como o papel modulatório da
quemerina no tônus vascular, Neves e cols.(2014) apontaram a quemerina como redutora na
produção de ON, ativadora da degradação da molécula de NO e também minimizadora da
sinalização de guanosina monofosfato cíclica (GMPc) dependente de ON, reduzindo assim o
relaxamento vascular. Mecanismos potenciais que medeiam os efeitos da quemerina na
vasculatura incluem desacoplamento da sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS), aumento do
ânion superóxido e redução da atividade da guanilato ciclase, responsável pela formação GMPc.
O efeito da quemerina na pressão arterial também pode estar relacionado a sua alta expressão
nos rins, e de alguma forma influenciar a regulação da pressão sanguínea que ocorre neste orgão
(BOZAOGLU et al., 2007; YANG et al., 2010, SHIN et al., 2012). Portanto, é possível que a
43
quemerina desempenhe um papel significativo na disfunção vascular associada à obesidade e

dessa forma possa estar envolvida na gênese da HAS.
2.4 Disparidades dos fatores de risco cardiovascular entre os grupos étnicos
Numerosos estudos já apontaram que a prevalência da DCV e seus fatores de risco

segundo os grupos étnicos não é homogênea, pois observa-se que populações africanas bem
como afro-americanas estão predispostas ao maior risco cardiovascular (YUSUF et al., 2001a;
BAMSHAD, 2005; REINER et al., 2007, WASSEL et al., 2009; HALDER et al., 2012). Um
estudo, que avaliou múltiplos fatores de risco para DCV, mostrou que 34% da diferença no
risco entre brancos e negros foi explicada por disparidades na prevalência dos fatores de risco
clássicos (THOMAS et al., 2005). Outro estudo, conhecido como “REGARDS” (do inglês
Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke), relatou que aproximadamente 40%
da diferença entre as frequências de AVE entre grupos étnicos foi atribuível à prevalência de
fatores de risco “tradicionais” e à pressão arterial não controlada (HOWARD et al., 2011).
Além disso, os negros têm o dobro do risco de morte aguda por doença coronariana, o qual é
quase inteiramente atribuído à maior prevalência de fatores de risco neste grupo étnico
(SAFFORD et al., 2012). Em populações miscigenadas da América do Norte também foi
observado que altas prevalências de obesidade e as consequentes desordens cardiovasculares
associadas, principalmente a HAS, estavam presentes em afro-americanos (COSSROW &
FALKNER, 2004). Apesar das evidências, esta é uma questão que não está totalmente
esclarecida, pois o entendimento da influência da genética ancestral no estado de saúde de um
indivíduo ainda é um campo em exploração.
No Brasil, um país que contém um dos maiores padrões de miscigenação do mundo, de

uma maneira geral é visto que populações com maior proporção de ancestralidade genética
africana e ameríndia ou que se autodeclaram de cor de pele não branca tem uma pior condição
de saúde (OLIVEIRA et al., 2014; LIMA-COSTA et al., 2015a). O ganho de peso, por exemplo,
foi visto principalmente entre mulheres e indivíduos autodeclarados de cor de pele preta ou
parda (também conhecida por mulata ou miscigenada) (CHOR et al., 2004). Com relação à
dislipidemia, Santos e cols. (2016) observaram que os negros, em comparação com os brancos,
tinham concentrações lipídicas associadas ao menor risco de doença cardiovascular
aterosclerótica e o grupo pardo teve concentrações lipídicas mais próximas do branco. Porém,
44
Lotufo e cols. (2016) observaram que a cor de pele preta foi associada a alta concentração
plasmática de LDL-c. Outro estudo apontou que a hipercolesteromia familiar atingiu em ordem
decrescente pardos, pretos e brancos (HARADA et al., 2018). A HAS tem se mostrado mais
prevalente entre indivíduos de cor de pele preta (LOTUFO et al., 2015), bem como a taxa de
mortalidade por DCV (LOTUFO, 2015). A DMT2 por outro lado, teve maior ocorrência nos
brasileiros autodeclarados de cor de pele branca (SCHMIDT et al., 2014).
A diferença na prevalência de DCV entre os grupos étnicos também é influenciada por

questões sociais. Assim como em outras sociedades marcadas por uma história de colonização
e escravidão, existe o preconceito e discriminação étnico-racial no Brasil, bem como as
desigualdades vistas principalmente entre negros, povos indígenas e pardos (CHOR & LIMA,
2005, SCHMIDT et al., 2011). Os negros e os pardos compõem grande parcela dos grupos de
desempregados e analfabetos no Brasil ou tem maior chance de compor um grupo de baixa
renda (MENDES et al., 2008). Com base nesses dados, no Brasil a ocorrência de doenças
crônicas, dentre elas a DCV e seus fatores de risco, presentes nesses grupos vulneráveis também
é sustentada pelas desigualdades sociais (TRAVASSOS et al., 2011, TELLES, 2004).
2.5 Estudos genéticos e sua aplicação no entendimento dos fatores de risco

cardiovascular
Nas últimas décadas, os principais avanços no campo da genética, incluindo o

sequenciamento do genoma humano em 2001 (LANDER et al., 2001; VENTER et al., 2001) e
a publicação do Consórcio Internacional HapMap (Haplotype Map) em 2005 (BELMONT et
al., 2005), abriram o caminho para uma revolução em nossa compreensão da genética de
doenças complexas, incluindo as doenças cardiovasculares (DCV). Após várias tentativas, foi
possível genotipar mais de 500.000 polimorfismos genéticos do tipo SNP (do inglês, single
nucleotide polymorphism ou substituição de nucleotídeos únicos) e, aliando-se às novas
ferramentas estatísticas, houve uma revelação de novos marcadores genéticos associados as
doenças humanas complexas (THANASSOULIS & VASAN, 2010). Além disso, houve a
apresentação de genes candidatos através de estudos de associação de genoma total (GWAS –
do inglês, Genome Wide Association Studies).
No contexto da DCV, esses avanços foram notavelmente bem-sucedidos na descoberta

de muitas novas associações genéticas com o infarto do miocárdio e fatores de risco
45
cardiovasculares, como as dislipidemias, HAS, DMT2 e obesidade. (CHENG et al., 1999;

GIBBONS et al., 2004; THANASSOULIS & VASAN 2010; KATHIRESAN &
SRIVASTAVA 2012; COX et al., 2014; VAN DER HARST & VERWEIJ, 2018).
De maneira geral existem dois tipos de estudo que tem como alvo fatores genéticos e
doenças multifatoriais. O primeiro, chamado de estudo de associação, consiste em verificar a
existência de diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas de um marcador
polimórfico, geralmente um SNP, em locos candidatos em indivíduos com e sem o fenótipo de
interesse (BURTON et al., 2005). O segundo é o estudo de ligação em famílias, o qual avalia
indivíduos aparentados e busca regiões polimórficas raras em cromossomos que possam
segregar os fenótipos e dessa forma mapear as regiões ou genes candidatos que possam estar
envolvidos com algum fenótipo frequente naquela família (TEARE et al., 2005).
Em especial, os estudos de associação podem ter como resultado a relação direta de um

ou vários polimorfismos na biologia da doença ou pode ocorrer devido a desequilíbrio de
ligação entre a variante estudada e o gene responsável pelo fenótipo. O desequilíbrio de ligação
ocorre quando uma combinação de alelos em dois locos gênicos se apresenta numa frequência
maior que a esperada para as suas frequências individuais. Isso ocorre porque há uma provável
proximidade física entre os genes em questão, o que ajuda na existência de uma baixa
probabilidade de recombinação e permite que sejam herdados em conjunto (EWENS &
SPIELMAN, 1995). Um problema comum observado em estudos de associação em populações
miscigenadas, como a brasileira, é a estratificação populacional, a qual ocorre quando
diferenças nas frequências alélicas entre indivíduos com o fenótipo estudado (casos) e
indivíduos sem o fenótipo estudado (controles) estão relacionadas com a ancestralidade e não
com a doença em si (CARDON & PALMER, 2003; FREEDMAN et al., 2004). Quando a
estratificação é assinalada na população, testes estatísticos devem ser utilizados para corrigir os
seus efeitos (resultados falso-positivos e falso-negativos) o que torna viável a continuação do
estudo (REICH & GOLDSTEIN, 2001).
É importante destacar que os caminhos genéticos intrínsecos às doenças complexas

como a DCV ainda permanecem pouco compreendidos, pois há a influência de vários fatores
no seu desenvolvimento que devem ser considerados como a idade tardia de início, a herança
poligênica, a heterogeneidade genética das populações, a ocorrência de penetrância incompleta.
Adicionalmente, o modo de ação dos alelos da doença pode ser ainda desconhecido, bem como
a existência de quantidades variáveis dos fenótipos, e ainda, fatores como a etnia, a idade, o
46
gênero e fatores ambientais e comportamentais, como a dieta, atividade física e tabagismo.

Todos são fatores atuantes e que podem interferir nesse processo de maneira desconhecida.
2.5.1 Gene RARRES2 e polimorfismos rs4721 (c.515+281T>G) e rs17173608 (c.280-

494T>G)
Os SNPs rs4721 (antes denominado rs10278590) e rs17173608 estão localizados no

cromossomo 7, na região 3' não traduzida - 3'UTR - (G/T – FWD) e no íntron 3 (T/G - FWD)
do gene RARRES2, respectivamente. Em 2009 foi proposto que esses SNPs poderiam afetar
apenas a expressão gênica e não a função do produto gênico por estarem localizados dentro de
regiões não-codificantes (MÜSSIG et al., 2009), entretanto ainda não se chegou a um consenso.
O interesse por estes polimorfismos ainda é relativamente recente e em parte justifica-se pelo
aprofundamento das investigações sobre a adipocina quemerina.
Um estudo recente apontou que o polimorfismo rs4721 está associado ao

desenvolvimento da gordura visceral em indivíduos não obesos confirmando os achados de
Müssig e colaboradores (2009) (LEIHERER et al., 2016). Em contraste, não houve associação
do mesmo com o aumento da concentração plasmática de quemerina. Adicionalmente, um
estudo com uma população do Rio de Janeiro observou que o polimorfismo rs4721 está
associado com DMT2 (FONSECA, 2014) e parece contribuir de forma significativa ao risco de
diabetes gestacional em Iranianas (HASANVAND et al., 2018). Hashemi e cols. (2012)
encontraram associação positiva entre o polimorfismo rs17173608 e risco de SM sendo que a
presença do alelo G aumentou o risco em comparação com o alelo T. Este polimorfismo
também foi associado ao desenvolvimento de gordura visceral em indivíduos não obesos
(MÜSSIG et al., 2009).
O polimorfismo RARRES2 rs4721 apresenta uma frequência na população que varia de

acordo com a etnia. Segundo o Consórcio HapMap, a presença do alelo variante T (62%) deste
polimorfismo tem sido maior que a do alelo ancestral G em europeus e em africanos onde a
frequência do alelo variante T é um pouco maior com 76%
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4721, acesso em fevereiro de 2009). O SNP RARRES2
rs17173608 apresenta a maior frequência do alelo variante T tanto em populações europeias
47
(95%) quanto em africanas (79%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov /snp/ rs17173608, acesso em

fevereiro de 2019).
2.5.2 Gene PPARG e polimorfismo rs1801282 (g.68777C>G)
O gene PPARG, conhecido por receptor ativado por proliferadores de peroxissoma

gama, está localizado no cromossomo 3p25.2 e codifica um dos membros da subfamília dos
receptores nucleares PPAR: o PPARγ. A subfamília de receptores PPAR formam
heterodímeros com receptores retinóides X (do inglês retinoid X receptors – RXRs) e essa
ligação é importante na regulação da transcrição de vários genes (Figura 5). Além do subtipo
PPARγ, a subfamília PPAR é formada por PPARα e PPARΔ.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5468, acesso em 10 fevereiro de 2019).
Figura 5: Regulação molecular da transcrição da família PPAR e o papel dos RXR. A

heterodimerização com RXR é primordial para o recrutamento de coativadores, necessários para iniciar
o processo de transcrição ou correpressores que inibem o processo.
Legenda: RXR: Retinoid X receptors ou receptores retinóides X

Fonte: Adaptado de GLASS & OGAWA, 2006
48
O PPARα tem a função de captar e oxidar moléculas de ácidos graxos no fígado. No

músculo esquelético todos os PPARs agem na regulação da oxidação e transporte de ácidos
graxos e no tecido adiposo tem envolvimento com o aumento da sensibilidade à insulina,
termogênese e diferenciação celular, o que lhes confere participação importante na prevenção
da obesidade. Além disso, todos os PPARs também podem diminuir a produção de citocinas
pró-inflamatórias e aumentar a produção e secreção de adiponectina nos adipócitos por se ligar
diretamente ao elemento de resposta a PPAR (PPRE) no promotor do gene APM1. Nas artérias
podem aumentar o fluxo de HDL-c e queda nas concentrações de TAG (IWAKI et al., 2003,
BARISH et al., 2006). Devido a essa gama de funções dos PPARs é apontado que perturbações
do seu funcionamento normal podem implicar no desenvolvimento de numerosos fatores de
risco para a DCV incluindo obesidade, DMT2 e aterosclerose. A figura 6 destaca as importantes
funções metabólicas do PPARγ.
Figura 6:Ilustração das funções metabólicas do PAPARγ.
Fonte: Adaptado de BARISH et al., 2006
49
Existem três isoformas do gene PPARG que são geradas através de splicing alternativo:
PPARG1, PPARG2 e PPARG3 (https://www.genenames.org/data/gene-symbol-
report/#!/hgnc_id/HGNC:9236, acesso em fevereiro de 2019). O PPARG1 é expresso em vários
tecidos, o PPARG2 é expresso predominantemente no tecido adiposo e o PPARG3 é restrito
aos macrófagos e intestino (BARISH et al., 2006).
Em 1997 foi identificada uma mutação no códon 12 no éxon B do gene PPARG2,

caracterizada pela substituição de uma citosina (C) por uma guanina (G) no nucleotídeo 34
[PPARG rs1801282 - C/G (FWD)], resultando na substituição de prolina (Pro) por alanina (Ala)
no resíduo 12 da proteína (Pro12Ala). A presença do alelo ‘Ala’ tem sido associada com baixa
atividade da proteína devido à redução de sua afinidade com o DNA e pela transativação in
vitro (DEEB et al., 1998). A partir dessas importantes descobertas, estudos observacionais e
experimentais começaram a investigar o papel no SNP PPARG rs1801282 ou Pro12Ala nos
distúrbios metabólicos como a obesidade e DMT2 (TAVARES et al., 2005; GOUDA et al.,
2010; PASSARO et al., 2011; QUEIROZ et al., 2015; ROCHA et al., 2015).
Os resultados dos estudos de associação com a obesidade e DMT2 têm sido

controversos. Algumas meta-análises têm indicado uma associação positiva entre este SNP e o
DMT2, sendo que diferentes riscos foram atribuídos a variados grupos étnicos (LUDOVICO et
al., 2007; GOUDA et al., 2010). Outras indicaram associação positiva deste SNP com IMC
superior a 27kg/m² (MASUD et al., 2003) e com DCV em homens (DALLONGEVILLE et al.,
2009). Porém os resultados de associação deste SNP com colesterol total, TAG, HDL-c,
insulina e HOMA-IR têm sido controversos (SÁNCHEZ et al., 2002; LINDI et al., 2002;
MASUD et al., 2003; HANSEN et al., 2005; FORNAGE et al., 2005; TAVARES et al., 2005).
O polimorfismo PPARG rs1801282 apresenta uma frequência na população que varia

de acordo com a etnia. Segundo o Consórcio HapMap, a presença do alelo C deste polimorfismo
tem sido maior que a do alelo G tanto em descendentes de africanos e africanos (ambos 98%)
quanto em europeus (> 90%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp /rs1801282, acesso em
fevereiro de 2009). A presença do alelo G pode estar associada a um estado saudável. Gouda e
cols. (2010) observaram que nos controles caucasianos a frequência do alelo G variou de 5,9%
a 21,6%, o que foi acima do esperado para europeus (em torno de 10%). Porém, contestando
esse achado, um estudo com a população infanto juvenil da área urbana de Ouro Preto apontou
que a presença do alelo variante G conferiu alto risco de concentração plasmática alterada de
50
insulina (OR:12,21; p=0,0003) e HOMA-IR (OR=7,47, p=0,005) no grupo com sobrepeso

(QUEIROZ et al., 2015).
2.5.3 Gene NOS3 e o polimorfismo rs1799983 (g.12965T>G ou Glu298Asp)
O gene NOS3 está localizado no cromossomo 7q36.1 e é um dos principais genes

envolvidos na regulação da função endotelial, através da codificação eNOS, principal enzima
responsável pela síntese de NO no endotélio vascular (PALMER et al., 1988). O NO promove
o relaxamento do músculo liso vascular, através de uma via de transdução de sinal mediada por
GMPc, medeia a angiogênese induzida pelo fator de crescimento endotelial vascular (do inglês
Vascular endothelial growth factor -VEGF) em vasos coronários e promove a coagulação do
sangue através da ativação de plaquetas e, portanto, todas estas ações vão culminar na regulação
da pressão arterial (JEREMY et al., 1999).
O polimorfismo NOS3 rs1799983 está localizado no éxon 7 (G/T - FWD) na posição

894 do cDNA do gene NOS3 que resulta na troca de um aminoácido glutamato (Glu) por um
aspartato (Asp) na posição 298 da eNOS (Glu298Asp), o que compromete a sua funcionalidade
(JOSHI et al., 2007). Estudos in vitro revelaram que o alelo ‘Asp’ reduz a ligação da eNOS à
caveolina-1, diminuindo assim a biodisponibilidade da enzima na sua fração caveolar nas
células endoteliais (JOSHI et al, 2007; OLIVEIRA-PAULA et al., 2017). Sendo assim, uma
reduzida quantidade de eNOS fica disponível para ativação mediada pelo complexo cálcio-
calmodulina, resultando em menor atividade enzimática em relação ao alelo ‘Glu’. Esses dados
parecem ser também relevantes in vivo, uma vez que indivíduos portadores do alelo ‘Asp’
apresentaram reduzida formação plaquetária mediada por ON comparados aos carreadores do
alelo ‘Glu’ (TANUS-SANTOS et al., 2002; GODFREY et al., 2007). A figura 7 ilustra esse
mecanismo:
51
Figura 7: Funcionalidade do polimorfismo NOS3 rs1799983 (Glu298Asp).
Legenda: Asp: Aspartato; Cav: Caveolina; Ca2+: Cálcio; CaM: Calmodulina; G: Guanina; Glu: Glutamato;
NOS3 Nitric oxide synthase 3 ou óxido nítrico sintase 3; ON: Óxido nítrico; T: Timina
Fonte: Adaptado de OLIVEIRA-PAULA et al., 2017
Estudos sugerem que este polimorfismo está associado com o desenvolvimento da HAS
e doenças coronarianas, além das frações alteradas de LDL-c e HDL-c (PEREIRA et al., 2006;
CHANG et al., 2010; KINGAH et al., 2010). Li e cols. (2004) mostraram que um alelo raro no
íntron 4 do gene NOS3, o qual é frequentemente encontrado em afro-americanos, associado a
presença do alelo ancestral G do polimorfismo NOS3 rs1799983, poderia constituir um
marcador de variação na pressão arterial em afrodescendentes. Vários estudos em grupos
étnicos específicos, inclusive em populações miscigenadas como a brasileira, corroboram com
a evidência da relação entre este polimorfismo com a HAS e as dislipidemias. (TANUS-
SANTOS et al., 2002; MARRONI et al., 2005; PEREIRA et al., 2006; LUIZON et al., 2009,
CHANG et al., 2010; KIMURA et al., 2012).
Segundo o Consórcio HapMap, a frequência do alelo ancestral G (Glu) no polimorfismo

NOS3 rs1799983 é maior e apresenta-se mais elevada em africanos (93%), seguida de
52
afroamericanos (85%) e em menor proporção em europeus (65%)

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1799983, acesso em fevereiro de 2019).
2.5.4 Gene GNB3 e o polimorfismo rs5443 (g.10501C>T ou C825T)
As proteínas heterotriméricas de ligação ao nucleotídeo guanina (proteínas G) são

importantes na integração de sinais intracelulares entre receptores de membrana e proteínas
efetoras e dessa forma fazem a modulação ou transdução de sinais em vários sistemas de
sinalização transmembrana. Existem três tipos de subunidade que compõe a estrutura das
proteínas G: alfa, beta e gama. Essas subunidades são codificadas por famílias de genes
relacionados. Um destes genes é o GNB3 que está localizado no cromossomo 12p13.31 e
codifica a subunidade β3 da proteína G. As subunidades beta são importantes reguladores das
subunidades alfa, bem como de certos receptores e efetores de transdução de sinal
(https://ghr.nlm.nih.gov/gene/GNB3, acesso em fevereiro de 2009).
Um polimorfismo comum no gene GNB3, identificado por rs5443 ou C825T, é

caracterizado pela substituição de uma citosina (C) por uma timina (T) no éxon 10 do gene (C/T
- FWD), sendo o alelo 825T associado a expressão de uma proteína Gβ3 funcional (GNB3-s)
com 41 aminoácidos a menos que uma proteína normal e, portanto esta alteração pode levar ao
aumento da atividade das proteínas G (SIFFERD et al., 1998, ROSSKOPF et al., 2000). Os
estudos apontam que as GNB3-s poderiam melhorar a transdução de sinal em uma variedade
de tecidos e com isso, ao longo das últimas décadas, este polimorfismo tem sido alvo de
investigações que o associam com o desenvolvimento da HAS, sobrepeso e obesidade
(SIFFERD et al., 1999; ROSSKOPF et al., 2000; GROVE et al., 2007; LEE et al., 2009;
ZHENG et al., 2013; SEMPLICINI et al., 2015; LI et al., 2016; OZDEMIR et al., 2017).
Os mecanismos pelos quais o polimorfismo C825T possivelmente está associado à HAS

são sugeridos baseando-se na presença do alelo 825T. A primeira sugestão é que indivíduos
portadores deste alelo estariam predispostos a obesidade e como consequência desenvolvem a
HAS (SIFFERD et al., 1999). A segunda sugestão envolve a ativação de canais de íons sódio e
hidrogênio, os quais aumentariam a reabsorção de sódio nos túbulos renais e consequentemente
o aumento do volume sanguíneo, o que acarreta a elevação da pressão arterial (DONG et al.,
1999).
53
Grove e cols. (2007) mostraram que um grupo de indivíduos afro americanos portadores
do alelo 825T apresentaram uma maior prevalência de obesidade no grupo sedentário,
apontando uma interação entre a obesidade e prática de atividade física na predição da HAS
neste grupo étnico. Este estudo mostrou ainda que homozigotos para o alelo 825T, tanto obesos
quanto com baixo nível de atividade física, tiveram 2,7 vezes mais chances de serem
hipertensos, comparados com homozigotos 825C ativos não obesos. É consenso entre estudos
com várias populações, inclusive caucasianos e asiáticos, que a presença do alelo 825T pode
predispor à HAS (ROSSKOPF et al., 2000; LEE et al., 2009; ZHENG et al., 2013). No Brasil,
Kimura e cols. (2012) avaliaram populações quilombolas e não encontraram associação
individual do polimorfismo C825T com os níveis isolados de pressão arterial sistólica e
diastólica ou a HAS. Na análise combinada encontraram associação de duas variantes do gene
GNB3 (C825T e G-350A) com a pressão arterial diastólica nesta população quilombola.
As investigações sobre a influência do polimorfismo C825T no sobrepeso e na

obesidade também apontam a presença do alelo 825T predisponente ao risco, porém os
resultados são contraditórios. A meta-análise de Li e cols. (2016) observaram, em estudos com
populações caucasianas, africanas e asiáticas resultados positivos, o que não havia sido
confirmado por outra meta-análise com as mesmas etnias (TANG et al., 2014). Ainda não é
totalmente compreendido como o alelo 825T, associado ao aumento da transdução de sinal da
proteína G, contribui para o risco de obesidade. Alguns autores propõem que a GNB3-s
influencie a lipólise, pois observaram que os homozigotos 825T apresentaram a proteína Gβ3
normal diminuída, o que prejudicou a função de adrenoreceptores, reduzindo a lipólise nas
células adiposas humanas (RYDÉN et al.2002; HAUNER et al., 2002; LI et al., 2016).
Recentemente Ozdemir e cols. (2017), em um estudo com modelos animais, propuseram novas
sugestões para explicar a associação com a obesidade, onde a influência do alelo 825T estaria
na desregulação da termogênese aguda, não observando influência em vias metabólicas que
aumentam a ingestão calórica ou defeitos nos mecanismos de saciedade.
A frequência do alelo variante T do SNP GNB3 rs5443 em populações europeias é

menor (39%) que seu alelo ancestral C. Já em populações africanas observa-se alta frequência
do alelo variante T (>90%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5443, acesso em fevereiro de
2019).
54
2.5.5 Gene AGT e o polimorfismo rs699 (g.9543T>C ou M235T)
O gene AGT está localizado no cromossomo 1q42.2 e é responsável pela codificação de

uma proteína chamada pré-angiotensinogênio ou precursor do angiotensinogênio (AGT), a qual
é expressa no fígado e faz parte do SRAA, que desempenha um papel fundamental na
manutenção da homeostase cardiovascular (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/183, acesso em
fevereiro de 2019). O AGT é clivado pela enzima renina, sintetizada nas células
justaglomerulares dos rins, em resposta à redução da pressão arterial. O produto resultante, a
angiotensina I, é liberado na circulação e sofre posterior clivagem pela enzima conversora de
angiotensina (ECA), sintetizada nos pulmões e tecidos vasculares, para gerar a enzima
fisiologicamente ativa, a angiotensina II, um potente vasoconstritor. A angiotensina II age por
meio de dois receptores, o AT1 e o AT2, pertencentes a classe de receptores acoplados à
proteína G. A ligação ao AT1 promove além da vasoconstrição, o estímulo à retenção de sal
nos túbulos renais, efeitos no tecido cardíaco (fibrose, inotropia, cronotropia e hipertrofia) e
ativação do sistema nervoso simpático no cérebro, estimulando a liberação de vasopressina e
hormônios antidiuréticos pela glândula pituitária posterior. Por último, e não menos importante,
ocorre a liberação de aldosterona pela glândula adrenal, o qual por sua vez agrava os efeitos da
angiotensina II (Figura 8) (BADER, 2010; SPETH & GIESE, 2013).
55
Figura 8: Sistema renina angiotensina aldosterona clássico.
Legenda: ACE: Angiotensin-converting enzyme ou enzima conversora de angiotensina

Fonte: Adaptado de BADER, 2010
As variações no gene AGT estão associadas à suscetibilidade à HAS, pré-eclâmpsia,

dentre outras condições (PEREIRA et al., 2003; LÉVESQUE et al., 2004; WOLLINGER et
al., 2015). Jeunemaitre e cols. (1992) descreveram primeiramente que o SNP caracterizado pela
troca de uma metionina por treonina no aminoácido 235 do angiotensinogênio, chamado AGT
rs699 (C/T – REV) ou M235T foi associada com concentrações plasmáticas moderadamente
aumentadas de angiotensinogênio e com HAS em duas amostras distintas da população branca
de Utah e da França. A partir desse estudo, foram intensificadas as investigações para entender
a relação desse SNP com a HAS ou outros fenótipos cardiovasculares patológicos, porém os
resultados são conflitantes.
Por exemplo, uma meta-análise mostrou que em populações brancas, os portadores do

alelo T (ou 235T) apresentaram um aumento de 5% a 10% na concentração plasmática de
angiotensinogênio (MT vs MM e TT vs MM, respectivamente) e 10% a 20% de aumento do
56
risco de HAS (SETHI et al., 2003). Já em indivíduos asiáticos, o alelo T foi associado a um
risco aumentado de HAS (30% a 60%), mas não ao angiotensinogênio plasmático, e em negros
não foi encontrada associação alguma. Em indivíduos de ascendência negra, é apontada a maior
frequência do alelo T em relação a brancos e cerca de 3 vezes mais ocorrência de eventos
coronarianos associados ao genótipo TT (GOLDENBERG et al., 2006). É importante observar
que frequência do alelo variante T apontada pelo HapMap é 58% em europeus e 8% em
africanos sub-saarianos, o que pode sugerir, de acordo com os dados vistos, que o os europeus
seriam um grupo mais predisposto ao risco de HAS (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs699,
acesso em fevereiro de 2019).
No Brasil, um estudo com a população do Rio de Janeiro apontou que os portadores do

alelo T apresentaram desenvolvimento significativo de HAS e que o aumento foi gradual
quando houve combinação com outras variações no gene AGT (FREITAS et al., 2007b).
Bomfim-Silva e cols. (2016) avaliaram brasileiros com descendência africana e caucasiana e
observaram que neste último as frequências tanto do genótipo TT quanto do alelo T foram mais
altas nos hipertensos e que o genótipo TT foi um fator de risco independente. Um estudo na
região Sudeste brasileira indica uma relação dose-dependente entre o alelo T e a pressão arterial
e confirmou seu papel como fator de risco para a HAS em homens e mulheres quando em
homozigose (PEREIRA et al., 2003).
2.5.6 Gene APOB e o polimorfismo rs693 (g.39751C>T ou C7673T ou XbaI)
O gene APOB está localizado no cromossomo 2p24.1 e fornece instruções para a

produção de dois tipos de apolipoproteína B, a de peso molecular mais alto conhecida como
apolipoproteína B-100 (APOB-100) e a de peso molecular mais baixo, componente amino-
terminal da APOB-100, chamada apolipoproteína B-48 (APOB-48). A APO-B48 tem um papel
estrutural nas partículas de quilomícrons e seus remanescentes, as quais se caracterizam por um
alto potencial aterogênico, e a apoB100 é um componente obrigatório das VLDL-c, VLDL
remanescentes e LDL-c, sendo que além de estrutural seu papel é de ligação ao LDLR
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/338, acesso em fevereiro de 2019).
Os metabolismos da apoB48 e da apoB100 funcionam de maneiras distintas. A apoB48,

sintetizada do intestino, está presente nos quilomícrons e sofre rápida metabolização e absorção
57
pelos hepatócitos, ao passo que a apoB100, sintetizada no fígado, é primariamente secretada

em partículas de VLDL-c, sendo então clivadas pela enzima lipase e convertida em IDL-c e
posteriormente em LDL-c, a qual é metabolizada gradualmente (NCEP/ATPIII, 2001). A
presença da apoB100 na LDL-c é indispensável para facilitar a entrada do colesterol nas células
periféricas através da sua ligação aos receptores LDLR presentes em sua superfície. Esta ligação
dependente de receptor está intrinsicamente relacionada com o acúmulo do colesterol nas
artérias, logo, um excesso de APOB representa um fator desencadeante para o processo
aterogênico (NCEP/ATPIII, 2001).
O polimorfismo rs693 ou C7673T ou XbaI está localizado no éxon 26 do gene APOB,

onde ocorre a substituição de uma citosina (C) por uma timina (T) (C/T – REV), o que leva a
mudança no códon ACC para ACT, e apesar desta modificação não gerar mudanças na
sequência de aminoácidos, sugere-se que esse SNP influencie o aumento das concentrações de
colesterol na circulação (RAJPUT-WILLIAMS et al., 1988). A presença do alelo 7673T tem
sido extensivamente estudada desde o final da década de 1980 em populações africanas,
caucasianas e asiáticas quanto ao risco para doença coronariana através da elevação da
adiposidade de forma generalizada ou regional e das frações LDL-c, CT e TAG (RAJPUT-
WILLIAMS et al., 1988; CHASMAN et al., 2008; KATHIRESAN et al., 2008; DEO et al.,
2009; NIU et al., 2017). Similarmente, estudos com populações brasileiras apontam para os
mesmos resultados (SALAZAR et al., 2000; RODRIGUES et al. 2013; LAZZARETTI et al.,
2013; MENDES, 2015; TAMBURÚS, 2015). Porém em alguns estudos os resultados ainda são
conflitantes (NAKAZONE et al., 2009; BOGARI et al., 2015)
A frequência do proposto alelo de risco, 7673T, se equipara ao alelo C7673 (49 vs 51%)
em populações europeias, segundo o Consórcio HapMap e fica em torno de 20% em populações
africanas (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs693, acesso em fevereiro de 2019).
2.5.7 Gene LDLR e o polimorfismo rs5925 (g.35825T>C)
O gene LDLR localizado no cromossomo 19p13.2 codifica o LDLR, o qual é uma

proteína de superfície presente em hepatócitos e células periféricas
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3949, acesso em fevereiro de 2019). Este receptor é capaz
de promover a endocitose da LDL-c através da ligação de alta afinidade com a APOB. A
58
proteína clatrina, presente nas membranas, facilita a formação do endossoma, que ao ser
totalmente internalizado se funde a lisossomas que irão liberar enzimas catalíticas que
degradarão a LDL-c e então o colesterol fica disponível para a ação da enzima colesterol
acetiltransferase (ACAT) promovendo a sua esterificação. Nos hepatócitos o éster de colesterol
é direcionado para síntese de ácidos biliares ou para formar lipoproteínas que irão compor as
partículas VLDL-c recém liberadas na circulação, e nas células periféricas pode ser estocado
ou seguir a via metabólica para a formação das partículas HDL-c através da atividade dos
transportadores ABCA1 ou ABCG1. Além da internalização das LDL-c para obter colesterol,
as células também sintetizam colesterol no retículo endoplasmático pela ação da enzima
microssomal 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase e promovem o efluxo
de colesterol da membrana plasmática para o transportador ABCA1 (ZIPES et al., 2017)
(Figuras 9 e 10).
Figura 9:Captação e síntese de colesterol nos hepatócitos.
Fonte: Adaptado de ZIPES et al., 2017
59
Figura 10: Captação, síntese e efluxo de colesterol nas células periféricas.
Fonte: Adaptado de ZIPES et al., 2017
Uma variação em especial no gene LDLR, identificada como rs5925, onde ocorre a troca
de uma citosina (C) por uma timina (T) no éxon 13 do gene pode estar associada à uma
disfunção do LDLR (KIM et al., 2015). Na maioria dos estudos, este polimorfismo vem sendo
estudado em combinação com outras variantes genéticas possivelmente relacionados às
dislipidemias e os resultados apontam que as variações no gene LDLR se relacionam a altas
concentrações da LDL-c, inclusive em várias etnias (SALAZAR et al., 2002; BAUERFEIND
et al., 2006; RÍOS-GONZÁLEZ et al., 2014; VAN ZYL et al., 2014; KIM et al., 2015). O alelo
ancestral C tem menor frequência em populações parentais (europeus e africanos) e o genótipo
CC tem sido associado a altos valores de LDL-c (VAN ZYL et al., 2014). A frequência do alelo
variante T é maior tanto em europeus quanto em africanos (57% vs 89%)
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5925, acesso em fevereiro de 2015).
60
2.5.8 Gene APOC3 e os polimorfismos rs4520 (g.5912T>C ou 1100C>T) e rs5128

(g.8017G>C, SstI ou 3238C>G)
A apolipoproteína C (APOC) está presente na superfície das LDL-c, das HDL-c e em

lipoproteínas ricas em TAG como a VLDL-c e os quilomícrons. Ela é subdividida nas
isoformas APOC1, APOC2, APOC3 e APOC4. Embora apresentem funcionalidades
metabólicas diferenciadas, todas as isoformas da APOC compartilham a propriedade de
redistribuir componentes lipídicos entre as lipoproteínas através da ativação da enzima lecitina-
colesterol aciltransferase (LCAT), a qual está presente nas HDL-c possibilitando o transporte
de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado, o chamado transporte reverso do
colesterol (ZIPES et al., 2017). De maneira geral, a APOC1 inibe a captura de VLDL-c pelo
fígado, além de auxiliar no processo de esterificação do colesterol. A APOC2 ativa a lipase
lipoproteica (LPL), responsável pela hidrólise de partículas ricas em TAG, que, em
contrapartida, é inibida pela APOC3, a qual modula a absorção das mesmas pelos receptores
hepáticos. A APOC4 está envolvida na regulação da absorção dos lipídeos (OOI et al., 2008;
ZIPES et al., 2017).
Devido ao papel modulador na absorção dos TAG, a APOC3 é alvo de investigações e

são propostos mecanismos que explicam sua relação com a hipertrigliceridemia: (1) a APOC3
inibe a atividade da LPL inibindo a lipólise (LUO & PENG, 2016, JIN et al., 2016); (2) a
APOC3 interfere com na ligação da APOB ou apolipoproteína E (APOE) aos receptores
hepáticos, levando a um atraso no catabolismo dos remanescentes de quilomícrons (OOI et al.,
2008); (3) a APOC3 favorece a montagem e a secreção de VLDL-c no fígado (YAO et al.,
2012). Além disso, evidências apontam que a APOC3 pode facilitar o processo aterosclerótico
através da promoção da proliferação de células da musculatura lisa e da interação de monócitos
e células endoteliais e por alterar a atividade plaquetária (LUO & PENG, 2016).
A concentração plasmática elevada de TAG é identificada por vários estudos como uma
forte preditora de risco cardiovascular (ZILVERSMIT, 1979; NORDESTGAARD et al., 2007;
LANGSTED et al., 2011). Apesar de haver controvérsias se a normalização da concentração
plasmática de TAG por via medicamentosa possa trazer efeitos benéficos (ORIGIN TRIAL
INVESTIGATORS, 2012), as estudos investigam a hipótese de que a APOC3 possa ser um
instrumento para medir os efeitos prejudiciais relacionados aos alta concentração plasmática de
TAG (VON BALLMOOS et al., 2015; NORATA et al., 2015; PECHLANE et al., 2017). Nesse
61
contexto, variações no gene da APOC3 vêm sendo avaliadas no intuito de entender a sua
predição ao risco cardiovascular (DALLONGEVILLE et al., 2001; DORFMEISTER et al.,
2007; JIN et al., 2016).
O gene APOC3 está localizado no cromossomo 11q23.3

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/345, acesso em fevereiro de 2019) e dois SNPs
identificados como rs5128 (também conhecido por SstI ou 3238C>G) e rs4520 (1100C>T)
neste gene podem estar relacionados à disfunção da APOC3 e consequente hipertrigliceridemia.
O SNP APOC3 rs5128 é caracterizado pela substituição de uma citosina (C) por uma
guanina (G) na região 3’ não traduzida no éxon 4 do gene e tem sido extensivamente estudado
por ter associação com elevações das concentrações plasmáticas de APOC3, TAG, CT e quedas
na de HDL-c em populações asiáticas e caucasianas (SONG et al., 2015), porém o mecanismo
que explica essa relação é pouco entendido e necessita de mais estudos. Também houve
associação do genótipo CG deste SNP com a SM (HU et al., 2016). A associação com
dislipidemia também é observada na combinação com outras variantes dentro de genes
APOA1/C3/A4 (RAI et al., 2016) ou APOA1/C3/A5 (YIN et al., 2011). Com relação ao AVE
isquêmico, Au e cols. (2017), em sua meta-análise, não observaram associação com este SNP,
o que não concorda com Wang e cols. (2017), onde foi observado um risco de AVE 3 vezes
maior em mulheres portadoras do genótipo CC+CG.
Um estudo no Brasil observou que nos meninos da região nordeste a presença do alelo
G do SNP APOC3 rs5128 foi associada a altas concentrações plasmáticas de CT e LDL-c
(FRANÇA et al., 2005). Em brasileiros de descendência europeia houve interação dos
polimorfismos nos genes APOE (rs2854117 e rs2854116) e APOC3 (rs5128) com alta
concentração plasmática de TAG e baixa de HDL-c sendo que os portadores do alelo G
apresentaram concentrações de TAG 29% mais altas que os homozigotos CC (FIEGENBAUM
et al., 2007).
O alelo variante G do SNP APOC3 rs5128, o qual é possivelmente associado com a

hipertrigliceridemia, apresenta alta frequência tanto em europeus quanto em africanos (91% vs
78%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5128, acesso em fevereiro de 2019). O SNP APOC3
rs4520, caraterizado pela substituição de uma citosina (C) por uma timina (T), apresenta
frequências tanto do alelo ancestral C quanto do alelo variante T muito próximas entre europeus
e africanos (≅ 70% vs 30%, respectivamente) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4520,
acesso em fevereiro de 2019). Este polimorfismo vem sendo explorado juntamente com o
62
rs5128 na relação com a hipertrigliceridemia (YIN et al., 2011; RAI et al., 2016) e recentemente
vem sendo associado ao AVE em chinesas (WANG et al., 2016). No Brasil poucos estudos
avaliaram este polimorfismo. Ota e cols. (2011) observaram, na análise bruta, que os idosos
portadores do alelo T tinham efeito protetor caracterizado pela concentração plasmática mais
baixa de TAG e VLDL-c. É importante destacar que a magnitude das associações observadas
pode ser modulada por fatores ambientais e biológicos, o que torna importante a avaliação
desses fatores em conjunto para maior entendimento das variantes genéticas que influenciam
as dislipidemias.
2.5.9 Gene APOE e os polimorfismos rs429358 (g.7903T>C ou C3937T) e rs7412

(g.8041C>T ou C4075T)
O gene APOE está localizado no braço longo do cromossomo 19 (19q13.32) e codifica

a síntese da apolipoproteína E (APOE) no fígado (https://www.ncbi.nlm.nih.gov /gene/348,
acesso em fevereiro de 2019). A APOE constitui a estrutura dos quilomícrons e seus
remanescentes, VLDL-c e HDL-c, tendo como função a promoção da captação eficiente das
lipoproteínas na circulação, participação no transporte reverso do colesterol, inibição da
agregação plaquetária e modulação da função imune (PHILLIPS, 2014). Devido a sua função
de reguladora das concentrações plasmáticos de lipídios, a APOE é um importante fator anti-
aterogênico, o que já foi comprovado em estudos com humanos e modelos animais, onde a falta
de APOE resultou em um aumento acentuado da concentração plasmática de colesterol
(DAVIGNON et al., 1999; PHILLIPS, 2014).
A APOE em humanos apresenta-se em três isoformas: APOE2 (ε2), APOE3 (ε3) e

APOE 4 (ε4). Elas diferem entre si pelas substituições de aminoácidos nas posições 112 e 158.
APOE3 contém cisteína (Cys) na posição 112 e Arg na posição 158, enquanto APOE2 contém
Cys nas duas posições e a APOE4 contém Arg nas duas posições. Quando em concentração
plasmática normal, a APOE3 é associada com a funcionalidade correta do metabolismo lipídico,
o que em grande parte é atribuído à sua conformação flexível, que possibilita uma melhor
ligação com lipídeos de diferentes densidades e tamanhos, e dessa forma ela consegue promover
a endocitose das partículas remanescentes de quilomícron e estimular a produção de VLDL nos
hepatócitos. O acúmulo da APOE3 estimula a produção de VLDL-c, aumentando
consequentemente as concentrações de TAG desta partícula e a concentração plasmática de
63
LDL-c circulantes no sangue. A APOE2 e APOE4 estão associadas à dislipidemia e risco

acentuado para doenças cardiovasculares (PHILLIPS, 2014).
As variantes ε2, ε3, e ε4 são comuns e caracterizadas por diferentes haplótipos do gene
APOE, geradas pela combinação dos alelos de dois SNPs, rs429358 e rs7412, no lócus da APOE
(SERIPA et al, 2007; SERIPA el al. 2011). A combinação dos alelos APOE rs429358 (C3937T)
e rs7412 (C4075T) é quem vai identificar as isoformas: ε2 ou APOE*2 (T3937T4075), ε3 ou
APOE*3 (T3937C4075), ε4 ou APOE*4 (C3937C4075). Um quarto haplótipo, C3937T4075, identifica
uma variante rara chamada ε3r, sendo identificada somente em duas populações caucasianas da
Itália e na Nigéria (PERSICO et al., 2004; SERIPA et al., 2007). O alelo mais comum é o
APOE*3, que é presente em uma frequência próxima a 80% em populações caucasianas,
asiáticas e ameríndias (CHANPRASERTYOTHIN et al., 2000; GAMBOA et al., 2000;
THELMA et al., 2001; SERIPA et al., 2007; BURMAN et al., 2009; CHAUDHARY et al.,
2012; LAGOS et al., 2015). Em países industrializados, os indivíduos portadores do alelo *4,
o qual tem frequência em torno de 10 a 17% nas populações em geral, têm elevadas
concentrações plasmáticas de CT e LDL-c, enquanto indivíduos portadores do alelo *3 têm
concentrações intermediárias e aqueles portadores do alelo *2, com frequências mais baixas (2
a 7%), têm as concentrações mais baixas (BURMAN et al., 2009; CHAUDHARY et al., 2012;
PHILLIPS et al., 2014). No Brasil, estudos com as populações urbanas de Ouro Preto e Vitória
apontaram que a variante APOE*4 implica em risco aumentado de dislipidemia (MENDES-
LANA et al., 2007; ALVIM et al., 2010). Já a APOE*2 é apontada como um fator de proteção
(MENDES-LANA et al., 2007) inclusive em crianças da região Nordeste (FRANÇA et al.,
2004).
2.6 Formação da população brasileira e a ancestralidade genética
No final dos anos 1400, o período colonial europeu se estabeleceu no Novo Mundo e
reuniu populações até então isoladas geograficamente como europeus, africanos ocidentais e
nativos americanos. Inicialmente o predomínio de povos ameríndios foi se diluindo devido à
introdução de armas brancas e de fogo, de doenças e pelo grande contingente de africanos, que
durante os séculos XVI a XIX foi intenso no Brasil, em torno de 4 milhões, para servir de mão
de obra escrava, sendo a grande maioria deles originários da costa Atlântica (África central e
ocidental) (PENA & BORTOLINI, 2004; PENA et al., 2009). Os portugueses foram os
64
principais representantes do velho mundo a chegar, entretanto, indivíduos de outras populações

como árabes, italianos, alemães, espanhóis, japoneses e judeus também aportaram no Brasil
durante este período (BRASIL, 2000). Com a subsequente queda da imigração africana, após o
fim do tráfego negreiro, veio a proeminente entrada dos europeus, o que contribuiu para o
processo de “branqueamento” do Brasil, colaborando simultaneamente para o aumento da
heterogeneidade que prevalece até os dias atuais (DOS SANTOS, 2002; PENA et al., 2009).
Dessa forma podemos concluir que a população brasileira tem em suas raízes, principalmente,
os ancestrais africanos, europeus e nativos americanos.
As bases genéticas do processo de formação das populações são estudadas pelo campo
da Genética Populacional, o qual tem desenvolvido cada vez mais ferramentas para o
entendimento de como o fluxo gênico ao longo do processo de miscigenação alterou a
distribuição de segmentos cromossômicos característicos de diferentes populações ancestrais
(HALDER et al., 2012). Para isso, a genética populacional toma como base o estudo das
variações genéticas nos indivíduos e nas populações e compreende os processos genético-
demográficos subjacentes, tais como seleção, deriva gênica, migração e mutação. Como fonte
de variação genética, as mutações podem ocorrer espontaneamente ao longo do genoma.
Fenômenos de seleção, deriva gênica e migração vão contribuir para moldar a variabilidade
genética nas populações e sua distribuição mundial. Como consequência de tais processos, as
populações humanas apresentam diferentes padrões de diversidade, refletindo diferentes
relações de ancestralidade ao nível individual e populacional (BAMSHAD et al., 2004).
O estudo envolvendo marcadores informativos de ancestralidade (MIAs) tornou-se

relevante no entendimento das heterogeneidades entre grupos populacionais (KIDD et al.,
2011). Devido à alta divergência nas frequências alélicas entre os principais grupos étnicos, os
MIAs são especialmente úteis na caracterização genética de um indivíduo ou de uma população
específica (PEREIRA et al., 2012a). Situações particulares também merecem destaque, tais
como a aplicação dos MIAs nas pesquisas no campo da epidemiologia molecular, como por
exemplo, nos estudos de associação com doenças crônicas e/ou seus fatores de risco
(COSSROW E FALKNER, 2004; SHAFFER et al., 2007; COWIE et al., 2010; MULLANEY
et al., 2010) e em análises forenses (PEREIRA et al., 2009; FREITAS et al., 2010).
Neste contexto, conhecer a ancestralidade genética também é uma ferramenta útil para
garantir que os resultados encontrados em estudos de associação não sejam espúrios devido a
um grande problema desse tipo de estudo em populações miscigenadas, a estratificação
65
populacional, que ocorre devido ao processo de miscigenação recente de subpopulações ou

quando a proporção de miscigenação varia muito entre os indivíduos (ENOCH et al., 2006;
SANTOS et al., 2010).
As variações genéticas são chamadas de polimorfismos quando presentes numa

frequência maior que 1% na população. Avanços recentes acerca de regiões polimórficas do
DNA (do inglês deoxyribonucleic acid) reportam a caracterização e utilização de marcadores
informativos de ancestralidade bialélicos envolvendo a substituição de nucleotídeos únicos
(SNPs) ou aquele baseado na inserção ou deleção (Indel) de um ou mais nucleotídeos
(FREITAS et al., 2010). Estes marcadores constituem ferramentas importantes em estudos
populacionais por estarem amplamente dispersos ao longo do genoma humano e por
apresentarem baixa taxa de mutação, quando comparados aos marcadores STR (do inglês short
tandem repeats) (LI et al., 2012).
Marcadores de inserção/deleção (Indel) estão sendo cada vez mais utilizados nos
estudos genéticos, pois produzem amplicons de tamanho reduzido (50-150 pb), o que facilita a
análise, principalmente, de amostras degradadas (ROMANINI et al., 2012), e possibilitam a
análise de marcadores com tipos de herança especial, como os ligados ao cromossomo X
(EDELMANN et al., 2009; FREITAS et al., 2010; PEREIRA et al., 2012b). Além disso, já
foram estabelecidos sistemas de amplificação simultânea de dezenas de loci Indels de forma
simples e rápida (PEREIRA et al., 2009; PEREIRA et al., 2012a).
As análises da proporção de marcadores de ancestralidade genética realizadas com

amostras das cinco macrorregiões geográficas do Brasil utilizando um painel de 46 Indels
descritos por Manta e cols. (2013a) apontam para uma ancestralidade majoritariamente
europeia, assim como descrito em outros estudos brasileiros (PIMENTA et al., 2006; LINS et
al., 2010; SANTOS et al., 2010; PENA et al., 2011; QUEIROZ et al., 2013; LIMA-COSTA et
al., 2015a). Esta contribuição europeia segue um padrão crescente da região norte até o sul do
país. A segunda contribuição ancestral variou com relação a região brasileira estudada, sendo a
contribuição ancestral indígena a mais prevalente na região norte em relação à africana. Por
outro lado, as regiões nordeste, centro-oeste, sudeste e sul a proporção mais significativa, depois
da europeia, foi a africana, atingindo valores máximos na amostra do Rio de Janeiro, 31%
(MANTA et al., 2013a) e população infantil urbana de Ouro Preto, 33% (QUEIROZ et al.,
2013).
66
2.7 Ouro Preto e a formação de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto
A população de Ouro Preto, com 70.227 habitantes segundo o último recenseamento em

2010, está localizada na região Sudeste do Brasil e foi formada pela miscigenação de vários
povos. O processo de colonização de Ouro Preto iniciou no final do século XVII, por volta de
1698, com a descoberta do ouro, período este em que a região foi alvo de um povoamento
desorganizado e intensa exploração aurífera. Estima-se que cerca de 30.000 pessoas viviam na
região naquela época (BOHRER, 2011), sendo composta por europeus, paulistas, nordestinos,
negros e indígenas (WERKEMA, 2010).
No decorrer do século XVII a exploração aurífera se exauriu na região da atual sede de

Ouro Preto, antiga Vila Rica, trazendo estagnação econômica, com consequente busca pelos
exploradores de novos arraiais abundantes em ouro (BOHRER, 2011). Nesse contexto foi
descoberta a Mina dos Prazeres, que foi o marco para a criação do arraial de Lavras Novas,
caracterizada como uma região de exploração aurífera mais recente em relação a outros arraiais
e que até hoje guarda a característica dos primeiros arruamentos, à frente e atrás da atual Igreja
de Nossa Senhora dos Prazeres, abertos pelos mineradores (Figura 11).
Figura 11: Imagem do Cruzeiro à frente da Igreja de Nossa Senhora dos Prazeres em Lavras Novas.
Fonte: Google imagens
67
Lavras Novas também é conhecida como antigo Quilombo, fato este que não tem
comprovação documental, entretanto, houve uma evidência no século XVII, onde duas cartas
foram enviadas à Câmara da Comarca de Vila Rica solicitando a prisão de negros aquilombados
e fugitivos em áreas bem próximas a atual Lavras Novas: estradas da Serra do Itacolomy e
Itatiaia. No decorrer do século XVIII, essa rota de fuga de escravos se tornou mais frequente
devido ao contrabando de ouro. Outro fato que corrobora com a influência de escravos em sua
formação é que no século XIX, após o esgotamento das lavras, houve o abandono da região
pela população branca sobrando então a população negra residente no distrito que ali
permaneceu e passou a viver da agricultura de subsistência e artesanato. Durante grande parte
do século XX, a região permaneceu isolada conservando somente descendentes de negros ou
mestiços. Só a partir da década de 1980 a região teve um povoamento mais intenso de pessoas
de outras regiões e foi elevada a distrito em 2005 (SECRETARIA MUNICIPAL DE
CULTURA E PATRIMÔNIO DE OURO PRETO, 2007). Atualmente Lavras Novas é um
famoso ponto de turismo ecológico com uma intensa procura o ano todo.
A Chapada é uma localidade do distrito de Lavras Novas e teve seus primeiros registros
no século XIX. Apesar da ausência de documentação antes do século XIX sobre esse arraial,
acredita-se que ele também teve a ocupação característica de Lavras Novas e há a tradição que
afirma que tenha sido mais movimentado que esta, mantendo atrativos naturais de maior
importância, bem como a detenção de 28 nascentes (SECRETARIA MUNICIPAL DE
CULTURA E PATRIMÔNIO DE OURO PRETO, 2007) (Figura 12). Atualmente a pequena
população desta localidade se mantém através do turismo e da agricultura.
68
Figura 12: Imagem da Capela de Santa Ana na localidade de Chapada pertencente ao distrito de
Lavras Novas.
Fonte: Google imagens
Santo Antônio do Salto, assim como Lavras Novas, foi formado em torno da atividade
aurífera e, portanto, acredita-se que sua população também tenha raízes no contingente de
escravos que foram atraídos pela mineração. O distrito se desenvolveu no século XVII ao pé da
Serra de Lavras Novas, até então seu único ponto de entrada, entre as margens do Rio Maynarte
e de seu afluente Ribeirão dos Prazeres porém, sem registros de fundação oficial. Até hoje é
um local de difícil acesso devido as montanhas que cercam todos seus limites. A origem do
nome deste distrito remete à altura de sua principal cachoeira, que contém um grande salto e a
cultura popular diz que nessa cachoeira foi encontrada uma imagem de Santo Antônio (Figura
13). Além disso, em um ponto específico da estrada é possível visualizar uma pedra no alto da
montanha que faz alusão à imagem de Santo Antônio, o que reforça o nome do local.
A construção de uma usina hidroelétrica no local não supriu a demanda por empregos
no distrito e houve êxodo populacional e atualmente a população que vive no distrito se mantém
através da agricultura de subsistência e dos pouco serviços que a usina proporciona e, ao
contrário de Lavras Novas, não teve significativa entrada de pessoas de outras regiões
(SECRETARIA MUNICIPAL DE CULTURA E PATRIMÔNIO DE OURO PRETO, 2008).
69
Figura 13: Imagens da Igreja de Santo Antônio e vista geral no distrito de Santo Antônio do Salto.
Fonte: Inventário de Santo Antônio do Salto, 2008
Além da significativa influência africana na formação histórica das regiões alvo

apontadas no presente estudo, outra ferramenta utilizada para a compreensão da formação da
população é auto identificação da cor da pele, baseada em caraterísticas fenotípicas como cor
dos olhos e cabelos, traços do nariz e tonalidade da pele adotada pelo IBGE. Sob essa
classificação, a população de Ouro Preto como um todo é composta por 14,4% de indivíduos
de cor de pele preta e 52,5% de pele parda, o que supera em 5,2% e 8,2% o observado para o
estado de Minas Gerais, respectivamente (IBGE, 2010). Apesar de adotado em pesquisas do
IBGE e no campo das pesquisas epidemiológicas este sistema de classificação é alvo de muitos
debates que o apontam como ferramenta fraca para correlacionar a cor da pele com a origem
ancestral do indivíduo, sendo considerado de cunho mais social do que genético (PENA &
BORTOLINI, 2004).
Além do sistema de autoclassificação da cor de pele, a influência africana na população

de Ouro Preto também já foi previamente avaliada através da ancestralidade genética e revelou
uma contribuição africana de 33,3% para a população infantil da sede (QUEIROZ et al., 2013),
proporção superior à descrita para a região sudeste do Brasil (contribuição africana de 14,1 a
17,3%) (LINS et al., 2010).
70
2.8 Estudos epidemiológicos em Ouro Preto
O estudo “Corações de Ouro Preto”, realizado em 2001, na população urbana (> 15

anos) de Ouro Preto, demonstrou elevada prevalência de fatores de risco cardiovascular
clássicos, como HAS (37,7%), dislipidemia (24,9%), obesidade (10,1%), obesidade abdominal
(16,3%) e hiperglicemia (3,9%) (FERREIRA, 2004). Em conformidade, Freitas e cols. (2007a)
também apontaram altas prevalências de sobrepeso (30%) e obesidade (11,9%) na mesma
população, sendo mais frequentes nas mulheres com 31% e 17,2%, respectivamente. O estudo
também observou uma prevalência elevada de sobrepeso central (19,1%) e de obesidade central
(19,4%). Em mulheres, o sobrepeso central esteve presente em 21,9% e a obesidade central em
32,4% e, em homens, ocorreu em 16,4% e 6,1%, respectivamente.
Em crianças e adolescentes de Ouro Preto, a prevalência de sobrepeso e obesidade (8,7%

e 6,2%, respectivamente) já demonstra que o desenvolvimento dos FRCV nessa população pode
ocorrer precocemente. Além disso, a prevalência de dislipidemias como CT elevado (36,9%),
LDL-c elevado (5,8%) e baixa concentração plasmática de HDL-c (18,6%) foi extremamente
alta entre os escolares (CÂNDIDO et al., 2009). Em conjunto, os estudos apontam que a
população de um modo geral requer cuidados.
Embora seja conhecido que as prevalências da obesidade e de doenças relacionadas com

morbidade cardiovascular, por exemplo, DMT2, HAS e dislipidemia (COSSROW &
FALKNER, 2004), possam diferir entre grupos étnicos, até o presente momento, nenhum
estudo epidemiológico utilizando ancestralidade genética e polimorfismos relacionados a
fatores de risco cardiovascular foi realizado na população adulta das áreas distritais de Ouro
Preto.
71
Batista, A. P. Justificativa
3 JUSTIFICATIVA
De acordo com estudos realizados com a população adulta urbana de Ouro Preto, sabe-
se que esta apresenta elevada prevalência de fatores de risco cardiovascular, entretanto, o
conhecimento da prevalência deles nas populações distritais de Lavras Novas, Chapada e Santo
Antônio do Salto ainda é desconhecido. Além disso, já foi observado do ponto de vista da
ancestralidade genética, que a população urbana é marcadamente afrodescendente, de acordo
com estudos prévios realizados na população infantil.
Esses dados mostram que as ações de saúde poderiam ser direcionadas a partir da
determinação da importância da ancestralidade dessas populações, da ocorrência das doenças,
e do prognóstico e tratamento. A mesma metodologia poderia ser aplicada nos demais distritos
e localidades do município e a identificação da real demanda de atenção a condições crônicas,
apontando para a criação de serviço de atenção secundária no município.
Os resultados obtidos a partir das análises de ancestralidade serão utilizados para

estudos acerca de inferências dos padrões de miscigenação objetivando, desta maneira, o
fornecimento de ferramentas e estratégias para determinação da ancestralidade sob o ponto de
vista genético.
Adicionalmente, estudos de associação entre SNPs e doenças cardiovasculares são

importantes, uma vez que a influência de variações raciais e étnicas na frequência de tais
polimorfismos são clinicamente significantes e resultam em diferenças em processos
fisiopatológicos da DCV e que poderiam ser indicadores úteis na avaliação de populações
miscigenadas.
72
Batista, A. P. Objetivos
4 OBJETIVOS
Geral: Investigar a ancestralidade genética e marcadores de risco cardiovascular clássicos e

genéticos na população adulta de áreas distritais de Ouro Preto, na microrregião dos
Inconfidentes, Minas Gerais, Brasil.
Específicos:
• Capítulo 1:
a. Estimar a prevalência de hipertensão arterial, obesidade, dislipidemias e diabetes
mellitus tipo 2.
b. Apresentar as frequências alélica e genotípica de um painel de 12 polimorfismos
em genes candidatos relacionados com o risco cardiovascular.
c. Investigar a associação dos 12 polimorfismos com as variáveis clínicas,
antropométricas e bioquímicas.
• Capítulo 2: Descrever a ancestralidade genética e investigar sua associação com
hipertensão arterial, obesidade, dislipidemias, diabetes mellitus tipo 2 e cor de pele
autorreferida.
• Capítulo 3: Investigar a associação da adipocina quemerina com os fatores de risco
cardiovascular clássicos e genéticos.
• Capítulo 4: Investigar a associação da hipertensão arterial com os outros fatores de
risco cardiovascular clássicos e genéticos.
73
Batista, A. P. Materiais e métodos
5 MATERIAIS E MÉTODOS
5.1 Aspectos éticos e fomento
Esse estudo obteve aprovação pelo Comitê de Ética em pesquisa com humanos da
Universidade Federal de Ouro Preto sob nº 125017/2015 e CAAE 51666115.5.0000.5150.
Todos os dados obtidos com a aplicação do questionário e a coleta de amostra biológica foram
utilizadas no estudo de forma não identificada e houve um pedido de permissão ao participante
através de um termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice). O estudo também obteve
aprovação de recursos na FAPEMIG sob Processo nº APQ-02643-15.
5.2 Área e população de estudo
O presente estudo abrangeu as sedes dos distritos de Lavras Novas e seu subdistrito
Chapada e de Santo Antônio do Salto, pertencentes ao município de Ouro Preto, Minas Gerais,
Sudeste do Brasil. Considerando que a Chapada é um subdistrito de Lavras Novas com um
número pequeno de pessoas, estes foram agrupados na análise dos dados. São regiões próximas
entre si localizadas ao sul da sede do município de Ouro Preto, onde o acesso é feito
principalmente por estradas vicinais construídas em um relevo muito acidentado (Figura 14).
Esses distritos apresentam afinidades históricas e contemporâneas, sendo as suas origens
históricas ligadas às atividades de mineração e a formação populacional predominantemente
descendente de escravos libertos. Atualmente os moradores destas regiões vivem
principalmente do turismo, artesanato e agricultura de subsistência.
A população deste estudo foi composta de adultos (> 18 anos) de ambos os sexos
residentes nas áreas em questão.
74
Figura 14: Divisão do município de Ouro Preto, Minas Gerais.
Fonte: Google Imagens
5.3 Desenho do estudo e processo amostral
Foi conduzido um estudo transversal de base populacional nas sedes dos distritos Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto entre maio de 2015 e dezembro de 2016. A amostra
referente aos distritos alvo foi definida a partir das seguintes premissas, utilizando a ferramenta
Statc Calc: sample size and power (Epi Info 7.2.2.2TM): Universo populacional de 1509
indivíduos (divididos em 534 famílias), nível de confiança de 95%, frequência esperada de HAS
na população de 38% (FERREIRA, 2004), margem de erro aceitável de 3%, chegando em uma
amostra de 603 indivíduos, mais 10% de perdas, totalizando 663 indivíduos. O levantamento
da população adulta (> 18 anos) das áreas em questão foi feito no início de 2015, a partir dos
dados informados pela coordenação da Estratégia de Saúde da Família (ESF), vinculada ao
Sistema de Informação da Atenção Básica – SIAB – da Secretaria Municipal de Saúde de Ouro
Preto. A tabela 1 traz a composição da população adulta de Lavras Novas, Chapada e Santo
Antônio do Salto por sexo e faixa etária nos anos de 2015/2016. A tabela 2 traz a previsão do
75
número mínimo necessário de participantes por sexo e faixa etária de acordo com a amostra
calculada que serviu de base para o presente estudo.
Tabela 1: Composição da população adulta de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto
(2015/2016)
18 -39 anos 40 – 59 anos ≥ 60 anos Total*

n (%)
Feminino 333 (22,1) 275 (18,2) 175 (11,6) 783 (52,0)
Masculino 335 (22,2) 259 (17,2) 130 (8,6) 724 (48,0)
* Dois indivíduos foram excluídos do total de moradores apresentados aqui por ausência de informação sobre a
data de nascimento
Tabela 2: Previsão do número de indivíduos distribuídos por sexo e faixa etária de acordo com a amostra
calculada no estudo (n=663) (2015/2016)
18 -39 anos 40 – 59 anos ≥ 60 anos Total

n (%)
Feminino 134 (22,1) 110 (18,2) 70 (11,6) 314 (52,0)
Masculino 134 (22,2) 103 (17,2) 52 (8,6) 289 (48,0)
5.3.1 Processo amostral para o estudo transversal
O processo amostral para o estudo transversal foi do tipo estratificado proporcional

segundo a distribuição por sexo e idade da população (Tabela 1), onde cada domicílio das áreas
em questão foi considerado um estrato, e dentro de cada estrato foram convidados a participar
do estudo, quando possível: um adulto jovem (18-39 anos) do sexo feminino e um do masculino
e um adulto (40-59 anos) e/ou idoso (> 60 anos) do sexo feminino e um do masculino para
equilibrar a amostra. Ao todo, das 304 famílias visitadas, 515 indivíduos concluíram as duas
etapas do estudo, e nestes foi feita a avaliação completa das características sociodemográficas,
dos fatores de risco cardiovascular clássicos e dos polimorfismos (SNPs).
5.3.2 Processo amostral para a análise de ancestralidade genética
Para a análise de ancestralidade seria necessário apenas um indivíduo por família,

entretanto para fazer as associações com os fatores de risco cardiovascular foi tomado o cuidado
76
de equilibrar a amostra por sexo e faixa etária. Para tanto, a amostra alcançada (n= 515) foi
dividida em famílias e dentro de cada uma foi feita uma amostragem aleatória estratificada for
sexo e faixa etária e sorteados até 2 indivíduos/família chegando a uma sub-amostra de 380
indivíduos. A figura 15 sumariza o processo amostral alcançado, tipos de dados e as etapas de
análise do presente estudo.
Figura 15: Processo amostral e etapas de análise do presente estudo.
Universo (2015/2016): População adulta (> 18 anos) de Lavras Novas (LN), Chapada
(CH) e Santo Antônio do Salto (SAS) (n= 1509) (534 famílias)
TIPO DE PERDA
• Recusa/domicílio vazio (n= 847) LN: 423; SAS: 400; CH: 24
Parte 1 do Estudo transversal (n= 662)

Coleta de dados clínicos, comportamentais, sociodemográficos e antropométricos.
TIPO DE PERDA
• Coleta de sangue (n= 147) LN/CH: 107; SAS: 40
Parte 2 do Estudo transversal (amostra final n= 515) (304 famílias)

Coleta de sangue para dados bioquímicos e biologia molecular.
Extração do DNA genômico (n= 515)
Genotipagem (n=515) Análise de Ancestralidade genética em sub-amostra

(n=380)
Painel de 12 SNPs de
risco cardiovascular
TIPO DE PERDA
Falha genotipagem (n= 18)
Análise de associação entre fatores Análise de associação entre fatores de

de risco cardiovascular clássicos e risco cardiovascular clássicos e
genéticos com concetrações ancestralidade genética
77
plasmáticas elevados de quemerina e
hipertensão arterial
5.3.3 Homogeneidade da amostra com relação as perdas
Para observar a homogeneidade da amostra deste estudo quanto a representatividade da

população, dentre as recusas foi solicitada a permissão para aferição da pressão arterial e após
análise observou-se que não havia diferença significativa entre o participante e o recusante (p
= 0,558). A média de PAS e PAD no grupo participante foi 130,8 mmHg (± 22,7) e 79,6 mmHg
(±14,6) respectivamente ao passo que no grupo recusa foi 133,1 mmHg (± 16,0) e 83,8 mmHg
(± 12,6) respectivamente.
5.4 Critérios para inclusão
Os critérios para inclusão no estudo foram: ser morador das localidades, ter 18 anos ou mais, e
fornecer consentimento escrito após esclarecimento.
5.5 Critérios para não inclusão
O critério para não-inclusão no estudo foi a recusa em responder as questões da entrevista. As

pessoas que eram caracterizadas por frequentar a região devido a propriedade de sítios e/ou
casas de fim de semana ou pousadas, bem como como seus familiares, também não foram
inclusas no estudo por não se caracterizarem como morador fixo.
5.6 Trabalho de campo
O trabalho de campo foi realizado com uma frequência mínima de três dias por semana.
Todos os domicílios (534 famílias) foram visitados e os moradores elegíveis que aceitaram
entrar no estudo responderam aos questionários e tiveram as medidas antropométricas e clínicas
aferidas. A coleta de sangue era agendada para acontecer no posto de saúde da localidade
seguindo um tempo máximo de até 15 dias após a visita. Os participantes seguiram as seguintes
orientações:
78
• Fazer jejum de 12 horas.

• Manter a sua dieta habitual, ou seja, comer o de costume nos dias que antecediam os
exames. Não exagerar no consumo de alimentos gordurosos na véspera do exame para
a lipemia não interferir nas análises.
• Ingerir água com moderação para manter-se hidratado e facilitar a coleta de sangue.
• Evitar a ingestão de qualquer tipo de bebida alcoólica antes da coleta de sangue.
• Comparecer no posto de saúde de 7:00 às 9:00 no dia agendado.
5.7 Coleta de dados
Foram coletados dados sociodemográficos e uso de medicamentos. Os dados clínicos

incluíram: pressão arterial sistólica e diastólica e frequência cardíaca. Dados antropométricos
incluíram: peso, altura, porcentagem de gordura corporal. Entre os dados comportamentais
foram incluídos o tabagismo e consumo de álcool. A coleta de dados foi realizada por equipe
treinada do laboratório de Epidemiologia da Escola de Medicina da Universidade Federal de
Ouro Preto (UFOP) através de questionário padronizado no software Epi Info versão 7.2.2.2TM.
5.7.1 Dados sociodemográficos
Idade: A idade foi calculada por um membro da equipe de pesquisa após solicitar documento
com foto do participante contendo data de nascimento.
Sexo: O sexo foi autorreferido dando-se as opções de masculino ou feminino.
Cor de pele: A cor de pele foi caracterizada pela autodeclaração segundo os cinco grupos
considerados pelo IBGE: preta, parda, branca, amarela e indígena (IBGE, 2010). O participante
podia optar por não responder.
Escolaridade: As categorias de escolaridade avaliadas foram: ensino superior completo, ensino

superior incompleto, ensino médio/técnico completo, ensino médio/técnico incompleto, ensino
fundamental completo, ensino fundamental incompleto e não alfabetizado. Na análise, foram
criados dois grupos: com alfabetização (categorias desde o ensino superior completo a
fundamental incompleto) e não alfabetizado.
79
Renda: As categorias de renda mensal foram: acima de 10 salários mínimos, 8 a 9 salários

mínimos, 6 a 7 salários mínimos, 4 a 5 salários mínimos, 2 a 3 salários mínimos, 1 salário
mínimo e não sabe/não respondeu. Na análise foram criados três grupos: até 1 salário mínimo,
2 a 3 salários mínimos, maior ou igual a 4 salários mínimos.
Estado civil: As categorias de estado civil foram: casado/união estável, solteiro, separado,
divorciado e viúvo. Na análise, foram criados três grupos: casados/união estável, solteiros e
foram agrupados os separados, divorciados e viúvos para compor o grupo “outros”.
5.7.2 Dados comportamentais
Tabagismo: A classificação de tabagismo foi baseada no autorrelato de uso do cigarro durante

a vida e/ou uso atual. Foram considerados:
• Nunca fumantes: aqueles que não fumaram ou fumaram menos de 100 cigarros durante
toda a vida);
• Ex-fumantes: aqueles que já fumaram pelo menos 100 cigarros durante a vida, mas
haviam parado de fumar há mais de 6 meses;
• Fumantes atuais: aqueles que já fumaram 100 ou mais cigarros durante a vida e
continuavam fumando.
(MS/INCA, 2001)
Na análise, foram agrupados os fumantes e ex-fumantes para compor o grupo tabagista.

O restante dos indivíduos foi considerado não tabagista.
Dependência de consumo de álcool: O consumo de álcool foi medido pelo questionário CAGE
(MAYFIELD et al., 1974), acrônimo referente às suas quatro perguntas: Cut down, Annoyed
by criticism, Guilty e Eye-opener, é composto por quatro perguntas de fácil memorização,
podendo ser uma alternativa fácil, rápida e pouco intimidativa na detecção dos problemas
relacionados ao uso de álcool.
O questionário consiste das seguintes perguntas:
1. Você já tentou diminuir ou cortar ("Cut down") a bebida?
80
2. Você já ficou incomodado ou irritado ("Annoyed") com outros por que criticaram seu jeito
de beber?
3. Você já se sentiu culpado ("Guilty") por causa do seu jeito de beber?
4. Você já teve que beber para aliviar os nervos ou reduzir os efeitos de uma ressaca ("Eye-
opener")?
Duas respostas positivas sugerem a dependência de consumo de álcool.
5.7.3 Dados clínicos
Pressão arterial: A pressão arterial e a frequência cardíaca foram aferidas seguindo os

procedimentos recomendados pela Sociedade Brasileira de Cardiologia, com o aparelho
Automatic Digital Blood Pressure Monitor HEM -705CP® (OmRon) (MALACHIAS et al.,
2016). Conforme protocolo, foi requisitado repouso de 15 minutos em ambiente calmo e
agradável, bexiga vazia, manguito do aparelho de pressão firme e bem ajustado mantido na
altura do coração. O participante permaneceu sentado e em silêncio durante o procedimento,
esperando de 1 a 2 minutos entre as medidas. Ao todo foram realizadas três medidas e escolhida
a de menor valor.
Classificação de hipertensão: Foram considerados hipertensos os indivíduos que tomavam

medicação anti-hipertensiva e/ou apresentavam a medida casual de pressão arterial ≥ 140:90
mmHg (JAMES et al., 2014; MALACHIAS et al., 2016). Quando a PAS e a PAD situavam-se
em categorias diferentes, a maior foi utilizada para classificação da pressão arterial.
5.7.4 Dados antropométricos
Peso corporal e percentual de gordura: O peso e a percentual de gordura corporal foram

mensurados na balança portátil TANITA® com função de bioimpedância, com capacidade
máxima para 150 kg e precisão de 0,1kg. No momento da pesagem, os participantes tinham o
mínimo de vestimentas possível, ficavam em pé no centro da balança e descalços (WHO, 1995).
81
Estatura: A estatura foi mensurada em centímetros pelo Estadiômetro portátil (Charder), onde
a pessoa permanecia de costas para o marcador, com os pés descalços e unidos e com os braços
estendidos ao longo do corpo, cabeça ereta, olhos fixos para frente e a cabeça tocando a haste
vertical do estadiômetro (WHO, 1995).
Índice de massa corporal (IMC): O IMC foi calculado através da fórmula Peso(kg)/estatura2(m)
e classificado como “normal” (IMC < 25 kg/m2), “sobrepeso” (IMC de 25-29,9 kg/m2) e
“obesidade” (IMC ≥ 30 kg/m2), segundo a OMS (WHO, 2000).
Perímetro da cintura (PC) e do quadril (PQ): O PC foi aferido posicionando a fita métrica
no ponto médio entre a crista ilíaca e o último arco costal (WHO, 2008; OLIVEIRA et al.,
2017). Para o PQ, a fita métrica foi posicionada no maior perímetro do quadril, levando em
consideração a maior proporção da região glútea (WHO, 2008; OLIVEIRA et al., 2017). Para
ambas as medidas os participantes ficavam em posição ereta, abdômen relaxado, braços
estendidos lateralmente ao longo do corpo, pés um pouco afastados e peso igualmente
distribuído entre os dois membros inferiores (WHO, 2008). A fita métrica utilizada era do tipo
simples e inelástica com precisão de 1 mm. Para a classificação do PC foram utilizados pontos
de corte estabelecidos pela OMS, a saber, 94 cm para homens e 80 cm para mulheres, os quais
indicam risco de complicações metabólicas quando ultrapassados (WHO, 2008).
Adicionalmente, adotou-se um ponto de corte alternativo estabelecido para adultos brasileiros
tomando como desfecho o risco cardiovascular, onde para as mulheres foi de 87 cm e para os
homens foi de 95 cm (VIANNA et al., 2014).
Relação cintura/quadril (RCQ): A RCQ foi calculada pela razão PC(cm)/CQ(cm) (WHO, 2008).
Perímetro do pescoço (PP): O PP foi obtido com fita métrica simples e inelástica posicionada
ao nível da cartilagem cricortireoidea, logo acima da proeminência laríngea. O participante era
orientado a permanecer em posição ortostática, com a coluna ereta e a cabeça no plano de
Frankfurt (LAAKSO et al., 2002).
Relação cintura/estatura (RCE): A RCQ foi calculada pela razão PC(cm)/estatura(cm) (WHO,
2008).
A RCQ, RCE e PP não foram analisados de forma categorizada, por isso não seguiram nenhuma
classificação.
82
5.7.5 Coleta e processamento de amostras biológicas
A coleta de sangue venoso foi obtida por venopunção na região da fossa antecubital no
antebraço com o paciente sentado e com o braço apoiado em um suporte adequado. A coleta de
sangue foi realizada da seguinte forma: um tubo S-Monovette® (Sarstedt) de 2,7 mL contendo
o anticoagulante ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), para obtenção de sangue total, um
tubo de coleta S-Monovette® (Sarstedt) de 2,7 mL contendo fluoreto de sódio/EDTA, para
obtenção de plasma para dosagem da glicemia e um tubo de coleta S-Monovette® (Sarstedt)
de 7,5 mL sem anticoagulante para obtenção de soro para as demais análises bioquímicas. Após
a coleta de sangue, as amostras eram trazidas para o laboratório de Epidemiologia da Escola de
Medicina da UFOP para processamento e armazenagem. O tubo com sangue total foi
armazenado em freezer -20 ºC até o momento da extração do DNA genômico. Os tubos de soro
e fluoreto eram centrifugados por 15 minutos a 2500 rpm. Em seguida, o soro e o plasma obtidos
dos respectivos tubos eram distribuídos em alíquotas de 500 µl e armazenadas em freezer -80ºC
até o momento da dosagem.
5.7.6 Dados bioquímicos e classificação dos fatores de risco cardiovascular:
Perfil lipídico: O perfil lipídico foi dosado no Setor de Sorologia/Bioquímica do Laboratório

de Epidemiologia da Escola de Medicina/Universidade Federal de Ouro Preto. As dosagens de
TAG, CT e fração HDL foram determinadas pelo método enzimático colorimétrico por meio
dos kits Triglycerides Liquicolor mono®, Cholesterol Liquicolor®, Colesterol HDL
Direto/Teste homogêneo Direto® (Invitro diagnóstica/Human), respectivamente, no
Analisador Automático Chemwell R6® (Awareness Technology) e seguiram protocolo
padronizado pelo fabricante. Antes de cada análise, foi feita a calibração do aparelho com um
controle universal normal (Serodos/Invitro diagnóstica/Human) e um patológico (Serodos
Plus/Invitro diagnóstica/Human). Em relação as amostras, foi utilizado um volume mínimo de
200 µl de soro transferido para um microtubo de 0,6 mL compatível com a rack de disposição
de amostras do aparelho.
As frações LDL-c e de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-c) foram estimadas por
cálculo matemático pela fórmula de Friedwald, (1972), sendo LDL-c (mg/dL) = CT - HDL-c -
83
(TAG/5) e VLDL-c (mg/dL) = TAG/5, considerando a concentração plasmática de TAG menor

ou igual a 400 mg/dL. O não-HDL-c representa a fração do colesterol nas lipoproteínas
plasmáticas, exceto a HDL, e é estimado subtraindo-se o valor do HDL-c do CT sendo não-
HDL-c = CT- HDL-c. O colesterol total, HDL-c e TAG foram classificados segundo valores
referenciais desejáveis para adultos segundo a Atualização da Diretriz Brasileira de
Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (FALUDI et al., 2017). Para os valores de
referência do LDL-c e o não-HDL-c foram considerados as faixas recomendadas para a
categoria de baixo risco, 130 mg/dL e 160 mg/dL, respectivamente. (Tabela 3).
Tabela 3: Categorias dos componentes do perfil lipídico
Lipídeos (com jejum) Valores (mg/dL) Categoria referencial

Colesterol Total < 190 Desejável
Lipoproteína de alta densidade (HDL-c) > 40 Desejável
Triacilgliceróis < 150 Desejável
< 130 Risco baixo
< 100 Risco intermediário
Lipoproteína de baixa densidade (LDL-c)
< 70 Risco alto
<50 Risco muito alto
< 160 Risco baixo
< 130 Risco intermediário
Colesterol não-HDL-c
< 100 Risco alto
< 80 Risco muito alto
Fonte: Atualização da Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (FALUDI et al., 2017)
Classificação de dislipidemia: As dislipidemias foram classificadas de acordo com a fração

lipídica alterada em:
• Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c (LDL-c ≥ 130 mg/dL).

• Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado da concentração plasmática de TAG
(TAG ≥ 150 mg/dL).
• Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c (LDL-c ≥ 130 mg/dL) e dos TAG (TAG ≥
150 mg/dL).
• HDL-c baixo: redução do HDL-c (homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL) isolada
ou em associação ao aumento de LDL-c ou de TAG.
(NCEP/ATPIII, 2001; FALUDI et al., 2017)
84
No presente estudo, adotou-se também a classificação de dislipidemia como qualquer

uma das situações citadas acima ou aumento da concentração plasmática de CT ≥ 190 mg/dL
ou o uso de medicamentos hipolipemiantes.
Glicemia de jejum (GJ) e classificação de Diabetes: A GJ foi dosada no Setor de

Sorologia/Bioquímica do Laboratório de Epidemiologia da Escola de Medicina/Universidade
Federal de Ouro Preto através da análise enzimática colorimétrica sem desproteinação por meio
do kit Glicose enzimática® (Invitro diagnóstica/Human) no Analisador Automático Chemwell
R6® (Awareness Technology) e seguiu protocolo padronizado pelo fabricante. Antes de cada
análise, foi feita a calibração do aparelho com um controle universal normal (Serodos/Invitro
diagnóstica/Human) e um patológico (Serodos Plus/Invitro diagnóstica/Human). Em relação
as amostras, foi utilizado um volume mínimo de 200 µl de plasma transferido para um
microtubo de 0,6 mL compatível com a rack de disposição de amostras do aparelho. A glicemia
foi classificada em normal (< 100 mg/dL), GJ alterada (100 - 125 mg/dL) e glicemia alta (≥126
mg/dL) (OLIVEIRA et al., 2017, IDF, 2017).
Foram considerados diabéticos os indivíduos que tomavam medicação hipoglicemiante

ou insulina e/ou glicemia ≥ 126 mg/dL.
Insulinemia de jejum (IJ), resistência à insulina e classificação: A IJ foi dosada no aparelho

automatizado Access 2 Immunoassay System® (Beckman Coulter) no Laboratório Piloto de
Análises Clínicas da Escola de Farmácia da Universidade Federal de Ouro Preto. O método
utilizado foi a quimioluminescência indireta através de protocolo padronizado pela fabricante.
Para esta análise, foi utilizado um volume mínimo de 300 µl de soro transferidos para uma
cubeta de 500 µl compatível com a rack de disposição de amostras do aparelho
A resistência à insulina foi determinada pelo Índice Homeostatic Model Assessment of

insulin resistance (HOMA IR) através da seguinte fórmula, proposta por Matthews e cols.
(1985) e recomendada pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) (OLIVEIRA et al., 2017):
IJ (µUI/mL) x GJ (mmol/L*) /22,5
O ponto de corte acima do qual caracterizou-se a resistência à insulina em adultos foi

de 2,71 (GELONEZE et al, 2006; GELONEZE et al 2009).
Dosagem e classificação da quemerina: A quemerina foi dosada no Setor de

Sorologia/Bioquímica do Laboratório de Epidemiologia da Escola de Medicina/Universidade
Federal de Ouro Preto através de teste imunoenzimático (ELISA - Enzyme Linked
85
Immunosorbent Assay) de captura para seres humanos (Abcam). O teste baseou-se em reações
antígeno-anticorpo, detectáveis através de reações enzimáticas e seguiu o protocolo indicado
pelo fabricante. A concentração plasmática de quemerina foram divididos na mediana (160
ng/mL), a qual foi tomada como ponto de corte para as análises agrupadas.
5.7.7 Fatores de risco para doença cardiovascular selecionados e caracterização das

variáveis
Foram avaliados os seguintes fatores de risco cardiovascular de forma isolada: hipertensão,

diabetes mellitus tipo 2, obesidade, resistência à insulina e dislipidemia. A classificação de tais
fatores de risco foi feita segundo dados clínicos, antropométricos e bioquímicos.
Desfecho: No presente estudo, foram escolhidos os seguintes eventos para serem avaliados
como desfecho:
• Capítulo 3: Concentração plasmática elevada de quemerina - fator de risco

cardiovascular emergente.
• Capítulo 4: Hipertensão arterial - fator de risco cardiovascular clássico.
Exposição: A exposição variou e foi estabelecida de acordo com as variáveis
sociodemográficas, clínicas, antropométricas, bioquímicas e genéticas.
5.8 Análises de biologia molecular
5.8.1 Extração do DNA genômico
A extração do DNA genômico foi feita no Setor de Biologia Molecular do Laboratório

de Epidemiologia da Escola de Medicina/Universidade Federal de Ouro Preto. A partir de uma
alíquota de sangue total em EDTA foi feita a extração por Kit comercial Wizard® Genomic
DNA Purification (Promega) conforme o protocolo do fabricante.
86
5.8.2 Análise de ancestralidade
5.8.2.1 PCR multiplex com marcadores informativos de ancestralidade (MIAs)
A reação de PCR (Polymerase Chain Reaction) em multiplex utilizada no presente

estudo foi desenvolvida pelo Grupo de Genética Populacional do Instituto de Patologia e
Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP) de acordo com Pereira e
colaboradores (2012a). Esta análise permite, em única reação de PCR, a tipagem de 46
marcadores autossômicos do tipo inserção/deleção (Indel) que foram obtidos do painel de
linhagem celular para diversidade do genoma humano (Human Genome Diversity Project –
HGDP/CEPH), o qual gerou dados para populações africanas, europeias, asiáticas e ameríndias.
As análises dos MIAs foram feitas no Laboratório de Diagnóstico por DNA e na
Plataforma Genômica no Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes (IBRAG) na
Universidade Estadual do Rio de Janeiro/RJ. A tabela 4 mostra o painel de 46 Indels segundo
o identificador da base de dados Marshfield para polimorfismos de inserção/deleção (MID),
localização nos cromossomos autossômicos, número do identificador (rs) e posição em pares
de bases e tipo de inserção/deleção segundo a base de dados (dbSNP) do Centro Nacional de
Informação Biotecnológica (NCBI):
Tabela 4: Painel de 46 MIAs do tipo Indel usados no multiplex
MID rs CR Posição pb Alelo descrito no dbSNP

MID-1470 rs2307666 11 64729920 -/GTTAC
MID-777 rs1610863 16 6551830 -/GAA
MID-196 rs16635 6 99789775 -/CAT
MID-881 rs1610965 5 79746093 -/ACTT
MID-3122 rs35451359 18 45110983 -/ATCT
MID-548 rs140837 6 3708909 -/CT
MID-659 rs1160893 2 224794577 -/CT
MID-2011 rs2308203 2 109401291 -/CTAGA
MID-2929 rs33974167 8 87813725 -/TA
MID-593 rs1160852 6 137345857 -/TT
MID-798 rs1610884 5 56122323 -/GGGAAA
MID-1193 rs2067280 5 89818959 -/AT
MID-1871 rs2308067 7 127291541 -/TT
MID-17 rs4183 3 3192524 -/TAAC
MID-2538 rs3054057 15 86010538 -/AACA
MID-1644 rs2307840 1 36099090 -/GT continua
87
continuação
MID rs CR Posição pb Alelo descrito no dbSNP
MID-3854 rs60612424 6 84017514 -/TCTA
MID-2275 rs3033053 14 42554496 -/TCAGCAG
MID-94 rs16384 22 42045009 -/AAC
MID-3072 rs34611875 18 67623917 -/GCCCCCA
MID-772 rs1610859 5 128317275 -/TAG
MID-2313 rs3045215 1 234740917 -/ATTATAACT
MID-397 rs25621 6 139858158 -/TTCT
MID-1636 rs2307832 1 55590789 -/AA
MID-51 rs16343 4 17635560 -/TTTAT
MID-2431 rs3031979 8 73501951 -/ATTG
MID-2264 rs34122827 13 63778778 -/AAGT
MID-2256 rs133052 22 41042364 -/CAT
MID-128 rs6490 12 108127168 -/ATT
MID-15 rs4181 2 42577803 -/AAATACACAC
MID-2241 rs3030826 6 67176774 -/GTCCAATA
MID-419 rs140708 6 170720016 -/AATGGCA
MID-943 rs1611026 5 82545545 -/TGAT
MID-159 rs16438 20 25278470 -/CCCCA
MID-2005 rs2308161 10 69800909 -/AACAAT
MID-250 rs16687 7 83887882 -/CA
MID-1802 rs2307998 5 7814345 -/GGA
MID-1607 rs2307803 3 108981031 -/TG
MID-1734 rs2307930 6 84476378 -/CCAT
MID-406 rs25630 6 14734341 -/AG
MID-1386 rs2307582 1 247768775 -
/AAACTATTCATTTTTCACC
CT
MID-1726 rs2307922 1 39896964 -
/CAAGAACTATAAT/CACTA
TCTATTAT
MID-3626 rs11267926 15 45526069 -
/AATATAATTTCTCCA
MID-360 rs25584 12 112145217 -/AA
MID-1603 rs2307799 5 70828427 -/TTGT
MID-2719 rs34541393 20 30701405 -/AACT
CR: cromossomo MID: Marshfield Diallelic Insertion/Deletion Polymorphisms database pb: pares de bases
Fonte: Pereira et al., 2012ª CR: cromossomo
Preparo do Primer Mix: Todos os primers (46 pares) estavam a uma concentração de
1 µM no mix de primers. Neste caso, foi preparada uma solução mix de primers a partir dos
estoques a 100 µM, adicionando 10 µl de cada primer dos 46 pares – foward e reverse - (920ul)
em 80 µl de água. Volumes de reagentes/amostra de DNA:
88
Volume final – 10 µl
1X
QIAGEN Multiplex PCR Kit, Master Mix 2x 5 µl
10x Primer Mix 1 µl
Reforço (1µM) * 0 – 1 µl
Água 2 – 3 µl
Total 9 µl mix +
1 µl DNA (±05-5 ng/μl)
*Volumes variáveis de acordo com os resultados e tempo de uso após o preparo do mix de primers
Amplificação dos fragmentos por PCR convencional: A amplificação dos fragmentos de

interesse por PCR convencional ocorreu nos termocicladores GeneAmp® PCR System 9700
Thermal Cycler (Applied Biosystems) e Veriti 96 Well Thermal Cycler (Applied Biosystems) e
seguiu os seguintes ciclos:
Desnaturação inicial: 95ºC, 15min

94ºC, 30seg
30 ciclos: 60ºC, 90seg
72ºC, 45seg
72ºC, 60min
Extensão final:
4°C, 10min
5.8.2.2 Genotipagem em Sequenciador Automático
A genotipagem dos fragmentos foi realizada nos sequenciadores de DNA por

eletroforese capilar ABI PRISM® 3500 Genetic Analyser e ABI PRISM® 3130 Genetic
Analyser (Applied Biosystems), os quais efetuam a eletroforese simultânea em 8 e 4 capilares,
respectivamente. A detecção dos fragmentos de DNA é feita através de uma câmara laser que
reconhece os sinais fluorescentes emitidos quando da sua passagem.
Preparo das amostras para eletroforese capilar: Previamente foi preparado um mix
contendo formamida (Hi-Di Formamide, Applied Biosystems) e um padrão interno de tamanho
de fragmentos de DNA conhecido, LIZ500® (Applied Biosystems), na proporção de 880 µl para
20 µl, respectivamente. Essa mistura foi colocada diretamente em placa de 96 poços e em
seguida as amostras foram aplicadas pela ordem determinada no protocolo, obedecendo a
seguinte proporção: 9 µl do mix (Formamida Hi-Di + LIZ500) para 1 µl de cada amostra.
Como se tratava de um aparelho com 8 capilares, assegurou-se que os 8 poços na placa,

determinados para serem injetados pelos 8 capilares do aparelho (uma corrida), ficassem
devidamente preenchidos, nem que fosse só com água. Após aplicação nos poços, a placa foi
89
vedada uniformemente com as tampas específicas (septa e plate retainer). Em seguida, foi
criada a corrida na programação do aparelho ABI PRISM® 3500 seguindo procedimentos
padronizados e trabalhando com a função “Fragment” e depois do preenchimento de todas as
informações sobre as amostras a corrida foi iniciada.
Genotipagem das amostras: Após a eletroforese capilar, as amostras foram

genotipadas automaticamente no software no Gene Mapper ID (v. 4.1) e conferidas uma a uma
para encontrar inconsistências na determinação dos picos referentes a cada alelo antes de gerar
o eletroferograma. A figura 16 exemplifica um dos quatro tipos de eletroferogramas avaliados
no estudo. O painel de 46 MIAs foi dividido em quatro grupos e marcados por quatro tipos de
fluoróforos que emitem as cores azul, como no exemplo, verde, vermelho e amarelo.
Figura 16: Exemplo de um eletroferograma segundo a cor azul emitida pelo fluoróforo marcado em
parte do painel de MIAs.
Fonte: elaborada pela própria autora
5.8.2.3 Estimativas das proporções de ancestralidade individual e geral e classificação da

ancestralidade
O software STRUCTURE v2.3.4 fez análises sucessivas (3 corridas independentes com

100.000 comparações) confrontando a frequência dos Indels na população deste estudo com as
populações ancestrais (EUR, AFR e AMR).
Para as análises de proporção por grupos os indivíduos foram categorizados nos grupos
predominantemente africano (PAFR) e predominantemente europeu (PEUR), utilizando a
proporção de ancestralidade > 0,650 (QUEIROZ et al., 2016) como ponto de corte para cada
90
grupo ancestral respectivo. O grupo ameríndio não foi considerado nesta categorização por se
apresentar em frequência muito baixa na população de estudo. Um terceiro grupo foi
classificado em predominantemente miscigenado (PMIX) quando não atendeu os critérios
citados anteriormente. O ponto de corte adotado foi escolhido porque é maior do que o valor
médio dos MIAs europeus descritos para a população de Ouro Preto (50,3-53,9%), e cuja média
é observada para a população do sudeste brasileiro (55,2-79,9%). As características
antropométricas, clínicas, bioquímicas e demográficas foram analisadas entre os três grupos.
5.8.3 Análise dos polimorfismos genéticos (SNPs) de risco cardiovascular
5.8.3.1 Critérios de escolha
Para esta análise foi determinada a frequência alélica e genotípica de um painel de 12

polimorfismos do tipo SNP e testadas quanto ao Equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW)
(WIGGINTON et al., 2005). Os critérios para a escolha do painel envolveram:
1) associação positiva com fatores de risco cardiovascular (hipertensão, obesidade,

dislipidemias, diabetes tipo 2 e resistência à insulina) em pelo menos cinco estudos prévios e
em grupos étnicos relacionados à formação da população de Minas Gerais;
2) Não apresentar alelo raro em estudos com populações africanas e europeia.
A tabela 5 mostra as características do painel de 12 SNPs segundo o número do

identificador (rs ou RefSeq) de acordo com a base de dados (dbSNP), localização nos
cromossomos autossômicos, o gene relacionado, o alelo descrito no NCBI e segundo as
principais referências na população brasileira, latino-americana, europeia ou africana:
91
Tabela 5: Características dos 12 SNPs selecionados para o estudo
Alelo -
FN rs CR Gene Referência
dbSNP
Pereira et al. 2003; Kimura et al.,
rs699 1 AGT G/A (FWD) 2012; Wollinger et al., 2015;
Bonfim-Silva et al., 2016
Hipertensão
Marroni et al., 2005; Sandrim et

al., 2006a, Pereira et al., 2006;
rs1799983 7 NOS3 G/T (FWD)
Luizon et al., 2009; Chang et al.,
2010; Kimura et al., 2012
Siffert et al. 1999; Grove et al.,
rs5443 12 GNB3 C/T (FWD) 2007; Kimura el al., 2012; Zheng
et al., 2013
Sakuma et al., 2004; França et al.,
2004; Mendes-Lana et al, 2006;
rs429358 19 APOE C/T (FWD)
Chang et al., 2010; Alvim et al.,
2010; Lazzaretti et al., 2013
Sakuma et al., 2004; França et al.,
rs7412 19 APOE C/T (FWD) 2004; Alvim et al., 2010; Chang
et al., 2010; Lazzaretti et al., 2013
Saxena et al., 2007; Sandhu et al.,
2008; Deo et al., 2009; Lazzaretti
Dislipidemia
rs693 2 APOB G/A (FWD) et al., 2013; Rodrigues et al.,

2013; Tamburús, 2015; Mendes
2015; Niu et al., 2017
Salazar et al., 2000; Dorfmeister
rs4520 11 APOC3 C/T (FWD)
et al., 2007; Ota et al., 2011
França et al., 2005; Fiegenbaum
rs5128 11 APOC3 C/G (REV) et al., 2007; Ota et al., 2011; Song
et al., 2015
Salazar et al., 2000; Ríos-
González et al., 2014; Bauerfeind
rs5925 19 LDLR C/T (FWD)
et al., 2006; Zyl et al., 2014;
Rodríguez-Arroyo et al., 2016
Tavares et al., 2005; Gouda et al.,
2010; Passaro et al., 2011;
rs1801282 3 PPARG C/G (FWD)
Obesidade, RI e
Queiroz et al., 2015; Rocha et al.,

2015
DMT2
Müssig et al., 2009; Fonseca

rs4721 7 RARRES2 G/T (FWD)
2014; Leiherer et al., 2016
Müssig et al., 2009; Hashemi et
rs17173608 7 RARRES2 G/T (FWD) al., 2012; Fonseca 2014; Leiherer
et al., 2016
FN: Fenótipo CR: Cromossomo RI: resistência à insulina DMT2: Diabetes Mellitus tipo 2 REV: do inglês Reverse
FWD: do inglês Forward
92
5.8.3.2 Técnica de discriminação alélica pelo sistema TaqMan
Para a análise deste painel, foi utilizada a técnica de discriminação alélica pelo sistema
TaqMan (Applied Biosystems) com sondas TaqMan® MGB (minor groove binder) através da
PCR em tempo real (qPCR) utilizando um conjunto de iniciadores e sondas específicas para
cada SNP. Todas as análises de genotipagem foram feitas no equipamento 7500 fast Real-Time
PCR Systems (Applied Biosystems) no Setor de Biologia Molecular do Laboratório de
Epidemiologia da Escola de Medicina da Universidade Federal de Ouro Preto.
As amplificações obedeceram aos seguintes ciclos:
Desnaturação inicial: 95ºC, 10min

40 ciclos: 95ºC, 15seg
Extensão final: 60ºC, 1min
Volume de reagentes/amostra de DNA:
Volume final – 10 µl
1X
TaqMan™ Universal PCR Master Mix 5 µl
20x Primer Mix 1 µl
Água 4,5 µl
Total 10 µl mix + 1 µl DNA (±1-20 ng/ µl)
A técnica de discriminação alélica foi realizada segundo orientações do fabricante e pode ser
vista em maiores detalhes em: https://www.thermofisher.com/br/en/home/life-science/pcr/real-
time-pcr/real-time-pcr-learning-center/real-time-pcr-basics/how-taqman-assays-work.html,
acesso em 19 de maio de 2018. Ela consiste na utilização de um conjunto combinado de duas
sondas TaqMan® alelo-específicas, marcadas com diferentes fluoróforos (FAMTM e VICTM),
uma complementar para cada um dos alelos (selvagem e mutante) e um par de iniciadores. Um
terceiro fluoróforo, chamado de ROXTM, é um padrão interno importante para mostrar a linha
de base, ou seja, o limite onde se discrimina à amplificação da interferência. A sonda se liga ao
seu alelo específico e a fluorescência é lida para o alelo presente na amostra. Se os dois alelos
estiverem presentes, são lidos os dois tipos de fluorescência. A figura 17 ilustra a discriminação
alélica de um indivíduo heterozigoto para o marcador rs17173608. O eixo y apresenta a
fluorescência do fluoróforo e o eixo x o número de ciclos. A curva verde é o aumento da
fluorescência VIC, o qual está ligado a uma sonda que anela ao alelo 1 (G) e a azul é o aumento
93
de fluorescência FAM que está ligado a uma sonda complementar ao alelo 2 (T). A cada corrida
foi adicionado um controle negativo e um controle positivo, de padrão de discriminação alélica
conhecido para o SNP analisado.
Figura 17: Exemplo de discriminação alélica do rs17173608 para heterozigose (GT).
Na discriminação alélica para indivíduos homozigotos, também ilustrada pelo marcador

rs17173608, ocorre somente o aumento da fluorescência FAM (Figura 18) ou da VIC (Figura
19).
94
Figura 18: Exemplo de discriminação alélica do rs17173608 para homozigose marcada por FAM (TT).
Figura 19: Exemplo de discriminação alélica do rs17173608 para homozigose marcada por VIC
(GG).
95
5.9 Análise Estatística
O banco de dados foi construído e analisado no software SPSS versão 22.0. A análise
estatística seguiu as seguintes etapas:
1. A prevalência foi calculada pela proporção de casos, referentes a cada fator de risco
cardiovascular, em relação ao total de indivíduos da amostra.
2. As variáveis contínuas foram testadas quanto à normalidade de sua distribuição pelo
teste de Shapiro-Wilk e posteriormente foram escolhidos os testes estatísticos
adequados.
3. Foi realizada a análise de variância de um fator (ONE-WAY/ANOVA) quando as
variáveis eram contínuas e o teste do qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher
quando eram categóricas. Esses testes foram utilizados para testar diferenças na média
ou distribuição das categorias das variáveis entre os desfechos, assumindo como
diferença significativa quando p ≤ 0,05.
4. As estimativas das proporções de ancestralidade individual e geral foram realizadas
utilizando-se o software STRUCTURE v2.3.4 (PRITCHARD et al., 2000) e
considerando 3 populações parentais (EUR, AFR e AMR), conforme Manta e
colaboradores (2013a).
5. Os SNPs tiveram suas frequências alélicas obtidas por contagem gênica e testadas
quanto ao EHW (com exceção dos SNPs rs429358 e rs7412 gene APOE ). Aqueles que
apresentaram inconsistências com o equilíbrio (p ≤ 0,05) foram excluídos das análises
posteriores onde foi possível avaliar um painel de 9 polimorfismos sendo que dois deles
foram analisados em haplótipos.
6. A distribuição dos genótipos do painel de 9 SNPs entre os desfechos foi testada pelo
Qui-quadrado de Pearson. Em seguida, a análise multivariada foi feita pelo teste de
Regressão Logística Binária onde todas as variáveis sociodemográficas,
comportamentais, clínicas, bioquímicas e antropométricas significativas na análise
bivariada (com um critério de significância estatística flexível de até 20%) foram
analisadas utilizando o método de seleção para frente (foward selection). Neste método,
a modelagem é feita com a entrada das variáveis por ordem crescente de significância
estatística, levando em conta que, sempre que a introdução de uma nova variável no
modelo não mostrasse significância estatística, era então considerado que seu efeito no
desfecho estava sendo confundido, e então ela era retirada do modelo. A razão de
96
chances (OR) para cada variável que permaneceu no modelo final foi analisada a fim de
identificar os marcadores genéticos associados de forma significativa e independente
com os desfechos selecionados.
7. Para as variáveis que permaneceram significativas no modelo final da regressão
logística binária, foi realizada análise bivariada de risco também pela regressão binária
logística, para o cálculo da OR ajustada. Duas variáveis indicadoras (“dummies”) foram
criadas para avaliar o gradiente dose-resposta ao risco, após ajuste pelas outras variáveis
significativas no modelo final. Assumiu-se também como significativa as associações
com valores de p ≤ 0,05.
97
As sessões resultados e discussão do presente trabalho foram agrupadas e são
apresentadas em 4 capítulos de acordo com os objetivos específicos:
• Capítulo 1:
a. Estimar a prevalência de hipertensão arterial, obesidade, dislipidemias e diabetes
mellitus tipo 2.
b. Apresentar as frequências alélica e genotípica de um painel de 12 polimorfismos
em genes candidatos relacionados com o risco cardiovascular.
c. Investigar a associação dos 12 polimorfismos com variáveis clínicas,
antropométricas e bioquímicas.
• Capítulo 2: Descrever a ancestralidade genética e investigar sua associação com
hipertensão arterial, obesidade, dislipidemias, diabetes mellitus tipo 2 e cor de pele
autorreferida
• Capítulo 3: Investigar a associação da adipocina quemerina com os fatores de risco
cardiovascular clássicos e genéticos
• Capítulo 4: Investigar a associação da hipertensão arterial com outros fatores de risco
cardiovascular clássicos e genéticos
98
Batista, A. P. Resultados e discussão
6 RESULTADOS E DISCUSSÃO – CAPÍTULO 1
6.1 PARTE I: RESULTADOS
6.1.1 Caracterização da amostra
O presente estudo avaliou 515 indivíduos residentes nos distritos de Lavras Novas,
Chapada e Santo Antônio do Salto, pertencentes ao município de Ouro Preto, Minas Gerais,
Brasil. A amostra foi composta de 329 (63,9%) mulheres e 186 (36,1%) homens com média de
idade de 49,2 (±17,3) e 49,8 (±16,4) anos, respectivamente. A idade variou de 18 a 91 anos com
média geral de 49,4 (±17,0) anos. A distribuição da amostra entre as localidades foi de 20
indivíduos na Chapada (3,9%), 189 (36,7%) em Lavras Novas e 306 (59,4%) em Santo Antônio
do Salto. A tabela 6 apresenta a distribuição da amostra alcançada no presente estudo distribuída
por sexo e faixa etária. Com exceção dos homens jovens (18-39 anos), foi possível equilibrar a
amostra de acordo com o observado para a população.
Tabela 6: Composição da amostra alcançada no estudo (2015/2016)
18 -39 anos 40 – 59 anos ≥ 60 anos Total

n (%)
Feminino 101 (19,6) 140 (27,2) 88 (17,1) 329 (63,9)
Masculino 51 (9,9) 83 (16,1) 52 (10,1) 186 (36,1)
A tabela 7 apresenta a distribuição do número de famílias alcançadas no presente estudo

de acordo com o número de indivíduos participantes em cada uma delas:
Tabela 7: Número de famílias alcançadas no presente estudo apresentada de acordo com número de
indivíduos participantes (2015/2016)
Indivíduos por família ou domicílio

n (%)
Distritos 1/família 2/família 3-5/família Total
Chapada 6 (2,0) 4 (1,3) 2 (0,7) 12 (4,0)
Lavras Novas 65 (21,3) 31 (10,2) 19 (6,2) 115 (37,7)
Santo Antônio do Salto 85 (28,0) 63 (20,7) 29 (9,5) 177 (58,2)
Total 156 (51,3) 98 (32,2) 50 (16,4) 304 (100)
99
A tabela 8 mostra as características sociodemográficas e comportamentais desta

população. Observa-se diferença significativa com relação à escolaridade, onde a maioria dos
participantes é alfabetizada contra 10,7% de analfabetismo entre as mulheres e 3,8% entre os
homens. A maioria dos participantes é casado(a) ou em união estável (61,1%) e pequena parcela
é separado/divorciado ou viúvo (12,5%). Com relação ao comportamento, observa-se que os
homens têm a maior proporção de fumantes (54,6%) do que as mulheres (25,6%) e de consumo
dependente de álcool, 16,0 versus 4,7% respectivamente.
Tabela 8: Características sociodemográficas e comportamentais por sexo em Lavras Novas/Chapada e

Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
Feminino Masculino Total

Variável Categoria p*
n (%)
18 - 39 anos 101 (30,7) 51 (27,4) 152 (29,5) 0,735
Faixa etária 40-59 anos 140 (42,6) 83 (44,6) 223 (43,3)
≥ 60 anos 88 (26,7) 52 (28) 140 (27,2)
Alfabetizado 293 (89,3) 179 (96,2) 472 (91,8) 0,006
Escolaridade
Não alfabetizado 35 (10,7) 7 (3,8) 42 (8,2)
Casado(a)/União estável 188 (57,3) 126 (67,7) 314(61,1) 0,001
Estado civil Solteiro(a) 86 (26,2) 50 (26,9) 136(26,5)
Outrosa 54 (16,5) 10 (5,4) 64(12,5)
≥ 4 salários mínimos 39 (11,9) 26 (15,1) 65 (13) 0,088
2 a 3 salários mínimos 166 (50,8) 101 (58,7) 267 (53,5)
Renda
≤ Salário mínimo 106 (32,4) 38 (22,1) 144 (28,9)
Sem informação 16(4,9) 7(4,1) 23 (4,6)
Cor da pele Branca + amarela 40 (12,3) 22 (12,0) 62 (12,2) 0,917
autorreferida Preta + parda 286 (87,7) 162 (88,0) 448 (87,8)
Não 241 (74,4) 84 (45,4) 325 (63,9) <0,0001
Fumanteb
Sim 83 (25,6) 101 (54,6) 184 (36,1)
Não consome ou não
Consumo de 305 (95,3) 153 (84,1) 458 (91,2) <0,0001
depende
álcoolc
Dependência 15 (4,7) 29 (15,9) 44 (8,8)
a
Separado/divorciado ou viúvo b autorrelato de uso do cigarro durante a vida e/ou uso atual c CAGE - detecção dos
problemas relacionados ao uso de álcool *valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado
significativo
As características clínicas, antropométricas e bioquímicas por sexo são apresentadas nas

tabelas 9 e 10. Como esperado, houve diferença significativa entre os sexos para todos as
variáveis antropométricas, com exceção da RCQ. O mesmo foi observado para a PAS e PAD,
destacando que os homens apresentaram os maiores valores médios para ambas as medidas.
Entre as variáveis bioquímicas, a concentração plasmática de insulina de jejum e de quemerina
juntamente com o HOMA-IR foram significativas, sendo os maiores valores apresentados pelas
100
mulheres. Na análise categorizada, as mulheres aprestaram significativa frequência de baixa

concentração plasmática de HDL-c em relação aos homens.
Tabela 9: Valores médios de variáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas por sexo em Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
Mulheres Homens Total

Variável n p*
(Média ± DP)
IMC (kg/m2) 27,4 ± (6,4) 25,0 ± (3,9) 26,6 ± (5,8) 512 < 0,0001
GC (%) 34,1 ± (9,1) 24,2 ± (8,6) 30,6 (10,1) 506 < 0,0001
PC (cm) 89,5 ± (14,6) 86,6 ± (11,2) 88,4 (13,5) 507 0,020
PP (cm) 35,2 ± (5,9) 38,3 ± (6,5) 36,3 ± (6,3) 507 < 0,0001
PQ (cm) 100,0 ± (13,6) 95,8 ± (11,3) 98,5 ± (12,9) 506 < 0,0001
RCQ 0,90 ± (0,15) 0,92 ± (0,19) 0,90 ± (0,16) 506 0,283
RCE 58,2 ± (10,1) 52,2 ± (7,30) 56,0 ± (9,60) 507 < 0,0001
PAS (mmHg) 126,6 ± (22,0) 138,5 ± (21,9) 130,8 (22,7) 515 < 0,0001
PAD (mmHg) 77,8 ± (13,8) 83,1 ± (15,2) 79,7 ± (14,3) 515 < 0,0001
CT (mg/dL) 189,7 ± (40,9) 188,2 ± (40,9) 189,2 ± (40,9) 515 0,685
LDL-c (mg/dL) 98,4 ± (37,6) 99,2 ± (39,7) 98,7 ± (38,4) 515 0,980
TAG (mg/dL) 122,7 ± (68,3) 119,3 ± (83,6) 121,5 ± (74,1) 515 0,627
HDL-c (mg/dL) 66,5 ± (14,7) 65,6 ± (19,8) 66,2 ± (16,7) 515 0,419
nHDL-c
123,28 ± (41,4) 122,6 ± (41,0) 123,0 ± (41,2) 515 0,857
(mg/dL)
GJ (mg/dL) 106,1 ± (21,9) 102,6 ± (17,9) 104,8 ± (20,6) 515 0,062
IJ (uLU/mL) 7,4 ± (6,4) 4,6 ± (3,6) 6,4 ± (5,7) 515 < 0,0001
HOMA-IR 2,0 ± 2,02 1,21 ± (1,08) 1,71 ± (1,80) 515 < 0,0001
QM (ng/mL) 221,2 ± (123,7) 171,7 ± (103,9) 203,9 ± (119,4) 508 < 0,0001
DP: desvio padrão IMC: Índice de massa corporal GC: Gordura corporal PC: Perímetro da cintura PP: Perímetro
do pescoço PQ: Perímetro do quadril RCQ: Razão cintura quadril RCE: Razão cintura estatura PAS: Pressão
arterial sistólica PAD: Pressão arterial diastólica CT: Colesterol total LDL-c: Lipoproteína de baixa densidade
TAG: Triacilgliceróis HDL-c: Lipoproteína de alta densidade GJ: Glicemia de jejum IJ: Insulinemia de jejum
HOMA-IR: Homeostatic Model Assessment of insulin resistance QM: Quemerina * valor de p para o teste t de
Student ≤ 0,05 foi considerado significativo.
101
Tabela 10: Frequência das categorias das variáveis antropométricas, clínicas, bioquímicas por sexo em
Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)

VR Cat. OR (IC 95%) p*
n (%)
< 25 128 (39,0) 99 (53,8) 227 (44,3) 1,0 0,001
IMC (kg/m2)
≥ 25 200 (61,0) 85 (46,2) 285 (55,7) 0,55 (0,38 – 0,79)
Normal 140 (43,2) 143 (77,7) 283 (55,7) 1,0 < 0,0001
PCa (cm)
RC 184 (56,8) 41 (22,3) 225 (44,3) 0,21 (0,14 – 0,32)
Normal 82 (25,3) 141 (76,6) 223 (43,9) 1,0 < 0,0001
PCb (cm)
RC 242 (74,7) 43 (23,4) 285 (65,1) 0,10 (0,07 – 0,16)
< 150 243 (73,9) 141 (75,8) 384 (74,6) 1,0 0,626
TAG (mg/dL)
≥ 150 86 (26,1) 45 (24,2) 131 (25,4) 0,90 (0,60 – 1,40)
< 190 165 (50,2) 100 (53,8) 265 (51,5) 1,0 0,431
CT (mg/dL)
≥ 190 164 (49,8) 86 (46,2) 250 (48,5) 0,86 (0,60 – 1,24)
< 130 269 (81,8) 145 (78,0) 414 (80,4) 1,0 0,269
LDL-c (mg/dL)
≥ 130 60 (18,2) 41 (22,0) 101 (19,6) 1,26 (0,81 – 2,00)
≥ 40 (M)
285 (86,6) 178 (95,7) 463 (89,9) 1,0 0,001
≥ 50 (F)
HDL-c (mg/dL)
< 40 (M)
44 (13,4) 8 (4,3) 52 (10,1) 0,29 (0,13 – 0,63)
< 50 (F)
< 160 270 (82,1) 147 (79,0) 417 (81,0) 1,0 0,399
nHDL-c (mg/dL)
≥ 160 59 (17,9) 39 (21,0) 98 (19,0) 1,21 (0,77 – 1,90)
< 100 151 (45,9) 93 (50,0) 244 (47,4) 1,0
GJ (mg/dL) 100 - 125 150 (45,6) 123 (43,5) 231 (44,9) 0,75 (0,52 – 1,06) 0,110
> 125 28 (8,5) 12 (6,5) 40 (7,4) 1,43 (0,70 – 3,05) 0,324
< p75 223 (67,8) 164 (88,2) 387 (75,1) 1,0 < 0,0001
IJ (uLU/mL)
≥ p75 106 (32,2) 22 (11,8) 128 (24,9) 0,28 (0,17 – 0,46)
< 2,71 268 (81,5) 172 (92,5) 440 (85,4) 1,0 0,001
HOMA-IR
≥ 2,71 61 (18,5) 14 (7,5) 75 (14,6) 0,35 (0,19 – 0,65)
Normal/
235 (71,4) 97 (52,2) 332 (64,5) 1,0 < 0,0001
PAS (mmHg) limítrofe
Alta 94 (28,6) 89 (47,8) 183 (35,5) 2,30 (1,60 – 3,33)
Normal/
280 (85,1) 132 (71,0) 412 (80,0) 1,0 < 0,0001
PAD (mmHg) limítrofe
Alta 49 (14,9) 54 (29,0) 103 (20,0) 2,33 (1,50 – 3,62)
VR: variável IC: Intervalo de confiança F: feminino M: masculino OR: Odds ratio ou razão de chances IMC:
Índice de massa corpórea PC: Perímetro da cintura RC: Risco cardiovascular TAG: Triglicerídeos CT: Colesterol
total LDL-c: Lipoproteína de baixa densidade HDL-c: Lipoproteína de alta densidade GJ: Glicemia de jejum IJ:
insulinemia de jejum HOMA-IR: Modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina PAS: Pressão arterial
sistólica PAD: Pressão arterial diastólica a: segundo Vianna et al., 2014 b: segundo WHO, 2008 *valor de p para o
teste do qui-quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo
6.1.2 Prevalência de fatores de risco para doença cardiovascular
A figura 20 apresenta a prevalência dos fatores de risco cardiovascular clássicos

avaliados neste estudo. A dislipidemia, hipertensão e o excesso de peso são os fatores de risco
que chamam a atenção com as maiores proporções. Analisando a prevalência entre os sexos,
102
observa-se que as mulheres apresentam as maiores frequências de todos os fatores de risco

avaliados, porém com diferença significativa somente na obesidade e sobrepeso em relação aos
homens.
Figura 20: Prevalência de obesidade, sobrepeso, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e
hipertensão arterial nos distritos de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto, população total e
por sexo (2015/2016).
a
IMC entre 25-29,9 kg/m2 (p < 0,0001) b IMC ≥ 30 kg/m2 (p < 0,0001) c critérios Sociedade Brasileira de
Cardiologia (FALUDI et al., 2017) e/ou concentração plasmática de colesterol total ≥ 190 mg/dL ou uso de
hipolipemiantes (p = 0,294) d uso de medicação hipoglicemiante ou insulina e/ou glicemia ≥ 126 mg/dL (p = 0,391)
e
uso de medicação anti-hipertensiva e/ou medida casual de pressão arterial ≥ 140:90 mmHg (MALACHIAS et
al., 2016) (p = 0,730) valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo
A influência da idade entre os indivíduos com um dos fatores de risco clássico isolados
ou com mais de um deles é mostrada na tabela 11. Só a HAS foi influenciada pela idade nas
mulheres.
103
Tabela 11: Influência da idade entre os indivíduos hipertensos, com excesso de peso, dislipidêmicos,
diabéticos e/ou com a presença de pelo menos um fator de risco em Lavras Novas, Chapada e Santo
Antônio do Salto (2015/2016)
Feminino Masculino Total

Fator de risco Idade n Idade n p*
(Média ± DP) (Média ± DP)
Hipertensão 60,9 (14,2) 143 55,9 (14,2) 78 221 0,015
Sobrepeso/obesidade 50,2 (15,6) 200 50,9 (16,0) 85 285 0,726
Dislipidemia 53,2 (15,8) 212 54,7 (12,9) 114 326 0,394
Diabetes tipo 2 60,3 (13,2) 36 65,1 (13,4) 15 51 0,250
1 ou mais FR 51,7 (16,6) 280 52,3 (15,2) 156 436 0,701
* valor de p para o teste t de Student ≤ 0,05 foi considerado significativo.
Com relação a HAS, a TAB 12 apresenta a distribuição de hipertensos e normotensos

por sexo e faixa etária bem como as médias de PAS e PAD. Observa-se que entre os idosos a
frequência de hipertensão é maior nas mulheres ao passo que nos jovens/adultos ela é maior
nos homens. Entretanto, os resultados apontam que os homens em todas as faixas etárias têm
maiores médias de PAS e PAD.
Tabela 12: Distribuição de hipertensos e normotensos e níveis médios de pressão arterial sistólica e
diastólica por sexo e faixa etária em Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto (2015/2016)
Hipertensão Pressão arterial

FE S
Não Sim Tot. p PAS PAD p*
n (%) (Média ± DP)
F 170 (70,5) 71 (29,5) 241 0,262 125,0 (22,0) 78,2 (13,4) < 0,0001
Jovem
M 87 (64,9) 47 (35,1) 134 137,2 (21,7) 84,3 (15,2)
adulto
T 257 (68,5) 118 (31,5) 375
F 16 (18,2) 72 (81,8) 88 0,004 130,5 (21,8) 76,5 (14,9) < 0,0001
Idoso M 21 (40,4) 31 (59,6) 52 141,7 (22,0) 80,0 (14,7)
T 37 (26,4) 103 (73,6) 140
FE: faixa etária S: sexo F: feminino M: masculino Tot: total * valor de p para o teste t de Student ou Qui-quadrado
de Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo.
6.1.3 Frequência alélica e genotípica de um painel de 12 SNPs selecionados
Foram avaliados 12 polimorfismos do tipo SNP em genes candidatos a associação com

fatores de risco cardiovascular clássicos. A apresentação da frequência alélica e genotípica foi
dividida em grupos conforme o possível fenótipo associado (TABS 13 a 15). A tabela 13
104
apresenta a frequência alélica e genotípica dos 3 SNPs possivelmente relacionados à obesidade,

resistência à insulina e DMT2 e o teste quanto ao EWH. Ambas as frequências não
apresentaram diferenças entre os sexos, estão de acordo com o EHW e não foi observada a
presença do genótipo GG para o SNP PPARG rs1801282. O alelo T foi predominante para os
SNPs RARRES2 rs4721 e RARRES2 rs17173608 e o alelo C para o SNP PPARG rs1801282.
Tabela 13: Frequência alélica e genotípica dos polimorfismos RARRES2 rs4721, RARRES2
rs17173608 e PPARG rs1801282 avaliados em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro
Preto, Minas Gerais na totalidade e por sexo (2015/2016)

Gene/dbSNP Genótipos/alelos n (%) p* PEWH**
GG 69 (21) 42 (22,6) 111 (21,6) 0,578 0,857
GT 159 (48,3) 95 (51,1) 254 (49,3)
RARRES2/rs4721 TT 101 (30,7) 49 (26,3) 150 (29,1)
G 297 (45,1) 179 (48,1) 476 (46,2) 0,356
T 361(54,9) 193 (51,9) 554 (53,8)
GG 14 (4,3) 5 (2,7) 19 (3,7) 0,403 0,058
GT 76 (23,1) 51 (27,4) 127 (24,7)
RARRES2/
TT 239 (72,6) 130 (69,9) 369 (71,7)
rs17173608
G 104 (15,8) 61 (16,4) 165 (16,0) 0,803
T 554 (84,2) 311 (83,6) 865 (84,0)
CC 319 (97,0) 183 (98,4) 502 (97,4) 0,771 0,322
CG 10 (3,0) 3 (1,6) 13 (2,5)
PPARG/rs1801282 GG 0 (0) 0 (0) 0 (0)
C 648 (98,4) 369 (99,2) 1017 (98,7) 0,324
G 10 (1,6) 3 (0,8) 13 (1,3)
* valor de p para teste do qui-quadrado de Pearson para comparação da frequência de genótipos e alelos entre os
sexos ≤ 0,05 foi considerado significativo **pEHW ≤ 0,05: significância do Equilíbrio de Hardy-Weinberg
A tabela 14 apresenta a frequência alélica e genotípica dos 6 SNPs possivelmente

relacionados à dislipidemia e o teste quanto ao EWH. Ambas as frequências não apresentaram
diferenças entre os sexos. Em relação a predominância alélica observamos que alelo T foi
predominante para o SNP LDLR rs5925, o alelo C para os SNPs APOC3 rs5128 e APOC3
rs4520 e o alelo G para o SNP APOB rs693. O haplótipo APOE rs7412/ rs429358 apresentou o
alelo ε3 mais frequente seguido do ε4. Os SNPs LDLR rs5925, APOC3 rs5128 e APOC3 rs4520
não estavam em concordância com o EWH.
A tabela 15 apresenta a frequência alélica e genotípica dos 3 SNPs possivelmente

relacionados à hipertensão e o teste quanto ao EWH. Ambas as frequências não apresentaram
105
diferenças entre os sexos e estão de acordo com o EHW. O alelo G foi predominante para os
SNPs AGT rs699 e NOS3 rs1799983 e o alelo T para o SNP GNB3 rs5443.
Tabela 14: Frequência alélica e genotípica dos polimorfismos APOB rs693, APOE rs7412, APOE
rs429358, LDLR rs5925, APOC3 rs5128 e APOC3 rs4520 avaliados em Lavras Novas/Chapada e Santo
Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais na totalidade e por sexo (2015/2016)

Gene/dbSNP Genótipos/alelos n (%) p* PEHW**
GG 193 (58,7) 113 (60,8) 306 (59,4) 0,898 0,064
AG 112 (34) 60 (32,3) 172 (33,4)
APOB/rs693 AA 24 (7,3) 13 (7,0) 37 (7,2)
G 498 (75,7) 286 (76,9) 784 (76,1) 0,665
A 160 (24,3) 86 (23,1) 246 (23,9)
Alelos ε2 1(0,3) 3 (1,6) 4 (0,8) 0,126 -
APOE/rs7412 e ε3 246 (74,8) 146 (78,5) 392 (76,1)
rs429358 ε4 82 (24,9) 37 (19,9) 119 (23,1)
E2/2 1 (0,3) 3 (1,6) 4 (0,8) 0,296 -
E2/3 25 (7,6) 12 (6,5) 37 (7,2)
Genótipo
E2/4 221 (67,2) 134 (72,0) 355 (68,9)
APOE/rs7412 e
E3/3 6 (1,8) 4 (2,2) 10 (1,9)
rs429358
E3/4 69 (21,0) 32 (17,2) 101 (19,6)
E4/4 7 (2,1) 1 (0,5) 8 (1,6)
CC 21 (6,4) 11 (5,9) 32 (6,2) 0,949 0,002
CT 90 (27,4) 53 (28,5) 143 (27,8)
LDLR/rs5925 TT 218 (66,3) 122 (65,6) 340 (66,0)
C 132 (20,0) 75 (20,1) 207 (20,1) 0,969
T 526 (80) 297 (79,8) 823 (79,9)
GG 9 (2,7) 3 (1,6) 12 (2,3) 0,499 0,002
CG 50 (15,2) 34 (18,3) 84 (16,3)
APOC3/rs5128 CC 270 (82,1) 149 (80,1) 419 (81,4)
G 68 (10,3) 40 (10,7) 108 (10,5) 0,833
C 590 (89,7) 332 (89,3) 922 (89,5)
CC 171 (52,0) 94 (50,5) 265 (51,5) 0,739 0,037
CT 121 (36,8) 74 (39,8) 195 (37,9)
APOC3/rs4520 TT 37 (11,2) 18 (9,7) 55 (10,7)
C 463 (70,4) 262 (70,4) 725 (70,4) 0,982
T 195 (29,6) 110 (29,6) 305 (29,6)
sexos p ≤ 0,05 foi considerado significativo **pEHW: significância do Equilíbrio de Hardy-Weinberg
106
Tabela 15: Frequência alélica e genotípica dos polimorfismos AGT rs699, NOS3 rs1799983 e GNB3
rs5443 avaliados em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais na
totalidade e por sexo (2015/2016)

Gene/dbSNP Genótipos/alelos n (%) p* PEWH**
GG 143 (43,5) 89 (47,8) 232 (45,0) 0,589 0,717
AG 150 (45,6) 80 (43,0) 230 (44,7)
AGT/rs699 AA 36 (10,9) 17 (9,1) 53 (10,3)
G 436 (66,3) 258 (69,4) 694 (67,4) 0,311
A 222 (33,7) 114 (30,6) 336 (32,6)
GG 161 (48,9) 106 (57,0) 267 (51,8) 0,201 0,592
GT 142 (43,2) 69 (37,1) 211 (41,0)
NOS3/rs1799983 TT 26 (7,9) 11 (5,9) 37 (7,2)
G 464 (70,5) 281 (75,5) 745 (72,3) 0,083
T 194 (29,5) 91 (24,5) 285 (27,7)
CC 37 (11,2) 26 (14,0) 63 (12,2) 0,175 0,158
CT 173 (52,6) 82 (44,1) 255 (49,5)
GNB3/rs5443 TT 119 (60,4) 78 (41,9) 197 (38,3)
C 247 (37,5) 134 (36,0) 381 (37,0) 0,628
T 411 (62,5) 238 (64,0) 649 (63,0)
sexos p ≤ 0,05 foi considerado significativo **pEHW: significância do Equilíbrio de Hardy-Weinberg
6.1.4 Características antropométricas, bioquímicas e clínicas das categorias de

genótipos dos SNPs selecionados
Devido à baixa frequência dos homozigotos para os alelos variantes ou polimórficos,

esta sessão apresenta os genótipos agrupados segundo o modelo genético dominante, onde os
homozigotos para o alelo menos frequentes e os heterozigotos foram agrupados, com exceção
para os SNPs RARRES2 rs4721 e PPARG 1801282. As TABS. 16 e 17 apresentam as médias
das varáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas que foram significativas na análise de
associação com os grupos de genótipos de cada SNP. O restante das variáveis pode ser visto na
sessão anexos como tabelas suplementares.
Com relação ao SNP RARRES2 rs4721 observamos que os portadores do alelo T

apresentaram os maiores valores médios do perímetro da cintura e pressão arterial diastólica,
ao passo que o alelo G, em homozigose, os menores valores.
Os portadores do alelo G do SNP RARRES2 rs17173608 apresentaram maior pressão

arterial diastólica enquanto os portadores do alelo T em homozigose apresentaram maior
concentração plasmática média de insulina.
107
O SNP APOB rs693 só apresentou diferença significativa para a concentração

plasmática de HDL-c, onde observou-se que os menores valores para este parâmetro foram
característicos dos indivíduos homozigotos para o alelo ancestral (G).
Com relação aos haplótipos APOE rs429358/rs7412, chama-se a atenção para os

portadores do alelo ε4, os quais apresentaram as maiores médias do não-HDL-c ao passo que o
alelo ε2 mostrou os menores valores. O mesmo foi observado para o CT, porém com p ≤ 0,20
(Tabela suplementar 6 em anexos).
O SNP LDLR rs5925 apresentou algumas variáveis alteradas, e destaca-se que os

portadores do alelo C apresentam um perfil lipídico desfavorável, com concentrações
plasmáticas aumentadss de CT, LDL-c e não-HDL-c e baixos de HDL-c além de maior pressão
arterial diastólica e concentração plasmática aumentada de quemerina.
Os SNPs do gene APOC3, rs5128 e rs4520, apresentaram somente duas variáveis

significativamente alteradas em cada um. Os portadores do alelo G do SNP APOC3 rs5128
apresentaram maior concentração plasmática de LDL-c e não-HDL-c enquanto os homozigotos
para o alelo C do APOC3 rs4520 apresentaram maior pressão arterial diastólica e menor
concentração plasmática de HDL-c.
O SNP AGT rs699 só apresentou diferença quanto ao IMC, onde observou-se que os
portadores do alelo variante A apresentaram os valores médios na faixa considerada de
sobrepeso.
Observamos que o SNP NOS3 rs1799983 apresentou o homozigoto para o alelo

ancestral GG associado ao aumento do IMC, do índice HOMA e da concentração plasmática
de insulina. Por outro lado, a presença do alelo variante T foi associada a alta concentração
plasmática de quemerina.
Por último, o SNP GNB3 rs5443 teve associação com a razão cintura quadril, colesterol
total, LDL-c e não-HDL-c, onde os portadores do alelo ancestral C apresentaram os maiores
valores dessas variáveis.
108
Tabela 16: Valores médios de variáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas significativas para os
grupos de genótipos dos SNPs rs699, rs1799983, rs5443 e haplótipo rs429358 + rs7412, em Lavras
SNP APOE rs429358 + rs7412 (alelos)

Variáveis Média ± DP n p*
ε2 (n=4) ε3 (n=392) ε4(n=119)
não-HDL-c 91,1 (65,3) 121,2 (39,8) 130,3 (44,3) 515 0,032
SNP AGT rs699
GG AG+AA*
(n=232) (n=283)
IMC (kg/m2) 25,8 (5,0) 27,2 (6,3) 512 0,009
SNP NOS3 rs1799983
GG GT+TT*
(n=267) (n=248)
IMC (kg/m2) 27,2 (6,1) 25,8 (5,3) 512 0,015
IJ (uLU/mL) 7,0 (6,8) 5,8 (4,1) 515 0,024
HOMA-IR 1,9 (2,2) 1,5 (1,1) 515 0,020
QM (ng/mL) 193,5 (113,9) 215,2 (124,4) 508 0,040
SNP GNB3 rs5443
CC+CT* TT
(n=318) (n=197)
RCQ 0,90 (0,12) 0,88 (0,09) 506 0,046
CT (mg/dL) 192,9 (43,0) 183,3 (36,6) 515 0,009
LDL-c (mg/dL) 101,9 (39,3) 93,6 (36,4) 515 0,016
não-HDL-c 126,8 (42,5) 116,9 (38,4) 515 0,008
DP: desvio padrão IMC: Índice de massa corporal PC: Perímetro da cintura RCQ: Razão cintura quadril PAD:
Pressão arterial diastólica CT: Colesterol total LDL-c: Lipoproteína de baixa densidade TAG: Triacilgliceróis
HDL-c: Lipoproteína de alta densidade IJ: Insulinemia de jejum HOMA-IR: Homeostatic Model Assessment of
insulin resistance QM: Quemerina. Foi utilizado o modelo genético dominante, onde os homozigotos para o alelo
menos frequentes e os heterozigotos foram agrupados * valor de p para o teste t de Student ≤ 0,05 foi considerado
significativo.
109
Tabela 17: Valores médios de variáveis antropométricas, clínicas e bioquímicas significativas para os
grupos de genótipos dos SNPs rs4721, rs17173608, rs693, rs5925, rs5128 e rs4520 em Lavras
SNP RARRES2 rs4721

GG GT TT
(n=111) (n=254) (n=150)
Variáveis Média ± DP n p*
PC (cm) 85,4 (13,1) 89,3 (13,8) 89,4 (13,1) 508 0,027
PAS (mmHg) 127,6 (24,5) 130 (21,1) 134,5 (23,6) 515 0,043
PAD (mmHg) 77,2 (13,8) 79,4 (14,1) 82,0 (15,7) 515 0,030
TAG (mg/dL) 111,8 (54,9) 118,1 (60,3) 134,3 (101,5) 515 0,031
SNP RARRES2 rs17173608
GG + GT* TT
(n=146) (n=369)
PAD (mmHg) 80,5 (14,9) 77,6 (13,5) 515 0,046
IJ (uLU/mL) 6,0 (4,4) 7,4 (8,1) 515 0,016
SNP APOB rs693
GG GA + AA*
(n=306) (n=209)
HDL-c (mg/dL) 64,5 (16,3) 68,5 (17,1) 515 0,008
SNP LDLR rs5925
CC+CT* TT
(n=175) (n=340)
PAD (mmHg) 81,9 (13,5) 78,6 (15,0) 515 0,014
CT (mg/dL) 194,9 (41,2) 186,3 (40,5) 515 0,023
LDL-c (mg/dL) 108,6 (37,8) 93,6 (37,7) 515 < 0,0001
HDL-c (mg/dL) 61,9 (17,3) 68,3 (16,0) 515 < 0,0001
nHDL-c (mg/dL) 133,0 (40,5) 117,9 (40,7) 515 < 0,0001
QM (ng/mL) 284,6 (101,4) 213,9 (126,7) 508 0,009
SNP APOC3 rs5128
GG+CG* CC
(n=175) (n=340)
LDL-c (mg/dL) 107,8 (36,5) 96,6 (38,5) 515 0,010
nHDL-c (mg/dL) 130,7 (39,5) 121,3 (41,5) 515 0,042
SNP APOC3 rs4520
CC CT+TT*
(n=265) (n=250)
PAD (mmHg) 81,1 (14,9) 78,1 (14,1) 515 0,020
HDL-c (mg/dL) 64,4 (16,8) 68,0 (16,5) 515 0,015
DP: desvio padrão IMC: Índice de massa corporal PC: Perímetro da cintura RCQ: Razão cintura quadril PAD:
Pressão arterial diastólica CT: Colesterol total LDL-c: Lipoproteína de baixa densidade TAG: Triacilgliceróis
HDL-c: Lipoproteína de alta densidade IJ: Insulinemia de jejum HOMA-IR: Homeostatic Model Assessment of
insulin resistance QM: Quemerina Foi utilizado o modelo genético dominante, onde os homozigotos para o alelo
menos frequentes e os heterozigotos foram agrupados com exceção do SNP RARRES2 rs4721, onde foi agrupado
o heterozigoto e o homozigoto portador do alelo variante T para formar o grupo de risco * valor de p para o teste
t de Student ≤ 0,05 foi considerado significativo.
110
6.2 PARTE II: DISCUSSÃO
O presente estudo descreveu a população alvo segundo características

sociodemográficas, comportamentais, clínicas, antropométricas e bioquímicas e estimou a
prevalência de FRCV clássicos: obesidade, HAS, DMT2 e dislipidemia. Com relação a dois
relevantes hábitos predisponentes ao risco cardiovascular, o tabagismo e o consumo de álcool,
os homens apresentaram a maior proporção de casos, o que está de acordo com alguns estudos
no Brasil (LARANJEIRA et al., 2009; SILVA et al., 2016) e em várias populações
(WILSNACK et al., 2009). Porém as mulheres foram mais propensas ao risco cardiovascular
por apresentaram médias significativamente elevadas para a maioria das variáveis
antropométricas (IMC e PC), resistência e alta concentração plasmática de insulina e
quemerina. Adicionalmente, elas deteram as maiores prevalências de todos os FRCV clássicos:
obesidade (18,6 vs 4,1%), HAS (27,8 vs 15,1%), DMT2 (7,0 vs 2,9%) e dislipidemia (41,2 vs
22,1%).
Como esperado, e com base em dados mundiais, ocorrem variações nas prevalências
dos FRCV clássicos entre homens e mulheres pois existem vários fatores como a etnia, genética,
fatores psicoemocionais, contexto social, variáveis bioquímicas, estilos de vida, presença de
outras desordens (NCD-RISK, 2015; ZHOU et al., 2016; ZHOU et al., 2017, ARMENI &
LAMBRINOUDAKI, 2017; O’NEIL et al., 2018). Além disso, as mulheres têm a predisposição
a desenvolver a DCV mais tarde, acima de 65 anos, devido à chegada do climatério (CARR,
2003; ROSS & POLOTSKY, 2012). No Brasil, estudos vem apontando maiores prevalências
de DMT2 e obesidade entre as mulheres (VEDANA et al., 2008, IBGE, 2014; SCHMIDT et
al., 2014; FLOR et al., 2017), ao passo que a HAS e as dislipidemias são mais prevalentes em
homens (CHOR et al., 2015, LOTUFO et al., 2015; SANTOS et al., 2016).
Um dado que chama a atenção no presente estudo é que a média de idade entre as
mulheres com pelo menos um FRCV foi semelhante aos homens na mesma condição (51,7 vs
52,3, p=0,701) que indica que o desenvolvimento dos FRCV não pode ser explicado por um
possível viés de sobrevida. Outra possibilidade seria um possível viés de seleção em função da
maior participação das mulheres no estudo. No entanto, ao compararmos os níveis pressóricos
de participantes e não participantes, as diferenças não foram significativas. Esses dados
sugerem que a população feminina das localidades é mais atingida pela DCV que a masculina
e necessita de cuidados e atenção nesse sentido.
111
Em relação ao estudo de Ferreira (2004) e Freitas (2007a) realizados com a população

urbana de Ouro Preto, o presente estudo mostrou que as populações distritais de Ouro Preto
apresentaram maiores prevalências de obesidade (22,7 vs 10,1), sobrepeso (33,0 vs 24,3),
DMT2 (9,9 vs 4,0) e dislipidemia (63,3 vs 37,7). A HAS foi semelhante (42,9 vs 43,0). É
relevante considerar que as prevalências foram medidas em épocas diferentes e com a tendência
de envelhecimento da população, é provável que a prevalência na área urbana de Ouro Preto
tenha aumentado e talvez se equiparado com a das áreas distritais. Contudo, é importante
observar dados nacionais para cada FRCV clássico.
Entre 2002 e 2013, o IBGE e o Ministério da Saúde (MS), através da Pesquisa de

Orçamentos Familiares (POF) e Pesquisa Nacional de Saúde (PNS), apontou prevalências
crescentes de obesidade entre homens e mulheres, que foi de 9,3 a 17,5% e 14 a 25,2%,
respectivamente. Com relação ao excesso de peso, que considera o IMC > 25 kg/m2, as mesmas
pesquisas também observaram prevalências crescentes para homens e mulheres, a qual variou
de 42,4 a 57,3% e 42,1 a 59,8%, respectivamente (IBGE, 2014; GARCIA et al., 2015). Segundo
esta última categorização, observamos 55,7% de prevalência no presente estudo, o que supera
dados do estudo de Malta e col. (2014), que além de confirmarem a tendência de crescimento
do sobrepeso em todas as regiões do país, mostraram que a região sudeste apresenta a segunda
maior prevalência (51,6%) ficando atrás somente da região sul (52,2%). Portanto, podemos
concluir que a prevalência de obesidade na população de estudo está de acordo com os dados
nacionais, e tem os maiores indicadores entre as mulheres. Porém com relação ao excesso de
peso há superação da prevalência vista na região Sudeste, o que leva a crer que essa população
é suscetível ao desenvolvimento da obesidade e suas consequentes comorbidades.
A localização das áreas distritais, principalmente Santo Antônio do Salto, também pode
ter favorecido as maiores prevalências de obesidade, pois apesar do acompanhamento da
população pela Estratégia de Saúde da Família (ESF), o acesso a serviços de saúde ainda é
dificultado nessas áreas. Hábitos alimentares incorretos e a escassez de atividade física podem
também estar predispondo estas áreas. O presente estudo não teve como alvo a avaliação de
fatores nutricionais e padrões de prática de atividade, e, portanto, é pertinente propor que as
populações distritais de Ouro Preto sejam avaliadas nesses quesitos em futuros estudos.
Com relação a prevalência de HAS no Brasil, nas últimas três décadas houve uma
tendência de queda de 36,1 para 31,0% segundo uma meta-análise (PICON et al., 2012).
Recentemente, Chor e cols. (2015), numa coorte prospectiva (ELSA-Brasil), acompanharam
112
servidores públicos de seis capitais brasileiras observando uma prevalência de HAS de 35,8%,
com predomínio entre homens (40,1% vs 32,2%). A prevalência geral de HAS, segundo a PNS
(2013), foi 22,3%, com predomínio entre os homens (25,3% vs 19,5%), variando de 26,7% no
Rio de Janeiro a 13,2% no Amazonas e com predomínio na área urbana em relação à rural
(21,7% vs 19,8%) (IBGE, 2014). A prevalência geral de HAS observada no presente estudo
supera dados nacionais e de cidades do Sudeste, porém ao contrário destes estudos, as mulheres
apresentaram as maiores prevalências e a área distrital se equiparou com a área urbana de Ouro
Preto. Com isso propomos que ações de incentivo a comportamentos que ajudem no controle
da pressão arterial devem ser tomadas no intuito de melhorar esses indicadores nessa população,
com atenção especial às mulheres.
Apesar da maior prevalência da HAS entre as mulheres, os maiores níveis médios da

PAS e PAD isoladas estavam entre os homens, o que está de acordo com recente levantamento
em todo o mundo (ZHOU et al., 2017). No presente estudo, 85% das mulheres hipertensas
faziam uso de anti-hipertensivos, enquanto nos homens essa proporção era de apenas 61,5%
(dados não mostrados). Nesse sentido, é importante destacar que a adesão ao tratamento pode
ser um ponto chave para entender essa questão, pois dados mostram que cerca de 54,5% dos
hipertensos atendidos na atenção primária à saúde não apresentavam pressão arterial
controlada, com diferenças entre homens e mulheres, onde estas estavam mais controladas
(30,9% vs 52,6%, respectivamente) (PIERIN et al., 2011). Indicando que adaptações a novos
hábitos de vida e incorporação de tratamento farmacológico, que por vezes pode ser complexo,
sejam mais aceitos pelas mulheres (SILVA et al., 2016).
O DMT2, uma condição comumente associada à obesidade e ao sobrepeso, atinge mais

o sexo feminino e aumenta a sua prevalência com a idade, porém tem sido cada vez mais comum
o desenvolvimento da doença em pessoas mais jovens (MAYER et al., 2017). Segundo o último
levantamento feito pela SBD, a prevalência da DMT2 nas Américas Central e do Sul variou de
1 a 20% entre as mulheres e de 1 a 18% nos homens (OLIVEIRA et al., 2017). Desde o final
da década de 1980, o Brasil já vem mostrando indicadores significativos em torno de 7,6% de
casos de DMT2 na população adulta (MALERBI et al., 1992). Dados mais recentes mostram
uma prevalência em torno de 9% para a população brasileira (IDF, 2017).
Recentemente, o estudo ELSA-Brasil encontrou prevalência de DMT2 de 20% na faixa

etária de 35 a 74 anos, onde aproximadamente metade dos casos não tinha diagnóstico prévio
(SCHMIDT et al., 2014) e cerca 55,6%, em estado pré-diabético, tomando como critério a GJ
113
alterada (100,0 a 125,0 mg/dL), sendo 47,4% das mulheres e 58,8% dos homens. Já a PNS em
2013 estimou que 6,2% da população brasileira com 18 anos de idade ou mais referiu
diagnóstico médico de diabetes, sendo de 7% nas mulheres e de 5,4% nos homens, com maior
taxa de diabetes (9,6%) nos indivíduos sem instrução ou com ensino fundamental incompleto
(IBGE, 2014). A prevalência de DMT2 observada no presente estudo está próxima dos dados
nacionais e abaixo do observado no estudo ELSA. O estado pré-diabético foi observado em
44,9% dos indivíduos do estudo (29,1% das mulheres e 15,7% dos homens), o que fica também
abaixo do observado para os dados do estudo ELSA. É importante considerar que o ELSA trata
de populações de capitais com características diferentes da população do estudo, o que limita
amplas comparações. Porém, mesmo com as prevalências no presente estudo terem se
apresentado mais baixas ou dentro do esperado para o Brasil, ainda há a necessidade de
acompanhamento dos indivíduos, em especial as mulheres, para futuramente não se tornem
diabéticas.
O conhecimento da extensão das dislipidemias no Brasil como um todo ainda é

insuficiente e observa-se uma heterogeneidade nos dados com populações específicas. Uma
análise temporal de 1980 a 2008 não detectou mudanças na concentração plasmática de CT nos
países da América Latina e Caribe, e isto se deve parcialmente a escassez de inquéritos
nacionais nessas regiões (FARZADFAR et al., 2011). Em concordância com Moraes e cols.
(2013), observamos as seguintes prevalências das concentrações plasmáticas elevadas dos
componentes do perfil lipídico (PL) em ordem decrescente: CT (48,5%), TAG (25,4%), LDC-
c (19,6%) e HDL-c baixo (10,1%) e portanto o CT foi o principal contribuinte para a
dislipidemia e o HDL-c o menor, porém tais achados foram contrários à estudos em populações
de capitais da região Sudeste (SOUZA et al., 2003; MARCOPITO et al., 2005; GARCEZ et
al., 2014). Dados do estudo multicêntrico ELSA mostram que os homens apresentam as maiores
frequências de alterações no PL com destaque para as altas prevalências de concentração
plasmática elevada de LDL-c ou uso de hipolipemiantes (57,6% em mulheres e 58,8% em
homens) (SANTOS et al., 2016). Porém o presente estudo observou as mulheres como grupo
de maior predominância de concentrações plasmáticas elevadas das frações lipídicas, o que está
de acordo com um estudo que avaliou várias etnias (GOFF et al., 2006).
A classificação da dislipidemia varia entre os estudos o que torna limitada uma avaliação
da intensidade com que esse FRCV atinge as populações. A prevalência da dislipidemia na
população do estudo apresentou-se aumentada com relação à população urbana de Ouro Preto
(63,3% vs 24,9%) (FERREIRA, 2004), do Rio de Janeiro (63,3% vs 24,2%) (SOUZA et al.,
114
2003) e São Paulo (63,3 vs 59,7%) (GARCEZ et al., 2014). Tais diferenças podem ser
explicadas pelo tipo de classificação adotada, pois o presente estudo considerou a concentração
plasmática de CT para medir a prevalência e outros estudos não. Porém, é importante salientar
que a dislipidemia é um relevante FRCV que precede um desfecho cardiovascular e que o
presente estudo tem mais de 50% dos indivíduos apresentando esse distúrbio, o que leva a
reafirmar que estudos futuros devem ser conduzidos para uma avaliação de padrões
nutricionais, comportamentais e biológicos que possam estar influenciando o desenvolvimento
da dislipidemia nas populações distratais de Ouro Preto.
Portanto, é proposto que as mulheres do presente estudo têm o risco cardiovascular

consequente da adiposidade, distúrbios no metabolismo da insulina e pela baixa concentração
plasmática de HDL-c ao passo que os homens têm essa relação devido a níveis de pressão
arterial sistólica e diastólica aumentados. O presente estudo objetivou fazer um levantamento
dos FRCV clássicos em duas populações distritais de Ouro Preto e servir de ponto de apoio
para o planejamento e condução de futuros estudos epidemiológicos que possam aprofundar as
investigações de forma particular a cada desfecho e com isso melhorar o entendimento da DCV
em populações miscigenadas.
No presente estudo, descrevemos as frequências alélica e genotípica de um painel 12

polimorfismos do tipo SNP apontados por outros estudos como candidatos à associação com
fatores de risco cardiovascular clássicos. Adicionalmente, foi feita uma análise descritiva para
investigar a associação dos SNPs com as variáveis clínicas, antropométricas e bioquímicas. As
frequências alélicas dos 12 SNPs foram analisadas tomando como referência a frequência das
duas populações parentais principais que formaram a população brasileira: europeus e africanos
da região Sub-saariana, bem como afrodescendentes, quando havia dados disponíveis. Para
tanto, foi feita a consulta da frequência alélica no Centro Nacional de Informações sobre
Biotecnologia (do inglês National Center for Biotechnology Information – NCBI)
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/, acesso em fevereiro de 2019) e as informações dentro da base
de dados foram direcionadas para o Consórcio Internacional HapMap (BELMONT et al.,
2005).
Analisando os 3 SNPs possivelmente relacionados à obesidade, resistência à insulina e

DMT2, observamos que a frequência do alelo ancestral “G” observada no presente estudo para
o RARRES2 rs4721 ficou menor que a de populações europeias (≅ 60%). O SNP RARRES2
rs17173608 teve a maior frequência do alelo variante T que ficou próxima a de populações
115
africanas (≅ 80%). Já o PPARG rs1801282 teve a maior frequência do alelo ancestral C, o que
está de acordo com o esperado para europeus e africanos e afrodescendentes (> 90%) e não
houve a presença do homozigotos para o alelo G nesta população.
Com relação à associação destes SNPs com as variáveis clínicas, antropométricas e

bioquímicas observamos que o RARRES2 rs4721 apresentou associação com o PC, PAS, PAD
e TAG onde as maiores médias foram vistas nos indivíduos portadores do alelo T. Apesar do
presente estudo não ter feito essa análise em grupos de obesos e não obesos, a associação da
PC com o RARRES2 rs4721 está de acordo com estudos anteriores (MÜSSIG et al., 2009;
LEIHERER et al., 2016). Porém em contraste, estes estudos não encontraram associação com
a pressão arterial sistólica nem diastólica e TAG. É importante a condução de futuros estudos
de associação de genoma com grandes amostras para se explorar mais a relação do RARRES2
rs4721 e a adiposidade abdominal bem como outros fenótipos de risco cardiovascular.
O SNP RARRES2 rs17173608 apresentou associação com a PAD e com a IJ. Os

indivíduos portadores do alelo G apresentaram as maiores médias de PAD ao passo que os
portadores do alelo T a maior concentração plasmática de insulina. Hashemi e cols (2012)
encontraram associação positiva entre o alelo G e risco de SM conferindo um efeito protetor ao
alelo T. Com base nos resultados do presente estudo não se pode afirmar qual o alelo poderia
conferir risco ao desenvolvimento de fenótipos da SM. E adicionalmente, o efeito no
desenvolvimento de gordura visceral através do PC não foi visto, o que não concordou com
achados anteriores (MÜSSIG et al., 2009). Mais estudos devem ser conduzidos para confirmar
essa relação.
Apesar dos estudos investigarem extensivamente a relação do SNP PPARG rs1801282

com fenótipos da SM e muitos deles apontarem esse polimorfismo como um possível preditor
de risco cardiovascular (MASUD et al., 2003; TAVARES et al., 2005; LUDOVICO et al.,
2007; GOUDA et al., 2010; PASSARO et al., 2011; ROCHA et al., 2015), inclusive na
população infanto juvenil urbana de Ouro Preto (QUEIROZ et al., 2015), o presente estudo não
encontrou associação de nenhum alelo em especial com as variáveis clínicas, bioquímicas ou
antropométricas alteradas.
Analisando os 3 SNPs possivelmente relacionados à HAS, primeiramente com relação

ao SNP NOS3 rs1799983 a população do presente estudo apresentou a frequência do alelo
ancestral G muito próxima a de europeus, 67% e 65%, respectivamente
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1799983, acesso em fevereiro de 2019), o que está de
116
acordo com outros estudos com populações da região Sudeste do Brasil (SANDRIM et al.,
2006a; SANDRIM et al., 2006b).
Apesar das evidências (TANUS-SANTOS et al., 2002; MARRONI et al., 2005;

PEREIRA et al., 2006; PEREIRA et al, 2007; LUIZON et al., 2009, CHANG et al., 2010;
KIMURA et al., 2012), o presente estudo, bem como outros autores, não encontrou associação
direta do polimorfismo NOS3 rs17999983 e HAS (KATO et al., 1999; LI et al., 2004;
SANDRIM et al., 2006a; KINGAH et al., 2010; GAMIL et al., 2017). Entretanto o SNP NOS3
rs1799983 apresentou associação com IMC, concentração plasmática de insulina e HOMA-IR
onde as maiores médias foram apresentadas justamente pelos portadores do alelo G (Glu). Por
outro lado, os portadores do alelo T apresentaram maior concentração plasmática de quemerina.
Esses achados serão discutidos no Capítulo 3 desta tese.
A população do presente estudo apresentou a frequência do alelo variante de risco

(825T) do SNP C825T intermediária (63%) entre as populações europeia (39%) e africana
(91%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5443, acesso em fevereiro de 2019). No Brasil
podemos citar um estudo com populações quilombola do Vale do Ribeira em São Paulo, onde
a frequências desse alelo variante de risco foi 68%, o que se aproximou da frequência observada
no presente estudo, e, portanto, podemos sugerir que essa distribuição alélica se aproximou
mais de populações afrodescendentes (KIMURA et al., 2012). Outro estudo encontrou que as
frequências desse alelo de risco em populações ameríndias em várias regiões do Brasil são mais
baixas, variando de 11 a 42% (SIFFERT et al., 1999), o que reforça que a presença desse alelo
de risco está em maior proporção em afrodescendentes. Além disso, houve associação do SNP
GNB3 C825T com a RCQ e variáveis componentes do perfil lipídico como o CT, LDL-c e não-
HDL-c. A maioria dos estudos investigou a relação desse polimorfismo com a HAS e
obesidade. São escassos os estudos que se voltaram para as dislipidemias. Uma sugestão é que
o sobrepeso e a obesidade podem estar confundindo essa associação. Essa relação deve ser
alvo de futuros estudos com foco em entender melhor o desfecho dislipidemia e o SNP rs5443.
A população do presente estudo apresentou a frequência do alelo variante de risco T, ou

235T, do SNP AGT rs699 (M235T) inferior (33%) a população europeia (58%) e acima do
esperado para a população africana (8%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs699, acesso em
fevereiro de 2009). Com relação às frequências do alelo 235T observadas no Brasil, nossos
dados também se mostraram inferiores ao observado em Vitória (58%), em afro-brasileiros (>
60%) e brancos (> 46%) na Bahia, em hipertensos no Rio de Janeiro e em populações do Rio
117
Grande do Sul (> 52%) (PEREIRA et al., 2003; FREITAS et al., 2007b; WOLLINGER et al.,
2015; BOMFIM-SILVA et al., 2016), porém ficou próximo da frequência observada por
Kimura e cols. (2012) (27%) em quilombolas do Vale do Ribeira/SP. Mais estudos são
necessários para entender melhor a distribuição do alelo de risco do SNP AGT rs699 em
populações de Minas Gerais.
Ao contrário do que a literatura vem apontando, o presente estudo não observou

associação do SNP AGT rs699 com os níveis de pressão arterial sistólica e diastólica, somente
observando associação com IMC, onde os portadores do alelo de risco T apresentaram as
maiores médias mas por enquanto ainda há escassez de dados que possam explicar essa relação,
que pode ser devido a um fator de confusão como o ambiente, hábitos comportamentais e
alimentares por exemplo. É importante a consideração de futuras propostas de estudo que
avaliem este SNP em combinação com outras variantes no gene AGT, como já mostrado em
estudos (FREITAS et al., 2007b; YUGAR-TOLEDO et al., 2011; KIMURA et al., 2012;
PADMA et al., 2014), que podem esclarecer mais a influência genética no SRAA e no
consequente desenvolvimento da HAS.
A frequência do alelo variante 7673T do SNP APOB rs693 (24%) foi inferior à
observada para populações europeias (49%) e próxima a de populações africanas (20%)
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs693, acesso em fevereiro de 2019). Também observamos
que em outras populações brasileiras a frequência do alelo 7673T foi superior ao encontrado no
presente estudo (SALAZAR et al., 2000; NAKAZONE et al., 2009; LAZZARETTI et al.,
2013; MENDES, 2015). Mais estudos são necessários para entender melhor a distribuição do
alelo de risco do SNP APOB rs693 em populações de Minas Gerais.
Entre os componentes do perfil lipídico, o presente estudo somente observou associação

de baixa concentração plasmática de HDL-c com a presença do alelo ancestral G (ou C7673) o
que está em desacordo com o que é apontado pela literatura (RAJPUT-WILLIAMS et al., 1988;
CHASMAN et al., 2008; KATHIRESAN et al., 2008; DEO et al., 2009; NIU et al., 2017) e os
mecanismos para explicar essa associação ainda não são claros. A associação com os outros
componentes do perfil lipídico pode ter sido limitada devido à baixa frequência do alelo
considerado de risco pela maioria dos estudos (7673T) na amostra do presente estudo. Futuros
estudos devem ser conduzidos com maior número de indivíduos para observar se esse resultado
se mantém.
118
A frequência do alelo variante T do SNP LDLR rs5925 no presente estudo foi alta (80%)
comparada à observada para europeus (57%) e mais próxima a de africanos (89%)
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5925, acesso em fevereiro de 2019). O alelo ancestral C,
o qual tem sido avaliado como predisponente ao risco de hipercolesterolemia (LDL-c elevado)
(VAN ZYL et al., 2014), apresenta-se em menor frequência em várias populações (SALAZAR
et al., 2002; BAUERFEIND et al., 2006; RÍOS-GONZÁLEZ et al., 2014; VAN ZYL et al.,
2014; KIM et al., 2015), o que está de acordo com os nossos achados.
De acordo com a literatura, o presente estudo observou associação entre a presença do

alelo ancestral C do SNP LDLR rs5925 e um perfil lipídico desfavorável e adicionalmente com
alta PAD e alta concentração plasmática de quemerina. Entretanto, a maioria dos estudos
encontraram associação do SNP LDLR rs5925 somente em combinação com outras variantes
bem descritas para o risco de dislipidemias (VAN ZYL et al., 2014; KIM et al., 2015). Ainda
há escassez de dados e estudos nesse sentido, o que reforça a necessidade de mais avaliações
futuras.
A frequência do alelo variante G do SNP APOC3 rs5128 observada no presente estudo

(11%) foi inferior a observada tanto para europeus (90%) quanto africanos (78%)
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5128, acesso em fevereiro de 2019) e este alelo foi
associado a maiores médias de LDL-c e não-HDL-c o que concordou com alguns estudos
(FIEGENBAUM et al., 2007; SONG et al., 2015). Já a frequência dos alelos ancestral e variante
do SNP APOC3 rs4520 ficou similar à observada para europeus e africanos (≅ 70% vs 30%,
respectivamente) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4520, acesso em fevereiro de 2019) e
observou-se que os homozigotos para o alelo ancestral C apresentaram maiores médias de PAD
e menor concentração plasmática de HDL-c porém não observou-se associação com TAG como
outros estudos no Brasil (OTA et al., 2011). Na análise multivariada, estes polimorfismos
perderam associação após ajuste por confundidores, o que mostra que mais estudos devem ser
conduzidos para explorar mais esses fatores genéticos em populações miscigenadas.
Quanto ao haplótipo rs429358 e rs4721 do gene APOE, o presente estudo observou, em

concordância com a literatura, que o alelo mais comum é o APOE*3 (76%), estando próximo
a frequência (80%) encontrada em populações caucasianas, asiáticas e ameríndias
(CHANPRASERTYOTHIN et al., 2000; GAMBOA et al., 2000; THELMA et al., 2001;
SERIPA et al., 2009; BURMAN et al., 2009; CHAUDHARY et al., 2012; LAGOS et al., 2015).
Os indivíduos portadores do alelo APOE*4 apresentaram uma frequência de 23%, o que está
119
acima do observado nas populações em geral (10-17%) e adicionalmente apresentaram aumento

do colesterol total, LDL-c, TAG e Não-HDL, sendo somente este último significativo. Este
dado corrobora com a suposição que este alelo confere risco de dislipidemias (BURMAN et al.,
2009; CHAUDHAR et al., 2012; PHILLIPS, 2014), inclusive em populações de Ouro Preto e
Vitória (MENDES-LANA et al., 2007; ALVIM et al., 2010). Os indivíduos portadores do alelo
*3 apresentaram concentrações plasmáticas intermediárias dos componentes do perfil lipídico
e aqueles portadores do alelo *2, as mais baixas, confirmando que este último pode ser
considerado fator de proteção de acordo com outros estudos em adultos e crianças brasileiros
(MENDES-LANA et al., 2007; FRANÇA et al., 2004).
Quanto ao teste de EHW, três SNPS apresentaram-se fora de equilíbrio na população de

estudo: APOC3 rs5128 e rs4520 e LDLR 5925. Isso pode indicar que alguma força evolutiva
está ocorrendo nessa população o que interfere no equilíbrio dos alelos. Essas forças podem ser
devido à migração, ocorrência de deriva genética pelo tamanho pequeno da população, mutação
ou seleção natural (BAMSHAD et al., 2004) ou mesmo falhas na genotipagem (SALANTI et
al., 2005). Também é importante destacar que o processo de miscigenação vivenciado pela
população brasileira é recente e pode ser uma causa comum deste desvio de equilíbrio (EWENS
& SPIELMAN, 1995; PARRA et al., 1998; DENG et al., 2000). Outras causas também podem
ser pela ocorrência de acasalamentos ao acaso, ou seja, seguindo um padrão de endogamia racial
onde pessoas fenotipicamente próximas tendem a manter os casamentos entre si, o que
atualmente ainda acontece em populações do Brasil (PETRUCCELLI, 2001), o que também foi
observado na população de estudo (dado não mostrado). As causas deste desvio não foram
avaliadas no presente estudo e os SNPs em desequilíbrio foram retirados das análises
posteriores para evitar falsas associações.
A análise multivariada ajustada por fatores clínicos, antropométricos comportamentais

e bioquímicos avaliou todos os SNPs com os seguintes desfechos: HAS, DMT2, obesidade,
dislipidemia e concentração plasmática elevada de quemerina. Somente foi possível observar
associações do SNP NOS3 rs1799983 e APOB rs693 com concentração plasmática elevada de
quemerina e RARRES rs4721 com hipertensão, os quais serão discutidos em maiores detalhes
nos capítulos 3 e 4 desta tese, respectivamente.
120
7.1.1 Frequência alélica dos 46 Indels
A frequência alélica de cada um dos 46 MIAs indels é mostrada na tabela suplementar

13 na sessão anexos.
7.1.2 Ancestralidade genética da população de estudo
A análise de ancestralidade genética apresenta as proporções de cada grupo ancestral no

conjunto da amostragem (n=362) de forma abrangente. Podemos observar que as populações
distritais investigadas apresentam maior contribuição europeia na sua formação seguida da
africana e em menor proporção a ameríndia (Figura 21).
Figura 21: Proporção de ancestralidade genética nos distritos de Lavras Novas, Chapada, Santo
Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016).
4 8 .0 0 % EUR
4 0 .6 0 % AFR
1 1 .4 0 % AMR
121
7.1.3 Análises no software STRUCTURE v2.3.4
A representação através de triangulação, mostrando a distribuição em relação aos

“clusters” ancestrais, permite a visualização do comportamento da amostra segundo suas
proximidades com as populações-padrão (Figura 22). Em vermelho, temos a população
Europeia, em verde a população Africana e em azul a população Ameríndia. As amostras
representadas em amarelo mostram a distribuição da população do presente estudo e suas
distâncias relativas entre as demais. Podemos observar uma grande concentração entre os dois
clusters principais: populações europeia e africana.
Figura 22: Distribuição da população de Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto segundo a
proporção de ancestralidade, apresentada em forma de “clusters” (2015/2016).
Verde =África, Vermelho= Europa; Azul =Ameríndia Amarelo =Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto
A representação em conjuntos de barras individuais agrupadas é uma figura contínua

em forma de régua na qual observamos como são as proporções de cada componente ancestral
segundo as cores determinadas para cada grupo onde cada barra vertical representa um
indivíduo, com suas três proporções ancestrais apresentadas. Na figura 23 é mostrada a taxa
ancestral individual dos 362 indivíduos genotipados e os dados de HGDP-CEPH usando os 46
122
MIAs Indels. Podemos observar que existe uma distribuição quase homogênea das duas
ancestralidades principais (Europa e África) ao longo da representação da amostra 4 (Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto).
Figura 23: Proporção de origem ancestral para Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto a partir
das amostras referência HGDP-CEPH de africanos (AFR), europeus (EUR) e ameríndios (AMR)
(2015/2016).
Os números no eixo do X codificam os grupos das populações ancestrais usadas como referência, onde 1 = África,
2 = Europa, 3 = Ameríndio e 4 = população dos distritos de Ouro Preto
7.1.4 Comparação da população do presente estudo com vários estudos brasileiros
O quadro 1 apresenta a ancestralidade genética estimada por vários estudos no Brasil.

Alguns utilizaram o mesmo painel de 46 MIAs do tipo indel (MANTA et al., 2013a; MANTA
et al, 2013b; PEREIRA et al., 2012a), outros utilizaram outros tipos e quantidades variáveis de
MIAs. De uma maneira geral, a contribuição europeia foi a mais frequente em todo país seguida
da africana e menores proporções da ancestralidade ameríndia, com exceção de terras indígenas
Terena/MS e Santa Isabel/AM. Excluindo Terena e Santa Isabel, podemos observar que a
proporção de MIAs europeus segue um padrão decrescente da região Sul para o Norte do Brasil,
e que as regiões Sudeste e Nordeste detém a maior proporção de MIAs africanos.
Em relação aos resultados observados para a região Sudeste, a proporção de MIAs

africanos foi expressiva na população de estudo, estando próxima ao observado em Montes
Claros e superando São Paulo, Espírito Santo, Rio de Janeiro e inclusive a população infantil
urbana de Ouro Preto e a média vista no Estado de Minas Gerais. Também é importante ressaltar
que os MIAs africanos superaram a proporção vista na Bahia. Quanto aos MIAs europeus,
observou-se o oposto onde o Espírito Santo e a população de Manhuaçu/MG apresentaram as
maiores proporções. A distância genética (Fst) entre a população de Ouro Preto e outras
123
populações estudadas com os mesmos MIAs é apresentada na tabela suplementar 14 na sessão

anexos.
Quadro 1 Estimativa de ancestralidade genética na população nos distritos de Lavras Novas, Chapada
e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, em comparação com outros estudos no Brasil (2015/2016)
Proporção de ancestralidade genética

Populações
AFR EUR AMR Referência
Ouro Preto 0,406 0,480 0,114 Presente estudo
Ouro Preto Pop.
0,333 0,503 0,164 Queiroz et al., 2013
infantil urbana
Quilombolas Vale
0,397 0,390 0,213 Kimura et al., 2013
do Ribeira/SP
Quilombolas GO,
0,426 a 0,673 0,249 a 0,468 0,072 a 0,122 Gontijo et al., 2018
BA e SE
Montes Claros 0,410 0,540 0,050 Silva et al., 2010
Manhuaçu 0,270 0,630 0,110 Silva et al., 2010
Minas Gerais 0,289 0,592 0,119 Manta et al., 2013a
Espírito Santo 0,134 0,741 0,125 Manta et al., 2013a
Rio de Janeiro 0,311 0,552 0,137 Manta et al., 2013b
São Paulo 0,255 0,629 0,116 Manta et al., 2013a
Paraná 0,175 0,710 0,115 Manta et al., 2013a
Santa Catarina 0,114 0,797 0,089 Manta et al., 2013a
Rio Grande do Sul 0,140 0,729 0,130 Manta et al., 2013a
Brasília 0,167 0,575 0,258 Lins et al., 2010
Mato Grosso do
0,259 0,588 0,153 Manta et al., 2013a
Sul
Terena 0,086 0,134 0,780 Manta et al., 2013a
Santa Isabel 0,074 0,168 0,758 Manta et al., 2013a
Manaus 0,163 0,459 0,378 Manta et al., 2013a
Belém 0,168 0,537 0,295 Pereira et al., 2012a
Bahia 0,303 0,606 0,091 Pena et al., 2011
Pernambuco 0,279 0,568 0,153 Manta et al., 2013a
Alagoas 0,266 0,547 0,187 Manta et al., 2013a
7.1.5 Ancestralidade genética e cor de pele autorreferida
A análise da proporção média dos MIAs por categorias de cor de pele autorreferida
mostrou algumas inconsistências entre o auto relato e a característica genética do indivíduo
(Tabela 18). A categoria de cor de pele branca apresentou a maior proporção de contribuição
africana. Por outro lado, a categoria de cor de pele preta apresentou maior proporção de
124
contribuição europeia. Ao contrário do que foi observado para a amostra total, a categoria de
cor de pele parda apresentou a maior proporção de contribuição africana, seguida da europeia.
Tabela 18: Proporção MIAs por cor de pele autorreferida em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio
do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
Proporção de ancestralidade genética

Cor de pele EUR* AFR** AMR*** n
autorreferida
(Média ± DP)
Branca 0,25 (0,14) 0,63 (0,15) 0,12 (0,07) 42
Preta 0,47 (0,11) 0,42 (0,11) 0,11 (0,07) 87
Parda 0,41 (0,12) 0,47 (0,13) 0,12 (0,08) 226
DP: desvio padrão *Europeu (p= < 0,0001); **Africano (p = < 0,0001); ***Ameríndio (p = 0,636) Indivíduos que
não responderam/não souberam a cor de pele foram excluídos da análise (n=5) e de autorrelato de cor de pele
amarela (n=2) valor p para o teste ANOVA ≤ 0,05 foi considerado significativo
7.1.6 Características antropométricas, bioquímicas e clínicas dos grupos categorizados

segundo a predominância da ancestralidade genética ou presença de miscigenação
Utilizando outra abordagem, os grupos ancestrais foram categorizados segundo a

predominância de um grupo parental ou presença de miscigenação para comparar variáveis
antropométricas, clínicas e bioquímicas. Segundo esta análise, observamos uma população
majoritariamente miscigenada com 313 (86,5%) indivíduos compondo esse grupo. A
predominância europeia foi observada em somente 10 (2,8%) indivíduos e africana em 39
(10,8%). Devido a esse pequeno número de indivíduos com predominância de MIAs europeus
e africanos levamos em consideração que não houve efeito da estratificação nos desfechos
estudados.
As variáveis que chamaram a atenção foram o CT, TAG e as frações HDL-c e não-
HDL-c sendo que para todas foram observados maiores valores médios no grupo com
predominância africana. A tabela 19 sumariza os resultados:
125
Tabela 19: Características antropométricas, bioquímicas e clínicas dos grupos predominantemente

africano (PAFR), predominantemente europeu (PEUR) e predominantemente miscigenado (PMIX) em
PAFRa PEURb PMIXc Total

Variável n p*
(Média ± DP)
Idade (anos) 52,9 (13,0) 61,3 (16,5) 50,8 (16,8) 51,4 (16,5) 362 0,097
IMC (kg/m2) 27,2 (4,7) 26,9 (5,2) 27,0 (6,1) 27,0 (5,9) 359 0,989
GC (%) 33,9 (10,0) 32,0 (11,9) 31,2 (10,0) 31,6 (10,1) 355 0,280
PC (cm) 89,8 (14,8) 91,2 (9,2) 89,8 (14,0) 89,8 (13,9) 355 0,946
PP (cm) 36,2 (3,2) 36,0 (2,4) 36,5 (6,1) 36,5 (5,7) 354 0,917
PQ (cm) 97,8 (11,7) 100,5 (8,3) 99,9 (13,1) 99,7 (12,8) 354 0,619
RCQ 0,93 (0,23) 0,90 (0,04) 0,90 (0,14) 0,90 (0,16) 354 0,555
PAS (mmHg) 137,3 (21,0) 134 (14,4) 130,9 (22,9) 131,8 (22,5) 362 0,211
PAD (mmHg) 82,4 (15,1) 79,6 (8,8) 80,1 (14,3) 80,3 (14,3) 362 0,593
CT (mg/dL) 214,3 (38,6) 196,9 (36,9) 189,4 (41,0) 192,6 (41,3) 362 0,01
LDLc (mg/dL) 112,1 (37,6) 109,6 (36,6) 101,6 (37,7) 103,1 (37,7) 362 0,201
TAG (mg/dL) 155,2 (114,2) 129,7 (76,3) 115,8 (62,4) 120,9 (71,8) 362 0,03
HDLc (mg/dL) 72,2 (15,0) 60,1 (18,0) 64,5 (16,4) 65,3 (16,4) 362 0,009
n-HDLc(mg/dL) 142,0 (39,6) 136,7 (42,6) 124,9 (40,4) 127,3 (40,7) 362 0,026
GJ (mg/dL) 107,0 (18,2) 100,7 (19,5) 106,8 (23,1) 106,8 (22,5) 362 0,672
IJ (uLU/mL) 6,12 (3,4) 6,5 (4,9) 6,8 (6,5) 6,7 (6,2) 362 0,783
HOMA-IR 1,66 (1,05) 1,73 (1,6) 1,85 (2,1) 1,82 (2,0) 362 0,833
QM (ng/mL) 184,7 (85,9) 193,8 (113,4) 203,6 (122,5) 201,0 (118,4) 362 0,607
IMC: Índice de massa corpórea GC: Gordura corporal PC: Perímetro da cintura PP: Perímetro do pescoço Pq:
Perímetro do quadril RCQ: Razão cintura quadril PAS: Pressão arterial sistólica PAD: Pressão arterial diastólica
CT: Colesterol total LDL-c: Lipoproteína de baixa densidade TAG: Triglicerídeos HDL-c: Lipoproteína de alta
densidade GJ: Glicemia de jejum IJ: insulinemia de jejum HOMA-IR: Modelo homeostático de avaliação da
resistência à insulina QM: Quemerina DP: desvio padrão PEUR: predominantemente europeu PAFR:
predominantemente africano PMIX: predominantemente miscigenado a :classificação de acordo com a proporção
≥ 0,65 de grupo ancestral africano b: classificação de acordo com a proporção ≥ 0,65 de grupo ancestral europeu
c
: classificação para o indivíduo que não se encaixar em PEUR ou PAFR * valor p para o teste ANOVA ≤ 0,05 foi
considerado significativo
7.1.7 Associação entre os grupos predominante europeu, predominante africano e

miscigenado e hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 e sobrepeso/obesidade
A análise das categorias de ancestralidade pelos fatores de risco cardiovascular chama

a atenção para a hipertensão que teve maior proporção no grupo de predominância europeia
seguida do grupo africano e a menor proporção no grupo miscigenado sendo significativa essa
diferença (Tabela 20). Não houve diferença significativa entre os outros fatores de risco
cardiovascular testados.
126
Tabela 20: Fatores de risco cardiovascular clássicos por grupos predominantemente africano (PAFR),
predominantemente europeu (PEUR) e predominantemente miscigenado (PMIX) em Lavras
Fator de risco PEUR PAFR PMIX Total

cardiovascular n (%) p*
Hipertensão 8 (80) 22 (56,4) 139 (44,4) 169 (46,7) 0,037
Dislipidemia 4 (40) 19 (48,7) 102 (32,6) 125 (34,5) 0,127
DMT2 1 (10) 2 (5,1) 36 (11,5) 39 (10,8) 0,479
Sobrepeso/ Obesidade 6 (60) 26 (70,3) 181 (58,0) 213 (59,3) 0,357
PEUR: predominantemente europeu PAFR: predominantemente africano PMIX: predominantemente miscigenado
DMT2: Diabetes mellitus tipo 2 *valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado
significativo
127
O presente estudo estimou a ancestralidade genética em uma sub-amostra de Lavras

Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto através de um painel de 46 MIAs padronizados em
estudos anteriores na população brasileira (PEREIRA et al., 2012a; MANTA et al., 2013a). Na
composição genética da população em geral foi observada a maior contribuição europeia na sua
formação, seguida da africana e em menor proporção a ameríndia. Estes dados estão em
concordância com o padrão da maioria das regiões do Brasil, com exceção de terras indígenas
ao norte e centro-oeste (PENA et al., 2011; LINS et al., 2010; MANTA et al., 2013a), bem
como com a população urbana de Ouro Preto (QUEIROZ et al., 2013). Adicionalmente, as
análises para visualizar o comportamento da amostra segundo sua proximidade com as
populações-padrão apontaram a miscigenação entre os dois clusters principais: europeus e
africanos, o que também é esperado de acordo com processo histórico de formação da
população da brasileira.
Em relação aos estudos de ancestralidade genética na região Sudeste, a proporção de

MIAs africanos foi expressiva na população de estudo, superando São Paulo, Espírito Santo,
Rio de Janeiro e Minas Gerais (MANTA et al., 2013a; MANTA et al., 2013b), inclusive a
população infantil urbana de Ouro Preto (QUEIROZ et al., 2013). Estes dados sugerem que a
população das áreas distritais estudadas apresentou maior influência africana, fato que pode ser
corroborado pela formação histórica da região, onde escravos trazidos para a mineração
povoaram a região e se estabeleceram após o ciclo do ouro. Sugere-se que Lavras Novas, em
especial, possa ter sido uma região quilombola que abrigava escravos fugitivos devido a sua
localização na rota do contrabando de ouro (SECRETARIA MUNICIPAL DE CULTURA E
PATRIMÔNIO DE OURO PRETO, 2007). Entretanto tal sugestão não tem documentos que a
comprovem. Esta questão torna-se mais interessante ao observarmos que a proporção africana
esteve próxima a de Montes Claros (SILVA et al., 2010), uma das cidades ao norte de Minas
Gerais que teve uma das maiores influências de escravos oriundos do estado da Bahia, o qual
foi o principal local de desembarque dos navios negreiros no período da escravidão.
Os MIAs africanos do presente estudo superaram a proporção vista na Bahia por Pena
e cols. (2011), 40,6% vs 30,3%, o que é inesperado. Entretanto pode ser explicado, em parte,
pelo fato de que o estudo na Bahia foi feito com uma população urbana localizada na região
costeira do oceano Atlântico, que se caracteriza por ser mais impactada pela imigração europeia
128
ao longo do século XX, o que pode ter “diluído” a proporção de contribuição genética africana.
Também é importante considerar que a população do presente estudo tem características de
uma população com raízes afrodescendentes que ainda mantém casamentos endogâmicos, o
que é uma indicação que pode ocorrer um baixo fluxo gênico dentro da população
(PETRUCCELLI, 2001) e dessa forma sofrer menor influência da miscigenação europeia.
Inclusive a presença da endogamia em Santo Antônio do Salto predispõe a ocorrência de
doenças de cunho hereditário, tais como “fogo selvagem” e mucopolissacaridose, de acordo
com a comunicação pessoal da médica da Unidade Básica de Saúde com a equipe do presente
trabalho, o que tem despertado o interesse em conduzir futuros estudos voltados a essa questão
na localidade.
Além da endogamia, a questão do isolamento da população também pode influenciar a

maior proporção de MIAs africanos, o que foi apontado pelo estudo de Gontijo e cols. (2018)
em populações quilombolas. Interessantemente, o estudo de Kimura e cols. (2013) encontrou a
proporção de ancestralidade africana em quilombolas do Vale do Ribeira em São Paulo
próximas a do presente estudo. Apesar de a população do estudo não ter documentação
comprobatória da contribuição quilombola em sua formação histórica, pode-se observar que ela
se assemelha a uma do ponto de vista de sua formação genética e, portanto, esses dados chamam
a atenção para a necessidade de conduzir mais estudos genéticos em populações distritais,
principalmente em regiões que foram exploradas no Ciclo do Ouro, para descrevê-las em
maiores detalhes e entender melhor o legado genético que os escravos deixaram nessa
população.
Quanto a proporção de MIAs europeus avaliada no presente estudo, em comparação

com outros estudos em regiões próximas de Ouro Preto, observou-se que o Espírito Santo (ES)
e a população de Manhuaçu/MG, no leste do estado de Minas Gerais e próxima à divisa com o
ES, apresentaram as maiores proporções desses MIAs (SILVA et al., 2010; MANTA et al.,
2013a). Este fato condiz com o processo de povoamento destas regiões, que a partir do século
XIX receberam grande número de imigrantes europeus atraídos pela economia agrícola da
região que até os dias atuais tem como base o plantio do café (BOTELHO et al., 2007).
Como esperado, a análise da proporção média dos MIAs por categorias de cor de pele
autorreferida apontou inconsistências. Com relação as duas supostas categorias de cor de pele,
a saber branca e preta, que estariam associadas com os MIAs europeus e africanos,
respectivamente, o presente estudo observou associações opostas. Os estudos já vêm mostrando
129
a fraca correlação do autorrelato de cor de pele com a ancestralidade genética e discutido se

esse sistema é válido em populações miscigenadas (PENA & BORTOLINI, 2004; PENA et al.,
2011; CARDENA et al., 2013; LIMA-COSTA et al., 2015a; LIMA-COSTA et al., 2015b).
Pena & Bortolini (2004) identificaram que no Brasil os indivíduos que carregam traços
genéticos ligados à África são em número bem maior do que aqueles que aparentam ser negros
por suas características físicas, chegando a 146 milhões de pessoas. Também demonstrou que
muitos dos que se identificam como negros apresentam uma proporção significativa de
ancestralidade europeia, o que é corroborado pelo presente estudo. Portanto esse tipo de
classificação demonstra ter um caráter mais social do que biológico podendo levar a
interpretações equivocadas em estudos epidemiológicos.
Sob outro ponto de vista, adotando a categorização segundo a predominância de um

grupo ancestral ou a presença de miscigenação (QUEIROZ et al., 2013), o presente estudo
observou que a população das áreas avaliadas é majoritariamente miscigenada (86,5%) e a
predominância europeia (PEUR) ou africana (PAFR) foi vista em uma parcela menor (2,8% e
10,8%, respectivamente) o que é esperado para a população brasileira. Apesar do número
pequeno de indivíduos PAFR, foi possível observar que o parâmetro lipídico desfavorável
estava significativamente presente neste grupo e que a hipertensão estava presente em 80% dos
PEUR, 56,4% dos PAFR e 44,4% do grupo miscigenado.
A magnitude com que a prevalência de FRCV clássicos e a DCV em si estão associados

à ancestralidade genética ainda não é totalmente elucidada, sendo uma área complexa e em
desenvolvimento, principalmente em populações miscigenadas. De uma maneira geral, estudos
de associação entre o componente genético ancestral e os FRCV são escassos, sendo que a
maioria aborda essa questão utilizando a cor de pele e/ou a localização geográfica e observam
que em populações africanas bem como afro-americanas há a predisposição ao maior risco
cardiovascular (COSSROW & FALKNER, 2004; YUSUF et al., 2001a; BAMSHAD, 2005;
THOMAS et al., 2005; REINER et al., 2007, WASSEL et al., 2009; HOWARD et al., 2011;
SAFFORD et al., 2012; HALDER et al., 2012).
No Brasil, é apontado que os grupos de cor de pele preta e parda, os quais supostamente
tem maior influência africana, tem maior vulnerabilidade às piores condições de saúde em geral,
não só pela genética, mas pelo status socioeconômico (OLIVEIRA et al., 2008; LIMA-COSTA
et al., 2015a). Com relação à HAS, um estudo indicou que a posição socioeconômica foi a
determinante do adoecimento em idosos e não a ancestralidade genética africana em si (LIMA-
130
COSTA et al., 2016). Entretanto Queiroz e cols. (2013) observaram que a mesma na população
infantil ouro-pretana teve associação com HAS e hiperglicemia. Em comunidades quilombolas,
grupos brasileiros com raízes africanas e caracterizados por um desfavorecimento econômico,
Bezerra e cols. (2017) observaram alta prevalência de pré-hipertensão e apontaram a
necessidade de ampliação ao acesso a serviços de saúde e ações específicas voltadas à
orientação, prevenção e promoção da saúde nessa população, o que confirma a carga desse fator
de risco sendo influenciada por questões sociais também.
Com relação aos componentes do perfil lipídico alterados em grupos PAFR observados
no presente estudo, outro estudo brasileiro multicêntrico utilizou as categorias de cor de pele, e
observou maiores prevalências de dislipidemia em homens negros com baixo nível educacional,
o que indica que a combinação entre etnia e nível socioeconômico também está associada ao
perfil lipídico (LOTUFO et al., 2016). Adicionalmente, Harada e cols. (2018) observaram que
a hipercolesterolemia familiar atingiu mais pardos e negros em relação aos brancos. Entretanto,
outros estudos no Brasil encontraram resultados opostos, apontando concentrações lipídicas
menores em negros com relação a brancos (SANTOS et al., 2016; AL RIFAI et al., 2018) e os
indivíduos pardos apresentaram concentrações lipídicas mais próximas dos brancos (SANTOS
et al., 2016).
É importante destacar que as associações entre ancestralidade e FRCV observadas no

presente estudo podem ter sido confundidas pelos fatores ambientais, comportamentais e pelo
nível socioeconômico. Fica a necessidade de maior entendimento da questão social e genética
no desenvolvimento dos FRCV e se em populações distritais de Ouro Preto a vulnerabilidade
social também predispõe ao risco cardiovascular assim como em quilombolas, independente da
ancestralidade africana.
131
8.1.1 Características sociodemográficas, comportamentais, antropométricas,

bioquímicas e clínicas estratificadas pela mediana da concentração plasmática de
quemerina
A tabela 21 mostra as características sociodemográficas e comportamentais da

população de estudo estratificadas pela mediana da concentração plasmática de quemerina.
Observou-se que os grupos de idosos, mulheres e não alfabetizados mostraram maior chance
de apresentar concentrações plasmáticas de quemerina acima da mediana (160 ng/mL). Com
relação ao estado civil, a maior chance estava entre os casados ou união estável, seguidos dos
viúvos e divorciados.
As características antropométricas, bioquímicas e clínicas estratificadas pela mediana

da concentração plasmática de quemerina são apresentadas na tabela 22. Destaca-se que houve
diferença significativa entre os indivíduos com obesidade central, TAG elevado e dislipidemia
com relação ao grupo referência. Além disso, a presença de glicemia elevada ou alterada,
concentração plasmática de insulina acima do p75 e resistência à insulina foram fatores
significativos para concentrações plasmáticas de quemerina acima de 160 ng/mL.
132
Tabela 21: Características sociodemográficas e comportamentais estratificadas pela mediana da

concentração plasmática de quemerina em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto,
Minas Gerais (2015/2016)
Quemerina (ng/mL)
VR Categoria ≤ 160 > 160 Total
n (%) OR (IC 95%) p*
18 - 34 anos 84 (32,9) 67 (26,5) 151 (29,7) 1,0 -
FE 35-59 anos 113 (44,3) 104 (41,1) 217 (42,7) 1,15 (0,76 -1,75) 0,501
≥ 60 anos 58 (22,7) 82 (32,4) 140 (27,6) 1,77 (1,11 - 2,82) 0,015
Masculino 111 (43,5) 68 (26,9) 329 (64,8) 1,0
S
Feminino 144 (56,5) 185 (73,1) 179 (35,2) 2,09 (1,44 - 3,04) < 0,0001
Alfabetizado 241 (94,5) 224 (88,9) 465 (91,7) 1,0
ES Não
14 (5,5) 28 (11,1) 42 (8,3) 2,15 (1,10 - 4,19) 0,022
alfabetizado
Solteiro 84 (33,1) 51 (20,2) 135 (26,7) 1,0
EC Casado/UE 145 (57,1) 163 (64,7) 308 (60,9) 1,85 (1,22 - 2,8) 0,003
Outrosa 25 (9,8) 38 (15,1) 63 (12,5) 2,5 (1,35 - 4,62) 0,002
≥ 4 SM 27 (11,1) 40 (16,6) 67 (13,8) 1,0
R 2 a 3 SM 147 (60,5) 122 (50,6) 269 (55,6) 0,56 (0,32 – 0,96) 0,035
≤ Salário
69 (28,4) 79 (32,8) 148 (30,6) 0,77 (0,42 – 1,38) 0,387
mínimo
Branca +
31 (12,4) 31 (12,3) 62 (12,3) 1,0
CPA amarela
Preta + parda 220 (87,6) 221 (87,7) 441 (87,7) 1,0 (0,59 – 1,71) 0,987
Não 158 (62,7) 162 (64,8) 320 (67,7) 1,0
Fb
Sim 94 (37,3) 88 (35,2) 182 (36,3) 0,91 (0,63 – 1,31) 0,642
Não
consome ou 227 (89,7) 226 (93,4) 453 (91,5) 1,0
CAc
não depende
Dependência 26 (10,3) 16 (6,6) 42 (8,5) 0,61 (0,32 – 1,18) 0,144
VR: variável FE: faixa etária S: sexo ES: escolaridade EC: estado civil R: renda CPA: cor de pele autorreferida F:
fumante CA: consumo de álcool IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances UE: união estável
SM: salário mínimo a Separado/divorciado ou viúvo bautorrelato de uso do cigarro durante a vida e/ou uso atual
c
CAGE - detecção dos problemas relacionados ao uso de álcool *valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson
≤ 0,05 foi considerado significativo
133
Tabela 22: Características antropométricas, clínicas e bioquímicas estratificadas pela mediana da

concentração plasmática de quemerina em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto,
Minas Gerais (2015/2016)
Quemerina (ng/mL)
Variável Cat. ≤ 160 > 160 Total OR (IC 95%) p*
n (%)
< 25 123 (48,6) 101 (40,1) 224 (44,4) 1,0 0,054
IMC (kg/m2)
≥ 25 130 (51,4) 151 (59,9) 281 (55,6) 1,45 (0,99 – 2,01)
Normal 157 (62,3) 120 (48,2) 277 (55,3) 1,0 0,001
PCa (cm)
RC 95 (37,7) 129 (51,8) 224 (44,7) 1,77 (1,24 – 2,53)
Normal 128 (50,8) 90 (36,1) 218 (43,5) 1,0 0,001
PCb (cm)
RC 124 (49,2) 159 (63,9) 283 (56,5) 1,82 (1,27 – 2,60)
< 150 208 (81,6) 171 (67,6) 379 (74,6) 1,0 < 0,0001
TAG (mg/dL)
≥ 150 47 (18,4) 82 (32,4) 129 (25,4) 2,12 (1,40 – 3,2)
< 190 141 (55,3) 120 (47,4) 261 (51,4) 1,0 0,076
CT (mg/dL)
≥ 190 114 (44,7) 133 (52,6) 247 (48,6) 1,37 (0,96 – 1,94)
< 130 207 (81,2) 201 (79,4) 408 (80,3) 1,0 0,624
LDL-c (mg/dL)
≥ 130 48 (18,8) 52 (20,6) 100 (19,7) 1,11 (0,72 – 1,72)
≥ 40 (M)
231 (90,6) 225 (88,9) 456 (89,8) 1,0 0,538
≥ 50 (F)
HDL-c (mg/dL)
< 40 (M)
24 (9,4) 28 (11,1) 52 (10,2) 1,19 (0,67 – 2,12)
< 50 (F)
< 160 211 (82,7) 199 (78,7) 410 (80,7) 1,0 0,243
nHDL-c (mg/dL)
≥ 160 44 (17,3) 54 (21,3) 98 (19,3) 1,30 (0,83 – 2,02)
Não 107 (42,0) 80 (31,6) 187 (36,8) 1,0 0,016
DL
Sim 148 (58,0) 173 (68,4) 321 (63,2) 1,56 (1,08 – 2,24)
< 100 136 (53,3) 102 (40,3) 238 (46,9) 1,0
GJ (mg/dL) 100 - 125 107 (42,0) 123 (48,6) 230 (45,3) 1,53 (1,06 – 2,20) 0,021
> 125 12 (4,7) 28 (11,1) 40 (7,9) 3,11 (1,50 – 6,41) 0,001
< p75 207 (81,2) 174 (68,8) 381 (75,0) 1,0 0,001
IJ (uLU/mL)
≥ p75 48 (18,8) 79 (31,2) 127 (25,0) 1,95 (1,29 – 2,95)
< 2,71 231 (90,6) 203 (80,2) 434 (85,4) 1,0 0,001
HOMA-IR
≥ 2,71 24 (9,4) 50 (19,8) 74 (14,6) 2,37 (1,40 – 3,95)
Não 239 (93,7) 218 (86,2) 457 (90,0) 1,0 0,005
DMT2
Sim 16 (6,3) 35 (13,8) 51 (10,0) 2,39 (1,29 – 4,45)
Não 151 (59,2) 140 (55,3) 291 (57,3) 1,0 0,377
HAS
Sim 104 (40,8) 113 (44,7) 217 (42,7) 1,17 (0,82 – 1,66)
Normal/
165 (64,7) 164 (64,8) 329 (64,8) 1,0 0,978
PAS (mmHg) limítrofe
Alta 90 (35,3) 89 (35,2) 179 (35,2) 0,99 (0,69 – 1,43)
Normal/
206 (80,8) 204 (80,6) 410 (80,7) 1,0 0,965
PAD (mmHg) limítrofe
Alta 49 (19,2) 49 (19,4) 98 (19,3) 1,01 (0,65 – 1,56)
Cat: categorias IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances IMC: índice de massa corpórea PC:
Perímetro da cintura RC: risco cardiovascular TAG: triglicerídeos CT: colesterol total LDL-c: lipoproteína de
baixa densidade HDL-c: lipoproteína de alta densidade DL: dislipidemia GJ: glicemia de jejum IJ: insulinemia de
jejum HOMA-IR: modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina DMT2: diabetes tipo 2 HAS:
hipertensão arterial sistêmica PAS: pressão arterial sistólica PAD: pressão arterial diastólica F: feminino M:
masculino a: segundo Vianna et al., 2014 b: segundo WHO, 2008 *valor de p para o teste do qui-quadrado de
Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo
134
8.1.2 Frequência alélica e genotípica de um painel de 9 marcadores genéticos do tipo

SNP estratificadas pela mediana da concentração plasmática de quemerina
A tabela 23 apresenta as análises da frequência alélica e genotípica de um painel de 9

marcadores genéticos do tipo SNP por estratificadas pela mediana da concentração plasmática
de quemerina. A presença do genótipo GT do polimorfismo rs1799983 do gene NOS3 e do
genótipo AA do polimorfismo rs693 do gene APOB apresentaram diferença significativa com
relação ao homozigoto ancestral referente (GG para ambos).
135
Tabela 23: Frequência genotípica de um painel de 7 polimorfismos do tipo SNP e frequência alélica do
haplótipo APOE (rs429358 + rs7412) estratificadas pela mediana da concentração plasmática de
quemerina em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
Quemerina (ng/mL)
Gene/
GN* ≤ 160 > 160 Total
rs
n (%) OR (IC 95%) p**
CC 248 (97,3) 247 (97,6) 495 (97,4) 1,0
PPARG/
CG 7 (2,7) 6 (2,4) 13 (2,6) 0,86 (0,28 – 2,59) 0,790
rs1801282
GG - - - -
GG 61 (23,9) 49 (19,4) 110 (21,7) 1,0
RARRES2/
GT 116 (45,5) 134 (53,0) 250 (49,2) 1,43 (0,91 – 2,25) 0,113
rs4721
TT 78 (30,6) 70 (27,7) 148 (29,1) 1,11 (0,68 – 1,83) 0,661
TT 181 (71,0) 183 (72,3) 364 (71,7) 1,0
RARRES2/
GT 62 (24,3) 63 (24,9) 125 (24,6) 1,00 (0,66 – 1,50) 0,980
rs17173608
GG 12 (4,7) 7 (2,8) 19 (3,7) 0,57 (0,22 – 1,49) 0,253
GG 144 (56,5) 120 (47,4) 264 (52,0) 1,0
NOS3/
GT 89 (34,9) 119 (47,0) 208 (40,9) 1,60 (1,11 – 2,31) 0,011
rs1799983
TT 22 (61,1) 14 (5,5) 36 (7,1) 0,76 (0,37 – 1,55) 0,457
CC 27 (10,6) 34 (13,4) 61 (12,0) 1,0
GNB3/ CT 128 (50,2) 124 (49,0) 252 (49,6) 0,76 (0,43 – 1,35) 0,359
rs5443
TT 100 (51,3) 95 (48,7) 195 (38,4) 0,75 (0,42 – 1,34) 0,338
GG 142 (55,7) 161 (63,6) 303 (59,6) 1,0
APOB/
AG 89 (34,9) 79 (31,2) 168 (33,1) 1,27 (0,87 – 1,86) 0,203
rs693
AA 24 (9,4) 13 (5,1) 37 (7,3) 2,09 (1,02 – 4,26) 0,038
Alelos - APOE/ ε2 1 (0,4) 3 (1,2) 4 (0,8) 1,0
rs429358 + ε3 207 (81,2) 180 (71,1) 387 (76,2) 0,29 (0,01 – 2,75) 0,256
rs7412 ε4 47 (18,4) 70 (27,7) 117 (23,0) 0,49 (0,02 –4,82) 0,541
E2/2 1 (0,4) 3 (1,2) 4 (0,8) 1,0
E2/3 23 (9,0) 14 (5,5) 37 (7,3) 0,20 (0,01 – 2,14) 0,151
GN - APOE/
E2/4 184 (72,2) 166 (65,6) 350 (68,9) 0,30 (0,03 – 2,91) 0,273
rs429358 +
E3/3 5 (2,0) 5 (2,0) 10 (2,0) 0,33 (0,02 – 4,40) 0,393
rs7412
E3/4 40 (15,7) 59 (23,3) 99 (19,5) 0,49 (0,04 – 4,89) 0,537
E4/4 2 (0,8) 6 (2,4) 8 (1,6) 1,0 (0,06 – 15,9) 0,999
GG 113 (44,3) 113 (44,7) 226 (44,5) 1,0
AGT/
AG 110 (43,1) 119 (47,0) 229 (45,1) 0,92 (0,64 – 1,33) 0,675
rs699
AA 32 (12,5) 21 (8,3) 53 (10,4) 1,52 (0,82 – 2,80) 0,173
GN: genótipo IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances * Foi tomada a presença do alelo
ancestral em homozigose como grupo de referência com exceção do haplótipo APOE rs429358 e rs7412 onde a
referência foi a alelo ε2 **valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo
8.1.3 Fatores de risco para as concentrações plasmáticas de quemerina acima da

mediana (160 ng/mL)
A análise multivariada foi feita por regressão logística binária ajustando as

concentrações plasmáticas de quemerina acima de 160 ng/mL pelas variáveis antropométricas,
136
de composição corporal, bioquímicas, sociodemográficas, comportamentais e genéticas. A

tabela 24 apresenta as variáveis que permaneceram significativas após ajuste.
Tabela 24: Modelo final com fatores de risco associados a concentração plasmática elevada de
quemerina que permaneceram significativos após ajuste nos distritos de em Lavras Novas/Chapada e
Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
Variável OR bruto (IC 95%) p OR ajustado* (IC 95%) p

Sexo
Feminino 2,09 (1,44 – 3,04) < 0,0001 1,99 (1,35 – 2,95) 0,001
Faixa etária
Idosos 1,62 (1,09 – 2,41) 0,015 1,64 (1,08 – 2,49) 0,019
HOMA-IR
≥ 2,71 2,37 (1,40 – 3,95) 0,001 1,82 (1,03 – 3,22) 0,038
TAG
≥150 mg/dL 2,12 (1,40 – 3,2) < 0,0001 1,91 (1,23 – 2,98) 0,004
rs1799983a
TT+GT 1,43 (1,01 – 2,03) 0,041 1,46 (1,01 – 2,12) 0,043
b
rs693
AA 1,39 (0,97 – 1,98) 0,068 1,50 (1,03 – 2,19) 0,034
IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances a genótipo homozigoto para o alelo ancestral foi
considerado grupo de referência b genótipo homozigoto para o alelo variante foi considerado grupo de risco *ajuste
por sexo, idade, HOMA-IR, Triacilgliceróis e HDL-c por Regressão Logística Binária onde o valor de p ≤ 0,05
para OR foi considerado significativo
8.1.4 Associação bivariada de risco para os genótipos dos SNPs APOB rs693 e NOS3
rs1799983 com a concentração plasmática de quemerina acima da mediana
A tabela 26 mostra a análise de modificação de risco, ajustada por sexo, idade, HOMA-
IR, TAG e HDL-c para os grupos ≤ 160 e > 160 ng/mL em relação aos genótipos dos SNPs
APOB rs693 e NOS3 rs1799983. Os genótipos de risco isolados não mostraram associação com
a concentração plasmática de quemerina acima de 160 ng/mL, porém a presença concomitante
dos genótipos de risco AA e GT+TT dos SNPs APOB rs693 e NOS3 rs1799983,
respectivamente, mostrou uma chance 2,21 vezes maior de apresentar concentrações
plasmáticas de quemerina acima de 160 ng/mL (95% CI: 1,25 – 3,88) quando comparado ao
genótipo de referência (GG).
137
Tabela 25: Associação bivariada de risco para os genótipos dos polimorfismos APOB rs693 e NOS3
rs1799983 estratificados pela mediana da concentração plasmática de quemerina em Lavras
Genótipos* Quemerina (ng/mL)

≤ 160 > 160 OR bruta OR ajust.**
rs693 rs1799983 p p
n (%) n (%) (IC 95%) (IC 95%)
GG + GA GG 56 (59,6) 38 (40,4) 1,0 - 1,0 -
1,39 1,49
GG +GA GT +TT 57 (51,4) 54 (21,3) 0,238 0,172
(0,80 – 2,43) (0,84 – 2,67)
1,37 1,53
AA GG 88 (51,8) 82 (48,1) 0,222 0,120
(0,82 – 2,28) (0,89 – 2,61)
2,15 2,21
AA GT +TT 54 (40,6) 79 (59,4) 0,005 0,006
(1,25 – 3,69) (1,25 – 3,88)
IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances *Genótipo de referência: rs693 - GG+GA;
rs1799983 – GG; Genótipo de Risco: rs693 – AA rs1799983 – GT+TT **ajuste por sexo, idade, HOMA-IR,
Triacilgliceróis e HDL-c por Regressão Logística Binária onde o valor de p ≤ 0,05 para OR foi considerado
significativo
138
O presente estudo avaliou a adipocina quemerina como desfecho e sua associação com
fatores de risco cardiovascular clássicos e SNPs em populações de áreas distritais de Ouro
Preto, Minas Gerais, no Sudeste do Brasil. Os resultados mostram grupos de risco para a
concentração plasmática elevada de quemerina, como os idosos, mulheres, indivíduos não
alfabetizados, com renda média e casados/separados ou viúvos. Houve associação significativa
entre FRCV clássicos com a concentração plasmática elevada de quemerina, sendo a alta
concentração plasmática de TAG e resistência à insulina significativos após o ajuste por
confundidores.
Entre os marcadores genéticos, observou-se associação entre os SNPs rs693, no gene

APOB, e rs1799983, no gene NOS3, e alta concentração plasmática de quemerina,
especificamente para os genótipos AA e GT, respectivamente. O modelo de modificação de
risco apontou que a presença concomitante dos genótipos de risco AA e GT+TT dos
polimorfismos rs693 e rs1799983, respectivamente, mostrou uma chance 2,21 vezes maior de
apresentar concentração plasmática elevada de quemerina (95% IC: 1,25 – 3,88) comparado ao
genótipo de referência (GG).
Com relação à concentração de quemerina entre os gêneros, a maioria dos estudos

observaram que as mulheres são as que apresentam as maiores concentrações plasmáticas
(LEHRKE et al., 2009; LEIHERER et al., 2016; ZYLLA et al., 2017; ZYLLA et al., 2018; ER
et al., 2018), o que está em concordância com o presente estudo. Apesar disso, alguns autores
não confirmaram esses achados (STEJSKAL et al., 2008; WEIGERT et al., 2010) ou
encontraram resultados opostos, indicando que as concentrações plasmáticas foram maiores em
homens (TAKAHASHI et al., 2012). Alguns estudos apontam que a secreção desta adipocina
no tecido adiposo de mulheres com excesso de peso supera a das mulheres magras e homens
(BOZAOGLU et al., 2007; SELL et al., 2009; ERNST & SINAL, 2010; FATIMA et al., 2014).
Adicionalmente, estudos mostraram que nas mulheres existe uma associação positiva entre a
concentração plasmática de quemerina com a maior deposição de tecido adiposo visceral e
baixas concentrações de estradiol circulante (SHIN et al., 2012; LUQUE-RAMÍREZ et al.,
2013). Outro fator que poderia explicar essas diferenças são as variações étnicas nas populações
estudadas, que podem predispor a outros fatores que interferem na concentração plasmática de
quemerina, como por exemplo o IMC. Zylla e cols. (2017) observaram que as variações na
139
concentração plasmática de quemerina relacionadas ao sexo não foram explicadas por

diferenças no tecido adiposo visceral, inflamação geral, perfil lipídico e pressão sanguínea, ou
função renal. Com base no exposto pela literatura é plausível aceitar que as diferenças na
concentração plasmática da adipocina quemerina existem entre os gêneros, porém os
mecanismos que explicam essa relação ainda são pouco entendidos.
O presente estudo observou que a concentração plasmática de quemerina aumentou com

a idade sendo significativamente maior nos idosos em relação aos jovens. Apesar de haver
pouco entendimento sobre a influência do envelhecimento na quemerina, estudos recentes
também observaram essa relação (CHAKAROUN et al., 2012; GUZEL et al., 2014;
COIMBRA et al., 2014; LEIHERER et al., 2016; ZYLLA et al, 2017). Pesquisadores
observaram que a cada 10 anos de vida ocorreu um aumento na concentração plasmática de
quemerina de 25 ng/mL, o que sugere a ocorrência de uma maior disfunção do adipócito com
o processo de envelhecimento (ZYLLA et al., 2017). Em conformidade com o estudo de Zilla
e cols. (2017), os dados do presente estudo também apontam que o efeito da idade sobre a
concentração plasmática de quemerina pode ser explicado pelo acúmulo de desordens
metabólicas que inevitavelmente interferem na saúde.
Desde o relato de Bozaoglu e cols. (2007) identificando a quemerina como uma

adipocina devido a sua expressão, bem como de seu receptor CMKLR1, no tecido adiposo
branco de modelos animais e de humanos, inúmeros estudos começaram a entender as funções
autócrinas e parácrinas em potencial desta proteína (SELL et al., 2009; ERNST & SINAL,
2010). Nos últimos anos, essa adipocina foi alvo de estudos que vêm apontando sua relação
com o risco cardiovascular, uma vez que ela afeta o metabolismo dos adipócitos e as respostas
inflamatórias no tecido adiposo, além de ter um papel importante no metabolismo sistêmico
dos lipídios e da glicose (LANDGRAF et al., 2012; ERNST & SINAL, 2010; FATIMA et al.,
2014, FERLAND et al., 2015). Apesar do ponto de referência ainda não ter sido totalmente
esclarecido, um dado interessante mostra que a concentração plasmática média de quemerina
observada no presente estudo (203,9 ng/mL) estava acima do que foi considerado como
fisiológica (70–150 ng/mL) (HU et al., 2011; NORTHCOTT et al., 2012). Esse dado levanta o
questionamento se essa concentração plasmática aumentada de quemerina nessa população
poderiam estar influenciando o desenvolvimento de fatores de risco cardiovascular.
O presente estudo observou associação da concentração plasmática elevada de

quemerina com medidas alteradas do perímetro da cintura (OR 1,77: 95% IC: 1,24 – 2,53), um
140
importante preditor do aumento de tecido adiposo na região abdominal e consequente aumento

do risco cardiovascular (WHO, 2008). Em concordância com os nossos resultados, a obesidade
tem sido fortemente correlacionada com a alta concentração plasmática de quemerina em
humanos, independente do sexo ou disfunção metabólica (SELL et al., 2009; CHAKAROUN
et al., 2012; OSMAN et al., 2012; FATIMA et al., 2013; FERLAND et al., 2015; İNCI et al.,
2016; ZYLLA et al., 2017; HELFER & WU, 2018).
São propostos três pontos chave que explicam a relação da quemerina com a obesidade
(LI ET AL., 2014; HELFER & WU, 2018). Primeiro pela capacidade da quemerina em
promover a diferenciação dos adipócitos e a adipogênese. A expressão e secreção de quemerina
está aumentada de forma significativa durante a adipogênese exercendo um papel na maturação
de adipócitos. Estudos já mostraram que a perda de expressão de quemerina ou de seu receptor
CMKLR1 em pré-adipócitos prejudica severamente a diferenciação em adipócitos maduros
(GORALSKI et al. 2007; ERNST & SINAL, 2010). Segundo, pela inibição da decomposição
de moléculas de TAG, provendo a hipertrofia dos adipócitos se opondo à ação lipolítica das
catecolaminas através da redução do volume intracelular da concentração de monofosfato
cíclico de adenosina (cAMP) (HELFER & WU, 2018). E terceiro pelo papel quimioatraente da
quemerina no recrutamento de vários tipos de células do sistema imune ao tecido adiposo o que
culmina com a inflamação característica do microambiente do tecido adiposo de um indivíduo
obeso (GORALSKI et al. 2007).
Além da obesidade central, houve associação da alta concentração plasmática de

quemerina com a dislipidemia (OR 1,75; 95% IC 1,20 – 2,53) e após a análise ajustada, os alta
concentração plasmática de TAG permaneceram significativamente associados (OR 1,91; 95%
IC 1,23 – 2,98). Nos últimos anos, vem sendo descrita uma forte correlação positiva entre a
concentração plasmática elevada de quemerina com a dislipidemia e seus componentes isolados
(ERNST & SINAL, 2010; ROURKE et al., 2013; FATIMA et al., 2013; LORINCZ et al., 2014;
LEIHERER et al., 2016; ZYLLA et al., 2017; ZYLLA et al. 2018), inclusive em crianças e
adolescentes (MAGHSOUDI et al., 2016; FONTES et al., 2017). Sendo a dislipidemia uma co-
morbidade associada à obesidade e sobrepeso, a relação da quemerina com este distúrbio
metabólico pode ser explicada por mecanismos que estão interligados (HELFER & WU, 2018).
Um possível caminho seria a ação da quemerina no metabolismo lipídico no fígado, músculo
esquelético e tecido adiposo e a estimulação da lipólise nos adipócitos (GORALSKI et al.
2007).
141
Sabe-se que cerca de 95% do volume de um adipócito é composto de moléculas de TAG,

os quais garantem a reserva de energia do tecido adiposo (GONZALEZ-YANES & SÁNCHEZ-
MARGALET, 2006). No estado de obesidade, onde há um desequilíbrio energético, ocorre a
hipertrofia e a hiperplasia dos adipócitos e, com isso, ocorre o aumento dos lipídios
intracelulares, das citocinas pró-inflamatórias e os ácidos graxos livres circulantes, que são os
fatores de risco envolvidos na patogênese da dislipidemia. Apesar de alguns estudos
epidemiológicos confirmarem a relação da quemerina com um perfil lipídico desfavorável,
ainda há escassez de estudos in vivo que confirmem essa relação. Becker e cols. (2010) não
observaram alteração no perfil lipídico de modelos animais após aumento da expressão de
quemerina. Apesar de muito já se ter sido desvendado ou entendido sobre a quemerina a partir
dos estudos de Bozaoglu e cols. (2007), ainda há a necessidade de maiores investigações sobre
a influência da quemerina sobre a homeostase lipídica.
Outros dois fatores de risco associados a alta concentração plasmática de quemerina

observados pelo presente estudo foram o DMT2 e RI. A relação do DMT2 com a quemerina
ainda não é totalmente elucidada, porém vários estudos observacionais confirmam os nossos
achados (WEIGERT et al., 2010; ERNST & SINAL, 2010; TAKAHASHI et al., 2012;
COIMBRA et al., 2014; BOBBERT et al. 2015, ZYLLA et al., 2017). Bobbert e cols. (2015),
através de um estudo de coorte prospectivo, indicaram que a quemerina é um provável fator
envolvido na fisiopatologia do DMT2 e que mudanças em sua concentração plasmática podem
preceder o início do DMT2. É importante destacar que a literatura vem apontando a adipocina
quemerina como reguladora do metabolismo da glicose através dos adipócitos em modelos
animais e em humanos (BOZAOGLU et al., 2007; GORALSKI et al., 2007; ERNST et al.,
2010). Os mecanismos que explicam essa relação são diversos, entre os quais sugere-se que a
quemerina possa diminuir o transporte de glicose estimulado pela insulina em culturas de
adipócitos 3T3L-1 (KRALISCH et al., 2009) e de forma análoga, este efeito também foi
observado em células do músculo esquelético ao nível do substrato 1 do receptor de insulina e
Akt (SELL et al., 2009). Por outro lado, Takahashi e cols. (2008) relataram que a quemerina
recombinante em camundongo aumentou modestamente a fosforilação de tirosina estimulada
pelo substrato 1 do receptor de insulina e a captação de glicose na linhagem de adipócitos 3T3L-
1.
Além disso, a deleção do gene do receptor de quemerina (CMKLR1) mostraram efeito

protetor contra a obesidade e diminuíram a secreção de insulina reduzindo a captação de glicose
no músculo esquelético e no tecido adiposo (ERNST et al., 2012). A administração de
142
quemerina exógena foi capaz de diminuir a captação de glicose no tecido e reduzir a

concentração plasmática de insulina nos modelos murinos diabéticos e obesos, ao passo que os
modelos eutróficos e normoglicêmicos não sofreram alterações (ERNST et al., 2010). Portanto,
nossos resultados corroboram com os mecanismos propostos por outros estudos, reforçando
que há uma possível associação da quemerina nos distúrbios do metabolismo da glicose e como
um mediador da RI podendo então constituir um vínculo entre estes e a obesidade, porém para
provar essa relação mais estudos experimentais devem ser conduzidos.
O presente estudo apontou uma associação entre a presença da variante do polimorfismo

rs1799983 ou Glu298Asp contendo o alelo mutado “T” no gene NOS3 e a concentração
plasmática elevada de quemerina. O gene NOS3, é um dos principais genes envolvidos na
regulação da função endotelial, através da codificação da eNOS, principal enzima responsável
pela síntese de ON no endotélio vascular (PALMER et al., 1988). O ON medeia o seu efeito
protetor no endotélio através de vários mecanismos, incluindo a regulação da vasodilatação,
seja dependente do fluxo ou mediada pelo receptor, inibição da adesão de leucócitos aos vasos,
inibição da agregação plaquetária e controle da proliferação de células musculares e portanto,
todas estas ações vão culminar na regulação da pressão arterial (JEREMY et al., 1999).
Vários estudos já apontaram o polimorfismo Glu298Asp como um fator genético

envolvido na suscetibilidade à hipertensão arterial, inclusive em populações miscigenadas
como a população brasileira (TANUS-SANTOS et al., 2002; MARRONI et al., 2005;
PEREIRA et al., 2006; LUIZON et al., 2009; CHANG et al., 2010; KIMURA et al., 2012).
Estudos in vitro revelaram que o alelo ‘Asp’ reduz a ligação da eNOS à caveolina-1, diminuindo
assim a biodisponibilidade da enzima na sua fração caveolar nas células endoteliais (JOSHI et
al, 2007). Sendo assim, uma reduzida quantidade de eNOS fica disponível para ativação
mediada pelo complexo cálcio-calmodulina, resultando em menor atividade enzimática em
relação ao alelo ‘Glu’. Esses dados parecem ser também relevantes in vivo, uma vez que
indivíduos portadores do alelo ‘Asp’ apresentaram reduzida formação plaquetária mediada por
ON comparados aos carreadores do alelo ‘Glu’ (TANUS-SANTOS et al., 2002; GODFREY et
al., 2007).
Apesar das evidências, o presente estudo, bem como os de outros autores, não encontrou
associação direta do polimorfismo rs17999983 e HA (KATO et al., 1999; LI et al., 2004;
SANDRIM et al., 2006b; KINGAH et al., 2010; GAMIL et al., 2017). Tais divergências podem
estar relacionadas à análise de polimorfismos individualmente ao invés da análise da
143
combinação de polimorfismos em haplótipos. Além disso, é importante destacar que as

associações entre o fator genético e características fenotípica pode ser melhor avaliada através
de estudos GWAS, e, portanto, fica a necessidade de mais estudos futuros.
O presente estudo não observou uma associação direta entre o polimorfismo rs693 do
gene APOB e alterações nos componentes do perfil lipídico, assim como Sandhu (2008) e Deo
(2009), embora outros estudos venham extensivamente mostrando uma associação positiva
entre este polimorfismo e os TAG, colesterol total, apolipoproteína B e LDL-c e negativa com
HDL-c (SAXENA et al., 2007; POVEL et al., 2012; LAZZARETTI et al., 2013; RODRIGUES
et al., 2013; NIU et al., 2017). Uma recente metanálise mostrou que os portadores do alelo “A”
tinham alta concentração plasmática de apolipoproteína B, TAG, colesterol total, LDL-c e baixa
de HDL-c comparadas aos não portadores deste alelo (NIU et al., 2017). É relevante considerar
que as diferenças étnicas são influenciadoras das diferenças observadas entre os estudos. Niu e
cols. (2017) fizeram uma análise estratificada por etnias e observaram que as diferenças das
concentrações plasmáticas dos componentes lipídicos entre os genótipos estavam
principalmente em populações asiáticas, onde se observou as maiores médias quando
comparado a populações caucasianas. Um estudo com uma população majoritariamente
europeia, mostrou altas concentração plasmática de LDL-c em portadores do genótipo ‘AA’
comparados a heterozigotos e homozigotos ‘GG’ (KATHIRESAN et al., 2008).
Estudos com populações do Brasil, as quais são caracterizadas pela miscigenação,

observaram que a concentração plasmática de CT e LDL-c estava associada com o
polimorfismo rs693, onde os homozigotos para o alelo “A” tinham as concentrações médias
mais altas do que os hetorozigotos, o que está em acordo com um efeito co-dominante deste
polimorfismo (NAKAZONE et al., 2009; LAZZARETTI et al., 2013; RODRIGUES et al.,
2013). Além da influência da etnia, a falta de consistência entre os estudos é reflexo de outras
limitações como o tamanho da amostra e o tipo de metodologia adotada.
O presente estudo é um dos pioneiros a mostrar a associação entre a presença de

variantes dentro gene NOS3 (rs1799983) e gene APOB (rs693) e concentração plasmática
elevada de quemerina em uma população miscigenada da região sudeste do Brasil. Com relação
aos efeitos das variações no gene NOS3, estudos apontam que a redução na biodisponibilidade
de ON também tem envolvimento na fisiopatologia de doenças metabólicas, como o DMT2 e
a obesidade, e portanto tem sido investigada a contribuição de polimorfismos neste gene, em
especial a presença do alelo ‘T’ do polimorfismo rs1799983 (Glu298Asp) com a suscetibilidade
144
a essas doenças (JIA et al., 2013; BRESSLER et al., 2013; OLIVEIRA-PAULA et al., 2017).
Curiosamente, entre jovens africanos e euro-americanos, os portadores do alelo ‘T’ no mesmo
polimorfismo apresentaram maiores índices de massa corporal e valores de perímetro
abdominal (PODOLSKY et al., 2007). Outro estudo também apontou que, além do alelo “T”
(OR: 1,72, p=0.001), a presença do genótipo “TT”, em africanos da região norte, mostrou um
risco quase três vezes maior de apresentar obesidade (OR= 2.93; p=0.03) (NASR et al., 2016),
o que sugere que esse polimorfismo pode influenciar a suscetibilidade genética à obesidade.
Adicionalmente, as evidências de estudos GWAS, apontam o gene APOB e seu

polimorfismo rs693 ou XbaI (C7673T) associados a alterações nas concentração plasmática de
lipídeos (SAXENA et al., 2007; POVEL et al., 2012), porém é importante a condução de mais
investigações, no intuito de entender essa variação como uma condição predisponente à
obesidade, principalmente em populações miscigenadas. Tomados juntos, nossos resultados
fornecem evidências que dão suporte ao papel das variantes rs1799983 e rs693 nos genes NOS3
e APOB, respectivamente, como moduladores da concentração plasmática de quemerina através
do aumento da adiposidade e, portanto, estimulando o aumento desta adipocina que por sua vez
pode exercer um feedback positivo aumentando a adiposidade.
Além do envolvimento com o aumento da adiposidade, a literatura recente vem

explorando o papel das adipocinas na disfunção vascular associada à distúrbios relacionados ao
aumento da adiposidade, e tendo vista que o CMKLR1 é expresso no endotélio vascular, é
provável que a quemerina, em especial, contribua para as mudanças vasculares responsivas ao
estado inflamatório da obesidade (KAUR et al., 2010). Lobato e cols. (2012) mostraram que a
quemerina tem efeitos diretos na vasculatura, elevando a resposta de constritores como a
fenilefrina e endotelina-1 via ativação ERK1/2, o que culmina em ações no endotélio e na
musculatura lisa vascular. Adicionalmente, levando em conta a relevância na produção de ON
na função endotelial para manter a homeostase vascular bem como o papel modulatório da
quemerina no tônus vascular, Neves e cols. (2014) apontaram a quemerina como redutora na
produção de NO, ativadora da degradação da molécula de ON e também minimizadora da
sinalização de GMPc dependente de NO, reduzindo assim o relaxamento vascular. Mecanismos
potenciais que medeiam os efeitos da quemerina na vasculatura incluem desacoplamento de
eNOS, aumento do ânion superóxido e redução da atividade da guanilato ciclase. Portanto, é
possível que a quemerina desempenhe um papel significativo na disfunção vascular associada
à obesidade e pode ser um novo alvo, inclusive para fins terapêutico, a ser estudado nas doenças
relacionadas à adiposidade.
145
A dislipidemia, que também pode ser estimulada pela alta concentração plasmática de
quemerina, pode associar-se a disfunções no endotélio, sendo um importante fator de risco para
o desenvolvimento do processo aterosclerótico. As partículas de LDL oxidadas (LDL-ox) são
formadas pela peroxidação de ácidos graxos poli-insaturados constituintes das LDL nativas
(LDL-c), resultando em um grande aumento na sua susceptibilidade à fagocitose e à degradação
por macrófagos (XAVIER et al., 2004). O ON e a LDL-ox são importante mediadores que
promovem efeitos protetores e patogênicos nos vasos, respectivamente, ocorrendo de forma
simultânea (SITIA et al., 2010; ZHAO et al., 2015; GRADINARU et al., 2015). Ao reduzir a
síntese e a biodisponibilidade do ON, a LDL-ox quebra o equilíbrio da parede do vaso e resulta
em uma vasodilatação dependente de endotélio defeituosa. Ao longo dos anos, já se estabeleceu
alguns papéis chave das partículas da LDL-ox: 1. Vasocontritora; 2. Estimulante da proliferação
de células da musculatura lisa; 3. Pró apoptótica 4. Pró trombótica; 5. Pró inflamatória e 6. Pró-
oxidante (GRADINARU et al., 2015). Portanto, pode se deduzir que a quemerina pode ser um
importante preditor de risco aterosclerótico, seja pela disfunção direta no endotélio ou
indiretamente por promover a dislipidemia.
Finalmente, sugere-se que a interação entre as variantes rs1799983 e rs693 em dois

genes bem estudados para HA e dislipidemia podem ter como elo o processo aterosclerótico e
a DCV a adipocina quemerina, e a suspeita que um mecanismo provável para isso seja a
disfunção no endotélio vascular.
146
9.1.1 Características sociodemográficas, comportamentais, antropométricas,

bioquímicas e clínicas por grupos de hipertensos e normotensos
A tabela 26 mostra as características sociodemográficas e comportamentais da

população de estudo entre os grupos de hipertensos e normotensos. Como esperado, a
hipertensão tem maior chance de se desenvolver com o avançar da idade bem como acometer
mais indivíduos não alfabetizados, casados ou divorciados/viúvos e aqueles que tem o hábito
de fumar. A renda média foi mais predisponente à hipertensão que a renda abaixo de um salário
mínimo. O sexo e a cor de pele autorreferida não apresentaram diferença entre os grupos.
As características antropométricas, bioquímicas e clínicas por grupos de normotensos e

hipertensos são apresentadas na tabela 27. Observamos que na população de estudo os fatores
de risco clássicos para a DCV como, excesso de peso e aumento do perímetro da cintura,
dislipidemia, diabetes e resistência à insulina foram associados à hipertensão também.
147
Tabela 26: Características sociodemográficas e comportamentais por grupos de hipertensos e

(2015/2016)
Hipertensão arterial
VR Categorias Não Sim Total
n (%) OR (IC 95%) p*
18 - 34 anos 133 (45,2) 19 (8,6) 152 (29,5) 1,0 -
35-59 anos 124 (42,2) 99 (44,8) 223 (43,3) 5,58 (3,22 -9,67) < 0,0001
FE
19,49 (10,6 -
≥ 60 anos 37 (12,6) 103 (46,6) 140 (27,2) < 0,0001
35,7)
Feminino 186 (63,3) 143 (64,7) 329 (63,9) 1,0
S
Masculino 108 (36,7) 78 (35,3) 179 (36,1) 0,93 (0,65 - 1,35) 0,736
Alfabetizado 280 (95,6) 192 (86,9) 472 (91,8) 1,0
ES Não
13 (4,4) 29 (13,1) 42 (8,2) 3,25 (1,64 - 6,41) < 0,0001
alfabetizado
Solteiro 96 (32,8) 40 (18,1) 136 (26,5) 1,0
EC Casado/UE 177 (60,4) 137 (62,0) 314 (61,1) 1,85 (1,21 - 2,85) 0,0045
Outrosa 20 (6,8) 44 (19,9) 64 (12,5) 5,28 (2,77 - 10,1) < 0,0001
≥ 4 SM 31 (11,1) 36 (17,1) 67 (13,6) 1,0
R 2 a 3 SM 166 (59,3) 108 (51,2) 274 (55,8) 0,56 (0,32 – 0,96) 0,033
≤ Salário
83 (29,6) 67 (31,8) 150 (30,5) 0,69 (0,38 – 1,23) 0,217
mínimo
Branca +
36 (12,3) 26 (11,9) 62 (12,2) 1,0
CPA amarela
Preta + parda 256 (87,7) 292 (88,1) 448 (87,8) 1,03 (0,60 – 1,77) 0,891
Não 207 (71,1) 118 (54,1) 325 (63,9) 1,0
Fb
Sim 84 (28,9) 100 (45,9) 184 (36,1) 2,08 (1,44 – 3,02) < 0,0001
Não consome
268 (93,4) 190 (88,4) 458 (91,2) 1,0
CAc ou não depende
Dependência 19 (6,6) 25 (11,6) 44 (8,8) 1,85 (0,99 – 3,46) 0,050
VR: variável FE: faixa etária S: sexo ES: escolaridade EC: estado civil R: renda CPA: cor de pele autorreferida F:
fumante CA: consumo de álcool IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances UE: união estável
SM: salário a Separado/divorciado ou viúvo bautorrelato de uso do cigarro durante a vida e/ou uso atual cCAGE -
detecção dos problemas relacionados ao uso de álcool mínimo *valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson
≤ 0,05 foi considerado significativo
148
Tabela 27: Características antropométricas e bioquímicas por grupos de hipertensos e normotensos em

Variável Cat. Não Sim Total
n (%) OR (IC 95%) p*
< 25 145 (49,5) 82 (37,4) 227 (44,3) 1,0 0,007
IMC (kg/m2)
≥ 25 148 (50,5) 137 (62,6) 285 (55,7) 1,63 (1,14 – 2,34)
Normal 179 (61,5) 104 (47,9) 283 (55,7) 1,0 0,002
PCa (cm)
RC 112 (38,5) 113 (52,1) 225 (44,3) 1,74 (1,22 – 2,50)
Normal 146 (50,2) 77 (35,5) 223 (43,9) 1,0 0,001
PCb (cm)
RC 145 (49,8) 140 (64,5) 285 (56,1) 1,83 (1,27 – 2,62)
< 150 243 (82,7) 141 (63,8) 384 (74,6) 1,0 < 0,0001
TAG (mg/dL)
≥ 150 51 (17,3) 80 (36,2) 131 (25,4) 2,70 (1,80 – 4,10)
< 190 161 (54,8) 104 (47,1) 265 (51,5) 1,0 0,083
CT (mg/dL)
≥ 190 133 (45,2) 117 (52,9) 250 (48,5) 1,36 (0,96 – 1,93)
< 130 243 (82,7) 171 (77,4) 414 (80,4) 1,0 0,135
LDL-c (mg/dL)
≥ 130 51 (17,3) 50 (22,6) 101 (19,6) 1,39 (0,90 – 2,15)
≥ 40 (M)
277 (94,2) 186 (84,2) 463 (89,9) 1,0 < 0,0001
≥ 50 (F)
HDL-c (mg/dL)
< 40 (M)
17 (5,8) 35 (15,8) 52 (10,1) 3,06 (1,66 – 5,63)
< 50 (F)
< 160 249 (84,7) 168 (76,0) 417 (81,0) 1,0 0,013
nHDL-c(mg/dL)
≥ 160 45 (15,3) 53 (24,0) 98 (19,0) 1,74 (1,12 – 2,71)
Não 137 (46,6) 52 (23,5) 189 (36,7) 1,0 < 0,0001
DL
Sim 157 (53,4) 169 (76,5) 326 (63,3) 2,83 (1,92 – 4,17)
< 100 164 (55,8) 80 (36,2) 244 (47,4) 1,0
GJ (mg/dL) 100 - 125 121 (41,2) 110 (49,8) 231 (44,9) 1,86 (1,28 – 2,70) 0,0009
> 125 9 (3,1) 31 (14,0) 40 (7,8) 7,06 (3,20 – 15,5) < 0,0001
< p75 237 (80,6) 150 (67,9) 387 (75,1) 1,0 0,001
IJ (uLU/mL)
≥ p75 57 (19,4) 71 (32,1) 128 (24,9) 1,96 (1,31 – 2,95)
< 2,71 269 (91,5) 171 (77,4) 440 (85,4) 1,0 < 0,0001
HOMA-IR
≥ 2,71 25 (8,5) 50 (22,6) 75 (14,6) 3,14 (1,87 – 5,27)
Não 284 (96,6) 180 (81,4) 464 (90,1) 1,0 < 0,0001
DMT2
Sim 10 (3,4) 41 (18,6) 51 (9,9) 6,46 (3,16 – 13,2)
≤ 160 151 (52,0) 104 (47,9) 255 (50,2) 1,0 0,377
QM (ng/mL)
> 160 140 (48,0) 113 (52,1) 253 (49,8) 1,17 (0,82 – 1,66)
IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances IMC: índice de massa corpórea PC: Perímetro da
cintura RC: Risco cardiovascular TAG: Triglicerídeos CT: Colesterol total LDL-c: Lipoproteína de baixa
densidade HDL-c: DL: dislipidemia Lipoproteína de alta densidade GJ: Glicemia de jejum IJ: insulinemia de jejum
HOMA-IR: Modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina DMT2: diabetes tipo2 QM: quemerina F:
feminino M: masculino a: segundo Vianna et al., 2014 b: segundo WHO, 2008 *valor de p para o teste do qui-
quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo
149
9.1.2 Frequência alélica e genotípica de um painel de 9 marcadores genéticos do tipo

SNP por grupos de hipertensos e normotensos
A tabela 28 apresenta as análises da frequência alélica e genotípica do painel de 9

marcadores genéticos do tipo SNP por grupos de hipertensos e normotensos. Houve diferença
somente entre os genótipos homozigoto ancestral GG e o variante TT do SNP RARRES2 rs4721
com relação a hipertensão, onde a presença do alelo TT aumentou em 92% a chance de ter
hipertensão.
150
Tabela 28: Frequência genotípica de um painel de 7 polimorfismos do tipo SNP e frequência alélica do
haplótipo APOE (rs429358 + rs7412) por grupos de hipertensos e normotensos em Lavras
Gene/
GN* Não Sim Total
rs
n (%) OR (IC 95%) p**
PPARG/ CC 289 (98,3) 213 (96,4) 502 (97,5) 1,0
rs1801282 CG 5 (1,7) 8 (3,6) 13 (2,5) 2,17 (0,70 – 6,72) 0,169
GG - - - -
GG 71 (24,1) 40 (18,1) 111 (21,6) 1,0
RARRES2/
GT 151 (51,4) 103 (46,6) 254 (49,3) 1,21 (0,76 – 1,92) 0,416
rs4721
TT 72 (24,5) 78 (35,3) 150 (29,1) 1,92 (1,20 – 3,20) 0,010
TT 208 (70,7) 161 (72,9) 369 (71,7) 1,0
RARRES2/
GT 75 (25,5) 52 (23,5) 127 (24,7) 0,89 (0,59 – 1,34) 0,597
rs17173608
GG 11 (3,7) 8 (3,6) 19 (3,7) 0,93 (0,36 – 2,39) 0,895
GG 157 (53,4) 110 (49,8) 267 (51,8) 1,0
NOS3/
GT 114 (38,8) 97 (43,9) 211 (41,0) 1,21 (0,84 – 1,74) 0,297
rs1799983
TT 23 (7,8) 14 (6,3) 37 (7,2) 0,86 (0,42 – 1,76) 0,696
CC 35 (11,9) 28 (12,7) 63 (12,2) 1,0
GNB3/ CT 137 (46,6) 1,07 (0,61 – 1,87)
118 (53,4) 255 (49,5) 0,794
rs5443
TT 122 (41,5) 75 (33,9) 197 (38,3) 0,76 (0,43 – 1,36) 0,368
GG 170 (57,8) 136 (61,5) 306 (59,4) 1,0
APOB/
AG 97 (33,0) 75 (33,9) 172 (33,4) 0,96 (0,66 – 1,40) 0,859
rs693
AA 27 (9,2) 10 (4,5) 37 (7,2) 0,46 (0,21 – 0,98) 0,042
Alelos - APOE/ ε2 3 (1,0) 1 (0,5) 4 (0,8) 1,0
rs429358 + ε3 226 (76,9) 166 (75,1) 392 (76,1) 1,07 (0,58 – 1,96) 0,813
rs7412 ε4 65 (22,1) 54 (24,4) 119 (23,1) 0,44 (0,04 – 4,29) 0,471
E2/2 3 (1,0) 1 (0,5) 4 (0,8) 1,0
E2/3 17 (5,8) 20 (9,0) 37 (7,2) 3,52 (0,33 – 37,14) 0,270
GN - APOE/
E2/4 209 (71,1) 146 (66,1) 355 (68,9) 2,09 (0,21 – 20,34) 0,514
rs429358 +
E3/3 9 (3,1) 1 (0,5) 10 (1,9) 0,33 (0,01 – 7,13) 0,468
rs7412
E3/4 51 (17,3) 50 (22,6) 101 (19,6) 2,94 (0,29 – 29,2) 0,336
E4/4 5 (1,7) 3 (1,4) 8 (1,6) 1,8 (0,12 – 26,19) 0,665
GG 128 (43,5) 104 (47,1) 232 (45,0) 1,0
AGT/
AG 139 (47,3) 91 (41,2) 230 (44,7) 0,80 (0,55 – 1,16) 0,253
rs699
AA 27 (9,2) 26 (11,8) 53 (10,3) 1,18 (0,65 – 2,15) 0,577
GN: genótipo IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances * Foi tomada a presença do alelo
ancestral em homozigose como grupo de referência com exceção do haplótipo APOE rs429358 e rs7412 onde a
referência foi a alelo ε2 ** valor de p para o teste do qui-quadrado de Pearson ≤ 0,05 foi considerado significativo
9.1.3 Fatores de risco para hipertensão ajustados pelas variáveis antropométricas, de

composição corporal, bioquímicas, sociodemográficas, comportamentais e genéticas
Na análise multivariada, foi feito o ajuste pelas variáveis antropométricas, de

composição corporal, bioquímicas, sociodemográficas, comportamentais e genéticas. A tabela
151
29 apresenta as variáveis que permaneceram significativamente associadas com a hipertensão

após o ajuste.
Tabela 29: Modelo final com fatores de risco bioquímicos, comportamentais, clínicos e genéticos
associados a hipertensão arterial que permaneceram significativos após ajuste nos distritos de em Lavras
OR bruto OR ajustado*
Variável p p
(IC 95%) (IC 95%)
Faixa etária
≥ 60 anos 6,06 (3,92 – 9,36) < 0,0001 6,74 (4,06 – 11,20) < 0,0001
Consumo de álcool
Dependente 1,85 (0,99 – 3,46) 0,050 3,84 (1,86 – 7,92) < 0,0001
Tabagismo
Fumante 2,08 (1,44 – 3,02) < 0,0001 1,74 (1,11 – 2,72) 0,014
IMC
≥ 25 kg/m2 1,63 (1,14 – 2,34) 0,007 1,74 (1,10 – 2,75) 0,017
HDL-c
< 40 mg/dL (M)
5,65 (1,86 – 17,2) 0,001 6,22 (1,54 – 25,2) 0,010
< 50 mg/dL (F)
TAG
≥150 mg/dL 2,70 (1,80 – 4,10) < 0,0001 1,98 (1,21 – 3,26) 0,007
Diabetes
Sim 6,46 (3,16 – 13,2) < 0,0001 3,68 (1,63 – 8,30) 0,002
HOMA-IR
≥ 2,71 3,14 (1,87 – 5,27) < 0,0001 2,40 (1,24 – 4,65) 0,009
rs4721**
GT 1,21 (0,76 – 1,92) 0,416 1,20 (0,70 – 2,00) 0,531
TT 1,92 (1,20 – 3,20) 0,010 2,0 (1,11 – 3,70) 0,022
IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances F: feminino M: masculino * ajuste por sexo, idade,
HOMA-IR, Triacilgliceróis e HDL-c por Regressão Logística Binária onde o valor de p ≤ 0,05 para OR foi
considerado significativo ** genótipo homozigoto para o alelo ancestral (GG) foi considerado grupo de referência
9.1.4 Associação bivariada de risco para hipertensão arterial entre variáveis

bioquímicas, comportamentais, presença de diabetes e genótipos do SNP RARRES rs4721
Com base nas variáveis comportamentais, bioquímicas e presença de diabetes que

permaneceram no modelo ajustado apresentado anteriormente (Tabela 29), foi feita uma análise
de modificação de risco para a hipertensão tomando como estratos de exposição a ausência ou
a presença de alterações nestas variáveis juntamente com cada genótipo do SNP RARRES
rs4721, onde o homozigoto GG foi considerado grupo de referência (TABS. 30 e 31). De
maneira geral, podemos observar que as variáveis avaliadas apresentaram um gradiente de risco
152
para a hipertensão, sendo que as maiores chances de ter HAS foram apresentados pela presença
concomitante do genótipo homozigoto TT e a variável alterada.
Com relação à interação entre a idade e os genótipos do SNP RARRES rs4721, observa-
se que o indivíduo acima de 60 anos portador do genótipo de referência tem 4 vezes mais chance
de ter a HAS, entretanto, a presença de pelo menos um alelo T aumentou essa chance para mais
de 9 vezes. O consumo dependente de álcool só foi significativo no aumento da chance de HAS
em interação com os genótipos GT e TT. Já o indivíduo não tabagista portador do genótipo TT
teve chance duas vezes maior de HAS e essa chance dobrou quando o mesmo genótipo estava
na presença do tabagismo (Tabela 30).
Na tabela 31 observa-se que todos as variáveis alteradas na presença do genótipo TT

apresentaram significativa chance de ter HAS, dentre elas destaca-se a presença concomitante
de DMT2 e o genótipo TT, onde indivíduos com essa característica tiveram 9,7 vezes mais
chance em relação aos não diabéticos com genótipo GG. Outro dado que chamou a atenção é
que, com relação ao grupo referência, a chance de hipertensão foi mais de 8 e 6 vezes para
homozigotos TT com HDL-c e TAG alterados, respectivamente.
Tabela 30: Associação bivariada de risco para os genótipos do polimorfismo RARRES rs4721, faixa
etária, consumo de álcool e tabagismo com o desfecho hipertensão em Lavras Novas/Chapada e Santo
Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
OR OR OR
GN FEa p* CAb p* TAc p*
(IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
GG - 1,0 - 1,0 - 1,0
0,97 1,01 1,43
GT - 0,931 - 0,969 - 0,330
(0,51-1,82) (0,57-1,79) (0,69-2,92)
1,91 1,77 2,32
TT - 0,062 - 0,076 - 0,032
(0,96-3,78) (0,94-3,32) (1,07-5,0)
4,97 1,82 2,67
GG + 0,002 + 0,412 + 0,037
(1,82-13,6) (0,43-7,73) (1,06-6,74)
9,21 5,84 2,30
GT + <0,0001 + 0,002 + 0,034
(4,08-20,7) (1,90-17,9) (1,06-4,98)
9,96 7,42 4,12
TT + <0,0001 + 0,008 + 0,003
(3,83-25,9) (0,93-15,8) (1,63-10,4)
GN: Genótipo IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances a FE: faixa etária grupo referência
(-) < 60 anos; grupo de risco (+) ≥ 60 anos, modelo ajustado por consumo de álcool, tabagismo, IMC, HDL-c,
triaclglicerol, diabetes e HOMA-IR b CA: consumo de álcool grupo referência (-) não consome/ não dependente;
grupo de risco (+) consumo dependente, modelo ajustado por faixa etária, tabagismo, IMC, HDL-c, triacilglicerol,
diabetes e HOMA-IR c TA: tabagismo grupo referência (-) não tabagista; grupo de risco (+) tabagista, modelo
ajustado por faixa etária, consumo de álcool, IMC, HDL-c, triacilglicerol, diabetes e HOMA-IR *valor de p ≤ 0,05
para a OR usando teste de Regressão Logística Binária foi considerado significativo
153
Tabela 31: Associação bivariada de risco para os genótipos do polimorfismo rs4721, variáveis bioquímicas, diabetes e resistência à insulina com o desfecho
hipertensão em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais (2015/2016)
GN IMCa OR p* HDL-cb OR p* TAGc OR p* DBd OR p* RIe OR p*

(IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
GG - 1,0 - 1,0 - 1,0 - 1,0 - 1,0

1,29 1,16 1,46 1,21 1,43
GT - 0,535 - 0,599 - 0,235 - 0,499 - 0,228
(0,57-2,93) (0,66-2,04) (0,78-2,75) (0,68-2,14) (0,79-2,59)
2,09 1,86 1,94 1,98 2,35
TT - 0,107 - 0,052 - 0,063 - 0,032 - 0,011
(0,85-5,12) (0,99-3,49) (0,96-3,91) (1,06-3,71) (1,22-4,53)
1,98 2,66 3,07 4,92 6,92
GG + 0,148 + 0,247 + 0,039 + 0,042 + 0,006
(0,78-5,03) (0,50-14,0) (1,05-8,92) (1,05-22,8) (1,73-27,6)
2,09 2,92 1,79 3,31 1,96
GT + 0,068 + 0,066 + 0,147 + 0,052 + 0,192
(0,94-4,65) (0,93-9,21) (0,81-3,96) (0,99-11,1) (0,71-5,43)
3,69 8,20 6,26 9,70 4,43
TT + 0,003 + 0,002 + 0,000 + 0,010 + 0,015
(1,54-8,84) (2,19-30,6) (2,31-16,9) (1,73-54,2) (1,33-14,7)
GN: Genótipo IC: Intervalo de confiança OR: Odds ratio ou razão de chances a grupo referência (-) < 25 kg/m2; grupo de risco (+) ≥ 25 kg/m2, modelo ajustado por faixa etária,
consumo de álcool, tabagismo, HDL-c, triacilglicerol, diabetes e HOMA-IR b grupo referência (-) ≥ 40 mg/dL em homens e ≥ 50 mg/dL mulheres; grupo de risco (+) < 40 mg/dL
em homens e < 50 mg/dL, modelo ajustado por faixa etária, consumo de álcool, tabagismo, IMC, triacilglicerol, diabetes e HOMA-IR c grupo referência (-) < 150 mg/dL; grupo de
risco (+) ≥ 150 mg/dL, modelo ajustado por faixa etária, consumo de álcool, tabagismo, IMC, HDL-c, diabetes e HOMA-IR d DB: Diabetes - grupo referência (-) não diabético ;
grupo de risco (+) diabético, modelo ajustado por faixa etária, consumo de álcool, tabagismo, IMC, HDL-c, Triacilgliceróis e HOMA-IR e grupo referência (-) HOMA-IR < 2,71;
grupo de risco (+) HOMA-IR ≥ 2,71, modelo ajustado por faixa etária, consumo de álcool, tabagismo, IMC, HDL-c, Triacilgliceróis e diabetes *valor de p ≤ 0,05 para a OR usando
teste de Regressão Logística Binária foi considerado significativo
154
O presente estudo avaliou a associação entre o desfecho HAS e tomou como exposição
as variáveis sociodemográficas, presença de fatores de risco cardiovascular clássicos e SNPs
em populações de áreas distritais de Ouro Preto, Minas Gerais, no Sudeste do Brasil. Após
ajuste, houve significativa associação entre os fatores de risco clássicos como a idade acima de
60 anos, consumo dependente de álcool, tabagismo, excesso de peso, alta concentração
plasmática de TAG e baixa de HDL-c, diabetes e resistência à insulina com HAS, o que já era
esperado de acordo com a literatura (LEWINGTON et al., 2002; SARAFIDIS & BAKRIS,
2008; BASTIEN et al., 2014; LEGGIO et al., 2017; ZHOU et al., 2017).
Interessantemente, entre os marcadores genéticos, após ajuste observou-se associação

significativa entre o SNP RARRES rs4721 e HAS, sendo que a presença do alelo T em
homozigose foi um importante modificador de risco. O maior gradiente de risco para a
hipertensão foi apontado pela presença concomitante de DMT2 e o genótipo TT, onde
indivíduos com essa característica tiveram 9,7 vezes mais chance de ter HAS em relação aos
não diabéticos com genótipo GG. Outros dois altos gradientes de risco que chamaram a atenção
foram apresentados pelos indivíduos homozigotos TT com TAG e HDL-c alterados, onde a
chance de ter HAS foi 8,20 e 6,26 vezes maior que o grupo referência, respectivamente. Com
relação à idade, indivíduos idosos e homozigotos TT também apresentaram uma das maiores
chances de ter HAS (OR=9,96), o que pode indicar que a detecção de crianças e jovens com
um perfil genético TT possa vir a ser um importante instrumento para detecção de grupos
suscetíveis a HAS e que requerem mais atenção.
Dado que o polimorfismo RARRES2 rs4721 apresenta uma frequência alélica que varia
entre as populações, observa-se que o alelo variante T (62%) deste polimorfismo tem sido mais
frequente que o alelo ancestral G em europeus, o que está de acordo com um estudo na
Alemanha (63%) (MÜSSIG et al., 2009). Contudo, para populações africanas, a frequência do
alelo variante T apresenta-se um pouco maior com 76%
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4721, acesso em fevereiro de 2009). No presente estudo,
a frequência do alelo T foi maior (53,8), ficando inferior a populações europeias e africanas
descritas no HapMap. Entre os hipertensos do presente estudo, o genótipo GT (46,6%) e TT
(35,3%) apresentaram juntos alta frequência, o que está de acordo com dados de outro estudo
no sudeste brasileiro, onde os mesmos genótipos (GT - 56,3% e TT - 23,0%) também
155
apresentaram altas frequências em hipertensos (FONSECA, 2014). No mesmo estudo, o alelo

T também foi o mais frequente com 55%, o que chama a atenção para o maior risco que ele
pode conferir ao desenvolvimento da HAS.
O polimorfismo genético rs4721 (conhecido anteriormente como rs10278590) é uma

variante comum localizada no cromossomo 7, na região 3' não traduzida - 3'UTR - (G/T – FWD)
do gene RARRES2). Esta variação genética é um alvo interessante pois ainda é pouco entendida,
sendo proposto que ela afeta apenas a expressão gênica e não a função do produto gênico, por
estar localizada dentro de regiões não-codificantes (MÜSSIG et al., 2009). Até o momento,
poucos estudos voltados ao risco cardiovascular tomaram este polimorfismo como alvo,
entretanto é consistente sua associação com o desenvolvimento da gordura visceral em
indivíduos não obesos (MÜSSIG et al., 2009; LEIHERER et al., 2016), o que pode explicar a
associação que também é observada entre ele e o DMT2 e o diabetes gestacional (FONSECA,
2014; HASANVAND et al., 2018). Apesar da existência de poucas evidências, é plausível
considerar que ele pode estar envolvido na gênese de outros desfechos cardiovasculares através
de mecanismos atrelados à adiposidade visceral, o que justifica a necessidade de conduzir mais
estudos futuramente.
Com relação à HAS, são escassos os relatos que encontraram relação desta com o SNP
RARRES2 rs4721, entretanto ele já foi associado com a PAS em uma população no Brasil
(FONSECA, 2014), e, quando a amostra foi estratificada pelo IMC, apenas os obesos
continuaram apresentando esta relação, na qual os portadores do alelo T apresentaram os
maiores níveis pressóricos. Müssing e cols. (2009) não observaram associação com pressão
arterial sistólica e diastólica mesmo depois de um adequado ajustamento, seja no modelo aditivo
ou no modelo dominante.
Entretanto, o presente estudo sugere que um caminho indireto que pode explicar a
relação do SNP RARRES2 rs4721 com HAS seja através da alteração da concentração da
adipocina quemerina, embora as poucas evidências não apontem essa variante diretamente
como moduladora da concentração plasmática desta adipocina (TÖNJES et al., 2014). Como
discutido no Capítulo 3, nos últimos anos vários estudos apontaram a quemerina como um
promissor marcador de risco cardiovascular através da observação da sua associação com
obesidade e sobrepeso, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, HAS e resistência à insulina
(BOZAOGLU et al., 2007; BOZAOGLU et al., 2010; ROMAN et al., 2012; OSMAN et al.,
2012; İNCI et al., 2016; LEIHERER et al., 2016), inclusive em crianças e adolescentes
156
brasileiros (FONTES et al., 2017). Lembrando que essa relação com o risco cardiovascular
pode ser explicada pela capacidade da quemerina afetar o metabolismo dos adipócitos e as
respostas inflamatórias no tecido adiposo, além de ter um papel importante no metabolismo
sistêmico dos lipídios e da glicose (LANDGRAF et al., 2012; ERNST & SINAL, 2010;
FATIMA et al., 2014, FERLAND et al., 2015).
Chamando a atenção para o efeito da quemerina na pressão arterial pode-se destacar que
sua alta expressão nos rins pode influenciar a regulação da pressão sanguínea característica
deste órgão (BOZAOGLU et al., 2007; YANG et al., 2010, SHIN et al., 2012). Além disso, já
são discutidas as prováveis mudanças vasculares proporcionadas pela quemerina no estado
inflamatório da obesidade, tendo em vista que o seu receptor, ChemR23, é expresso no
endotélio vascular (KAUR et al., 2010). Dessa forma, a quemerina tem efeitos diretos na
vasculatura, elevando a resposta de constritores como a fenilefrina e endotelina-1, o que
culmina em ações no endotélio e na musculatura lisa vascular (LOBATO et al., 2012).
Além do papel modulador da quemerina no tônus vascular, outro mecanismo que

explica sua relação com a pressão arterial é sua ação redutora e ativadora da degradação da
molécula de NO e também minimizadora da sinalização de GMPc dependente de ON,
reduzindo assim o relaxamento vascular (NEVES et al., 2014). Portanto, é possível que a
quemerina desempenhe um papel significativo na disfunção vascular associada à obesidade e
dessa forma possa estar envolvida na gênese da HAS.
Contudo, é relevante sugerir um caminho direto que une o SNP RARRES2 rs4721 com
a HAS, levando em conta a associação supracitada deste SNP com o desenvolvimento da
gordura visceral em indivíduos não obesos (MÜSSING et al., 2009). A relação do tecido
adiposo visceral aumentado com HAS foi bem documentada desde o estudo de Framingham
(GARRISON et al., 1987), e apoiada por dados que mostraram que a simples redução de 10%
do peso corporal, sem outros tipos de intervenção, pode reduzir ou mesmo normalizar a pressão
arterial de obesos (HALL et al., 2015). Em recente revisão, Leggio e cols. (2017) trazem os
principais mecanismos aceitos ao longo dos anos que explicam a relação do tecido adiposo com
a HAS: 1) ativação do sistema nervoso simpático, 2) hiperinsulinemia 3) secreções alteradas de
adipocinas, marcadores inflamatórios e endocanabinóides, 4) alterações na função renal,
excreção de sódio, pressão relacionada a natriurese e sensibilidade ao sal e 5) superestímulo do
SRAA.
157
Na obesidade central, ocorre o aumento da atividade do sistema nervoso simpático

(SNS), pois as evidências sugerem que altas cargas calóricas aumentam o turnover periférico
de noradrenalina, e dietas ricas em gorduras e carboidratos estimulam os receptores periféricos
α1 e β-adrenérgicos, o que eleva a atividade do SNS. Além disso, o aumento do tecido adiposo
promove a queda na sensibilidade barorreceptora, que em condições normais tem um efeito
inibitório simpático (THORP et al., 2015; LAMBERT et al., 2015). Outro importante
mecanismo é a hiperinsulinemia, que na obesidade contribui para a HAS através do aumento
da retenção de sódio e pela chamada sobrecarga de volume, bem como pelo estímulo do SNS.
A hiperinsulinemia crônica também está ligada à disfunção arterial, favorecendo a
vasoconstrição (SERAVALLE et al., 2017).
O desbalanço na secreção de adipocinas anti-inflamatórias, como adiponectina, em

detrimento das pró-inflamatórias, como leptina e resistina, bem como o fator de necrose tumoral
(TNF-α) e interleucina-6 visto na obesidade também é apontado por estudos como um
importante mecanismo que facilita os processos aterosclerótico e de resistência à insulina que
por sua vez ocasionam a HAS (MATSUZAWA et al., 2004; HAN et al., 2007; QUERCIOLI
et al., 2012; LIM et al., 2014; LEGGIO et al., 2017). Outro produto secretado pelo tecido
adiposo no estado obeso são os endocanabinóides anandamida e 2-araquidonoilglicerol, que
são foco nos estudos devido ao seu envolvimento na patogênese das complicações relacionadas
à obesidade, como nefropatia, aterosclerose e disfunção cardíaca, por meio de espécies reativas
de oxigênio mediadas pela inflamação (QUERCIOLI et al., 2012).
Com relação ao sistema renal, a obesidade predispõe a reabsorção de sódio pelo sistema
neural (sistema nervoso simpático), hormonal (aldosterona e insulina) e por um mecanismo
renovascular (angiotensina II) o que requer uma maior pressão arterial para excretar a ingestão
diária de sal e manter o equilíbrio de sódio e a homeostase (AHMED et al., 2005). Por último,
é importante destacar que o tecido adiposo está associado à alterações e/ou ativação no SRAA
via Sistema Nervoso Central (SNC), onde estudos mostram que a renina plasmática, o
angiotensinogênio, a angiotensina II e aldosterona estão elevados na obesidade, o que favorece
a vasoconstrição e expansão de volume sanguíneo (SCHÜTTEN et al., 2017). Além disso, os
próprios adipócitos intra-abdominais são importantes fontes dos componentes do SRAA,
aumentando a quantidade disponível para conversão ao longo da cascata de elevação de pressão,
e a presença de receptores do sistema renina-angiotensina-aldosterona também já é bem
estabelecidos nos adipócitos (SARZANI et al., 2008; BOMBACK et al., 2009). O acúmulo de
158
tecido adiposo visceral resulta em compressão física dos rins, a qual afeta os sistemas vascular
e tubular e aumenta a ativação do SRAA e a reabsorção de sódio (HALL et al., 2015).
Tendo em vista os aspectos apresentados, seja direta ou indiretamente, a influência do

polimorfismo RARRES2 rs4721 na adiposidade visceral pode ser um importante predisponente
ao risco cardiovascular e a interação de seu alelo T com outros fenótipos de risco pode ser um
fator genético modificador do efeito de fatores de risco clássicos para a HAS e merece ser foco
de futuros estudos para aprofundar os conhecimentos sobre sua funcionalidade principalmente
em populações miscigenadas. Além disso, é importante que futuros estudos também
considerem a interação de aspectos ambientais, comportamentais, como a prática de atividade
física, e a dieta com este fator genético.
159
Batista, A. P. Forças e limitações
10 FORÇAS E LIMITAÇÕES
Este estudo traz como ponto forte ter avaliado fatores de risco cardiovascular clássicos
e emergentes em uma população pouco estudada na região Sudeste do Brasil. A amostra foi
representativa o que possibilitou estimar a prevalência dos fatores de risco estudados. Além
disso, pela primeira vez foi avaliada a ancestralidade genética em uma população formada
durante e após o Ciclo do Ouro em Minas Gerais com um painel de 46 MIAs, o que a tornou
mais precisa, e a escolha de um painel de 12 SNPs em genes candidatos ao risco cardiovascular
que não haviam sido avaliados de forma simultânea na mesma população.
No entanto, algumas limitações devem ser consideradas neste estudo, tais como, o
delineamento transversal adotado, que não pode estabelecer uma relação de causa entre as
exposições e os desfechos analisados. O tamanho da amostra pode ter limitado alguns resultados
com relação aos SNPs, para as associações com tendência não significativa, sendo necessário
mais estudos com amostras maiores para confirmar possíveis associações. A menor aderência
ao estudo da população masculina de adultos jovens, 18 a 39 anos, pode limitar a validade
externa (capacidade de inferência) para esse grupo específico.
Considerando que a hipertensão é uma doença complexa e o conhecimento sobre a

quemerina ainda está em formação, podendo ambos serem influenciados por outros fatores
genéticos e ambientais, ainda é cedo para se trabalhar com respostas precisas neste trabalho,
principalmente pelo estudo ter adotado um número restrito de genes e SNPs. Além disso, o
efeito da ancestralidade no desenvolvimento destes e de outros fatores de risco cardiovascular
em populações miscigenadas é parcialmente compreendido necessitando de mais exploração.
Entretanto, os dados obtidos neste trabalho permitirão a ampliação dos estudos em
epidemiologia molecular realizados pelo grupo de pesquisa do Laboratório de Epidemiologia
da UFOP, avaliando as interações entre os SNPs e fatores ambientais como dieta e atividade
física sobre estes e outros marcadores de risco cardiovascular.
160
Batista, A. P. Considerações finais
11 CONSIDERAÇÕES FINAIS
No capítulo 1 a população do presente estudo foi descrita segundo características

sociodemográficas, comportamentais, clínicas, antropométricas e bioquímicas e observou-se
que:
• O risco cardiovascular com relação ao comportamento é maior em homens, pois neste

grupo há a maior proporção de fumantes e dependentes do consumo de álcool.
• As mulheres foram mais propensas ao risco cardiovascular com relação as variáveis
antropométricas (IMC e PC), resistência e alta concentração plasmática de insulina e
alta concentração plasmática de quemerina.
• As mulheres também deteram as maiores prevalências de todos os FRCV clássicos em
relação aos homens: obesidade (18,6 vs 4,1%), HAS (27,8 vs 15,1%), DMT2 (7,0 vs
2,9%) e dislipidemia (41,2 vs 22,1%), o que, com exceção da HAS, não foi influenciado
pela idade.
• Apesar da maior prevalência da HAS entre as mulheres, os maiores níveis médios da
PAS e PAD isoladas estavam entre os homens.
• Os resultados deste capítulo foram importantes para o conhecimento da ocorrência dos
fatores de risco cardiovascular clássicos e emergentes nas populações de Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto em Ouro Preto/MG e espera-se que sirvam de
ponto de apoio para o planejamento e condução de futuros estudos epidemiológicos que
possam aprofundar as investigações de forma particular a cada desfecho e com isso
melhorar o entendimento da DCV em populações miscigenadas.
No capítulo 1 também foi descrita a frequências alélica e genotípica de um painel 12

polimorfismos do tipo SNP apontados por outros estudos como candidatos à associação com
fatores de risco cardiovascular clássicos e observou-se que:
• As frequências alélicas e genotípicas para cada SNP estavam dentro do esperado para
as populações ancestrais europeias e africanas segundo dados do Consórcio HapMap.
• O teste de Equilíbrio de Hardy-Weinberg apontou que três SNPS estavam fora de
equilíbrio: APOC3 rs5128 e rs4520 e LDLR 5925.
• Estes resultados são importantes, porque além de ter sido demonstrado que alguns SNPs
conferem maior ou menor chance de apresentarem alteração em pelo menos um dos
161
fenótipos de risco cardiovascular, este foi o primeiro estudo a utilizar estes 12 SNPs de
forma simultânea na população brasileira.
No capítulo 2 o presente estudo estimou a ancestralidade genética em uma sub-amostra

de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto e observou que:
• A composição genética da população apresentou maior contribuição europeia (48%) na

sua formação seguida da africana (40,6%) e em menor proporção a ameríndia (11,4%).
• Adicionalmente, o comportamento da amostra segundo sua proximidade com as
populações-padrão apontou a miscigenação entre os dois clusters principais: europeus
e africanos.
• A proporção de MIAs africanos especificamente foi expressiva, superando São Paulo,
Espírito Santo, Rio de Janeiro e Minas Gerais, inclusive a população infantil urbana de
Ouro Preto.
• A análise da proporção média dos MIAs europeus e africanos por categorias de cor de
pele autorreferida não foram concordantes.
• A população das áreas avaliadas é majoritariamente miscigenada (86,5%) e a
predominância europeia (PEUR) ou africana (PAFR) foi vista em uma parcela menor
(2,8% e 10,8%, respectivamente) o que é esperado para a população brasileira. Devido
a esse pequeno número de indivíduos com predominância de MIAs europeus e africanos
levamos em consideração que não houve efeito da estratificação nos desfechos
estudados.
• Nos indivíduos PAFR, foi possível observar que o parâmetro lipídico desfavorável
estava significativamente presente e que a hipertensão estava presente em 80% dos
PEUR, 56,4% dos PAFR e 44,4% do grupo miscigenado.
• A autoclassificação de cor de pele demonstrou ter um caráter mais social do que
biológico, como já apontado por outros estudos, podendo levar a interpretações
equivocadas em estudos epidemiológicos.
No capítulo 3 o presente estudo avaliou a adipocina quemerina como desfecho e sua

associação com fatores de risco cardiovascular clássicos e SNPs e observou que:
162
• Os grupos de risco para a concentração plasmática elevada de quemerina foram os

idosos, mulheres, indivíduos não alfabetizados, com renda média e casados/separados
ou viúvos.
• A concentração plasmática média de quemerina observada (203,9 ng/mL) estava acima
do que é proposto como fisiológica (70–150 ng/mL).
• Houve associação significativa entre FRCV clássicos com a concentração plasmática
elevada de quemerina, especialmente a alta concentração plasmática de TAG e
resistência à insulina.
• Entre os marcadores genéticos, observou-se associação entre os SNPs rs693, no gene
APOB, e rs1799983, no gene NOS3, e alta concentração plasmática de quemerina,
especificamente para os genótipos AA e GT, respectivamente.
• A presença concomitante dos genótipos de risco AA e GT+TT dos polimorfismos rs693
e rs1799983, respectivamente, mostrou uma chance 2,21 vezes maior de apresentar a
concentração plasmática elevada de quemerina comparado ao genótipo protetor (GG).
No capítulo 4 o presente estudo avaliou a associação entre o desfecho HAS e tomou

como exposição a presença de fatores de risco cardiovascular clássicos e SNPs e observou que:
• Houve associação significativa entre os fatores de risco clássicos como a idade acima
de 60 anos, consumo dependente de álcool, tabagismo, excesso de peso, alta
concentração plasmática de triglicérideos, baixas concentrações plasmáticas de HDL-c,
diabetes e resistência à insulina com HAS, como esperado.
• Interessantemente, observou-se associação significativa entre o SNP RARRES rs4721 e
HAS, sendo que a presença do alelo T em homozigose foi um importante modificador
de risco.
• Com relação à interação entre a idade e os genótipos do SNP RARRES rs4721, observa-
se que o indivíduo acima de 60 anos portador do genótipo de referência tem 4 vezes
mais chance de ter a HAS, entretanto, a presença de pelo menos um alelo T aumentou
essa chance para mais de 9 vezes. O consumo dependente de álcool só foi significativo
no aumento da chance de HAS em interação com os genótipos GT e TT. Já o indivíduo
não tabagista portador do genótipo TT teve chance duas vezes maior de HAS e essa
chance dobrou quando o mesmo genótipo estava na presença do tabagismo.
163
• O maior gradiente de risco para a hipertensão foi apontado pela presença concomitante
de DMT2 e o genótipo TT, onde indivíduos com essa característica tiveram 9,7 vezes
mais chance em relação aos não diabéticos com genótipo GG.
• Outros dois altos gradientes de risco que chamaram a atenção foram apresentados pelos
indivíduos homozigotos TT com TAG e HDL-c alterados, onde o risco de hipertensão
foi 8,2 e 6,2 vezes maior que o grupo referência, respectivamente.
164
Batista, A. P. Conclusões
12 CONCLUSÕES
Capítulo 1:
• Concluímos que as mulheres do presente estudo têm o risco cardiovascular consequente

da adiposidade, distúrbios no metabolismo da insulina e pelas baixas concentrações
plasmáticas de HDL-c ao passo que os homens têm essa relação devido a níveis de
pressão arterial sistólica e diastólica aumentados e por hábitos comportamentais
inadequados.
• Concluímos também que a análise univariada de todos os SNPs apresentaram
associação com algum parâmetro clínico, bioquímico ou antropométrico.
Capítulo 2:
• Concluímos que a população de Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto

apresenta o padrão de ancestralidade esperado para região Sudeste, formado pela
miscigenação dos clusters principais envolvidos em seu povoamento: europeus e
africanos. Entretanto, estas populações apresentaram maior influência africana em
relação a área urbana de Ouro Preto e outras regiões no Sudeste brasileiro, fato que pode
ser corroborado pela formação histórica da região, onde escravos trazidos para a
mineração povoaram a região e se estabeleceram após o ciclo do ouro.
Capítulo 3:
• Concluímos que a concentração plasmática elevada de quemerina pode ser um

importante preditor de risco cardiovascular na população de Lavras Novas/Chapada e
Santo Antônio do Salto e sugere-se que a interação entre as variantes NOS3 rs1799983
e APOB rs693 em genes bem estudados para fenótipos de risco cardiovascular pode ter
ligação com a aterosclerose e a DCV através da adipocina quemerina, e podemos
suspeitar que um mecanismo provável para isso seja a disfunção no endotélio vascular.
165
Batista, A. P. Conclusões
Capítulo 4:
• Concluímos que a influência do polimorfismo RARRES2 rs4721 na adiposidade visceral

pode ser um importante predisponente ao risco cardiovascular, e a interação de seu alelo
T com outros fenótipos de risco pode ser um fator genético modificador do efeito de
fatores de risco clássicos para a HAS e merece ser foco de futuros estudos para
aprofundar os conhecimentos sobre sua funcionalidade principalmente em populações
miscigenadas. Além disso, é importante que futuros estudos também considerem a
interação de aspectos ambientais, comportamentais, como a prática de atividade física,
e a dieta com este fator genético.
166
Batista, A. P. Perspectivas
13 PERSPECTIVAS
Tomando esta tese e os artigos que serão publicados como ponto de partida, o grupo
de pesquisa do Laboratório de Epidemiologia propõe a continuidade de novos estudos para
tentar buscar mais entendimento com relação a estes fatores genéticos discutidos nos
capítulos 2, 3 e 4.
O próximo passo é a condução de um novo trabalho de campo em novas regiões em
Ouro Preto e/ou na microrregião dos Inconfidentes com influência africana mais marcante
em sua formação e a fim de ampliar o tamanho da amostra, aumentando o poder do estudo.
Adicionalmente, a detecção de crianças e jovens com um perfil genético TT do SNP
RARRES2 rs4721 pode vir a ser um importante instrumento para detecção de grupos
suscetíveis a HAS e que requerem mais cuidados da Atenção Primária.
167
Batista, A. P. Referências bibliográficas
14 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABDUL-GHANI, Muhammad et al. Cardiovascular disease and type 2 diabetes: has the dawn
of a new era arrived?. Diabetes Care, v. 40, n. 7, p. 813-820, 2017.
ABUBAKAR, I. I.; TILLMANN, T.; BANERJEE, A. Global, regional, and national age-sex
specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic
analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet, v. 385, n. 9963, p. 117-
171, 2015.
AHMED, Sofia B. et al. Body mass index and angiotensin-dependent control of the renal
circulation in healthy humans. Hypertension, v. 46, n. 6, p. 1316-1320, 2005.
AL RIFAI, Mahmoud et al. The prevalence and correlates of subclinical atherosclerosis among
adults with low-density lipoprotein cholesterol< 70 mg/dL: The Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis (MESA) and Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil).
Atherosclerosis, v. 274, p. 61-66, 2018.
ALI, Tarek M.; AL HADIDI, Khalid. Chemerin is associated with markers of inflammation
and predictors of atherosclerosis in Saudi subjects with metabolic syndrome and type 2 diabetes
mellitus. Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences, v. 2, n. 2, p. 86-95,
2013.
ALVIM, Rafael O. et al. APOE polymorphism is associated with lipid profile, but not with
arterial stiffness in the general population. Lipids in Health and Disease, v. 9, n. 1, p. 128,
2010.
ARMENI, Eleni; LAMBRINOUDAKI, Irene. Androgens and cardiovascular disease in women
and men. Maturitas, v. 104, p. 54-72, 2017.
AU, Anthony et al. The impact of APOA5, APOB, APOC3 and ABCA1 gene polymorphisms
on ischemic stroke: evidence from a meta-analysis. Atherosclerosis, v. 265, p. 60-70, 2017.
BADER, Michael. Tissue renin-angiotensin-aldosterone systems: Targets for pharmacological
therapy. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, v. 50, p. 439-465, 2010.
BAMSHAD, Michael et al. Deconstructing the relationship between genetics and race. Nature
Reviews Genetics, v. 5, n. 8, p. 598, 2004.
BAMSHAD, Mike. Genetic influences on health: does race matter?. Jama, v. 294, n. 8, p. 937-
946, 2005.
BARISH, Grant D.; NARKAR, Vihang A.; EVANS, Ronald M. PPARδ: a dagger in the heart
of the metabolic syndrome. The Journal of Clinical Investigation, v. 116, n. 3, p. 590-597,
2006.
BASTIEN, Marjorie et al. Overview of epidemiology and contribution of obesity to
cardiovascular disease. Progress in Cardiovascular Diseases, v. 56, n. 4, p. 369-381, 2014.
BAUERFEIND, Anja et al. Concordant association of lipid gene variation with a combined
HDL/LDL-cholesterol phenotype in two European populations. Human Heredity, v. 61, n. 3,
p. 123-131, 2006.
168
BECKER, Melanie et al. Expression of human chemerin induces insulin resistance in the
skeletal muscle but does not affect weight, lipid levels, and atherosclerosis in LDL receptor
knockout mice on high-fat diet. Diabetes, v. 59, n. 11, p. 2898-2903, 2010.
BELMONT, John W. et al. The international HapMap project. Nature, v. 426, n. 6968, p. 789-
796, 2005.
BEZERRA, Vanessa M. et al. Pré-hipertensão arterial em comunidades quilombolas do
sudoeste da Bahia, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, v. 33, p. e00139516, 2017.
BOBBERT, Thomas et al. Chemerin and prediction of diabetes mellitus type 2. Clinical
Endocrinology, v. 82, n. 6, p. 838-843, 2015.
BOGARI, Neda M. et al. No association of apolipoprotein B gene polymorphism and blood
lipids in obese Egyptian subjects. Journal of Negative Results in Biomedicine, v. 14, n. 1, p.
7, 2015.
BOHRER, Alex Fernandes. Ouro Preto: um novo olhar. Scortecci Editora, 2011.
BOMBACK, Andrew S.; KLEMMER, Philip J. Interaction of aldosterone and extracellular
volume in the pathogenesis of obesity-associated kidney disease: a narrative review. American
Journal of Nephrology, v. 30, n. 2, p. 140-146, 2009.
BONDUE, Benjamin; WITTAMER, Valérie; PARMENTIER, Marc. Chemerin and its
receptors in leukocyte trafficking, inflammation and metabolism. Cytokine & Growth Factor
Reviews, v. 22, n. 5-6, p. 331-338, 2011.
BONFIM-SILVA, Ricardo et al. Case–control association study of polymorphisms in the
angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme genes and coronary artery disease and
systemic artery hypertension in African-Brazilians and Caucasian-Brazilians. Journal of
Genetics, v. 95, n. 1, p. 63-69, 2016.
BOTELHO, Tarcísio R.; BRAGA, Mariângela P.; ANDRADE, Cristiana V. Immigration and
family in Minas Gerais at the end of the 19th century. Revista Brasileira de História, v. 27, n.
54, p. 155-176, 2007.
BOYNE, M. S.; SAUDEK, C. D. Effect of insulin therapy on macrovascular risk factors in type
2 diabetes. Diabetes Care, v. 22, p. C45-53, 1999.
BOZAOGLU, Kiymet et al. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and
metabolic syndrome. Endocrinology, v. 148, n. 10, p. 4687-4694, 2007.
BOZAOGLU, Kiymet et al. Chemerin, a novel adipokine in the regulation of angiogenesis.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 95, n. 5, p. 2476-2485, 2010.
BRASIL, I. B. G. E. 500 anos de povoamento. Rio de Janeiro: IBGE, v. 231, 2000.
BRESSLER, Jan et al. Interaction between the NOS3 gene and obesity as a determinant of risk
of type 2 diabetes: The atherosclerosis risk in communities study. PLoS One, v. 8, n. 11, p.
e79466, 2013.
BURMAN, Debika et al. Relationship of the ApoE polymorphism to plasma lipid traits among
South Asians, Chinese, and Europeans living in Canada. Atherosclerosis, v. 203, n. 1, p. 192-
200, 2009.
BURTON, Paul R.; TOBIN, Martin D.; HOPPER, John L. Key concepts in genetic
epidemiology. The Lancet, v. 366, n. 9489, p. 941-951, 2005.
169
CALDWELL, John C. Population health in transition. Bulletin of the World Health

Organization, v. 79, p. 159-160, 2001.
CÂNDIDO, Ana Paula C. et al. Cardiovascular risk factors in children and adolescents living
in an urban area of Southeast of Brazil: Ouro Preto Study. European Journal of Pediatrics, v.
168, n. 11, p. 1373-1382, 2009.
CARDENA, Mari M. S. G. et al. Assessment of the relationship between self-declared
ethnicity, mitochondrial haplogroups and genomic ancestry in Brazilian individuals. PLoS
One, v. 8, n. 4, p. e62005, 2013.
CARDON, Lon R.; PALMER, Lyle J. Population stratification and spurious allelic association.
The Lancet, v. 361, n. 9357, p. 598-604, 2003.
CARR, Molly C. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 88, n. 6, p. 2404-2411, 2003.
CASH, Jenna L. et al. Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammation through
ChemR23. Journal of Experimental Medicine, v. 205, n. 4, p. 767-775, 2008.
CHAKAROUN, Rima et al. Effects of weight loss and exercise on chemerin serum
concentrations and adipose tissue expression in human obesity. Metabolism, v. 61, n. 5, p. 706-
714, 2012.
CHANG, Man-huei et al. Genetic variants associated with fasting blood lipids in the US
population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. BMC Medical Genetics,
v. 11, n. 1, p. 62, 2010.
CHANPRASERTYOTHIN, Suwannee et al. Correlation of apolipoprotein E gene
polymorphism to serum lipid concentrations in healthy Thais. Journal of the Medical
Association of Thailand= Chotmaihet thangphaet, v. 83, n. 10, p. 1233-1239, 2000.
CHAPMAN, John M. et al. Measuring the risk of coronary heart disease in adult population
groups: IV. The clinical status of a population group in Los Angeles under observation for two
to three years. American Journal of Public Health and the Nations Health, v. 47, n. 4 Pt 2,
p. 33, 1957.
CHASMAN, Daniel I. et al. Genetic loci associated with plasma concentration of low-density
lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, apolipoprotein A1,
and Apolipoprotein B among 6382 white women in genome-wide analysis with replication.
Circulation: Cardiovascular Genetics, v. 1, n. 1, p. 21-30, 2008.
CHAUDHARY, Rajesh et al. Apolipoprotein E gene polymorphism: effects on plasma lipids
and risk of type 2 diabetes and coronary artery disease. Cardiovascular Diabetology, v. 11, n.
1, p. 36, 2012.
CHENG, Suzanne et al. A multilocus genotyping assay for candidate markers of cardiovascular
disease risk. Genome Research, v. 9, n. 10, p. 936-949, 1999.
CHOBANIAN, Aram V. et al. The seventh report of the joint national committee on prevention,
detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. Jama, v. 289, n.
19, p. 2560-2571, 2003.
CHOR, Dóra et al. Association of weight change with ethnicity and life course socioeconomic
position among Brazilian civil servants. International Journal of Epidemiology, v. 33, n. 1,
p. 100-106, 2004.
170
CHOR, Dóra et al. Prevalence, awareness, treatment and influence of socioeconomic variables
on control of high blood pressure: results of the ELSA-Brasil Study. PLOS one, v. 10, n. 6, p.
e0127382, 2015.
CHOR, Dóra; LIMA, Claudia Risso de Araujo. Epidemiologic aspects of racial inequalities in
health in Brazil. Cadernos de Saúde Pública, v. 21, n. 5, p. 1586-1594, 2005.
COIMBRA, Susana et al. Adiponectin, leptin, and chemerin in elderly patients with type 2
diabetes mellitus: a close linkage with obesity and length of the disease. BioMed Research
International, v. 2014, 2014.
COSSROW, Nicole; FALKNER, Bonita. Race/ethnic issues in obesity and obesity-related
comorbidities. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 89, n. 6, p. 2590-
2594, 2004.
COWIE, Catherine C. et al. Prevalence of diabetes and high risk for diabetes using A1C criteria
in the US population in 1988–2006. Diabetes Care, v. 33, n. 3, p. 562-568, 2010.
COX, Amanda J. et al. Genetic risk score associations with cardiovascular disease and mortality
in the Diabetes Heart Study. Diabetes Care, v. 37, n. 4, p. 1157-1164, 2014.
DA SILVA, Stael Silvana Bagno Eleutério et al. O controle da hipertensão arterial em mulheres
e homens: uma análise comparativa. Revista da Escola de Enfermagem da USP, v. 50, n. 1,
p. 50-58, 2016.
DALLONGEVILLE, J. et al. Polymorphisms in the insulin response element of APOC-III gene
promoter influence the correlation between insulin and triglycerides or triglyceride-rich
lipoproteins in humans. International Journal of Obesity, v. 25, n. 7, p. 1012, 2001.
Dallongeville, Jean. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma polymorphisms
and coronary heart disease. PPAR Research. v. 2009, 2009.
DAVIGNON, Jean et al. Apolipoprotein E and atherosclerosis: insight from animal and human
studies. Clinica Chimica Acta, v. 286, n. 1-2, p. 115-143, 1999.
DAWBER, Thomas R.; MEADORS, Gilcin F.; MOORE JR, Felix E. Epidemiological
approaches to heart disease: the Framingham Study. American Journal of Public Health and
the Nations Health, v. 41, n. 3, p. 279-286, 1951.
DAWBER, Thomas R.; MOORE, Felix E.; MANN, George V. Measuring the Risk of Coronary
Heart Disease in Adult Population Groups: II. Coronary Heart Disease in the Framingham
Study. American Journal of Public Health and the Nations Health, v. 47, n. 4 Pt 2, p. 4,
1957.
DEEB, Samir S. et al. A Pro12Ala substitution in PPARγ2 associated with decreased receptor
activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nature Genetics, v. 20, n. 3,
p. 284, 1998.
DENG, Hong-Wen; CHEN, Wei-Min; RECKER, Robert R. Population admixture: detection
by Hardy-Weinberg test and its quantitative effects on linkage-disequilibrium methods for
localizing genes underlying complex traits. Genetics, v. 157, n. 2, p. 885-897, 2001.
DEO, Rahul C. et al. Genetic differences between the determinants of lipid profile phenotypes
in African and European Americans: the Jackson Heart Study. PLoS Genetics, v. 5, n. 1, p.
e1000342, 2009.
171
DI CESARE, Mariachiara et al. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975
to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19· 2 million
participants. The Lancet, v. 387, n. 10026, p. 1377-1396, 2016.
DONG, Yanbin et al. Association between the C825T polymorphism of the G protein β3-
subunit gene and hypertension in blacks. Hypertension, v. 34, n. 6, p. 1193-1196, 1999.
DORFMEISTER, Birgit et al. The effect of APOA5 and APOC3 variants on lipid parameters
in European Whites, Indian Asians and Afro-Caribbeans with type 2 diabetes. Biochimica et
Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, v. 1772, n. 3, p. 355-363, 2007.
DOS SANTOS, Sales Augusto. Historical roots of the “Whitening” of Brazil. Latin American
Perspectives, v. 29, n. 1, p. 61-82, 2002.
DOYLE, Joseph T. et al. A prospective study of degenerative cardiovascular disease in Albany:
report of three years' experience. I. Ischemic heart disease. American Journal of Public
Health and the Nation's Health, v. 47, n. 4 Pt 2, p. 25, 1957.
EDELMANN, Jeanett et al. Indel polymorphisms—an additional set of markers on the X-
chromosome. Forensic Science International: Genetics Supplement Series, v. 2, n. 1, p. 510-
512, 2009.
ENOCH, Mary-Anne et al. Using ancestry-informative markers to define populations and
detect population stratification. Journal of Psychopharmacology, v. 20, n. 4_suppl, p. 19-26,
2006.
ER, Leay-Kiaw et al. Pleiotropic Associations of RARRES2 gene variants and circulating
chemerin levels: potential roles of chemerin involved in the metabolic and inflammation-related
diseases. Mediators of inflammation, v. 2018, 2018.
ERNST, Matthew C. et al. Chemerin exacerbates glucose intolerance in mouse models of
obesity and diabetes. Endocrinology, v. 151, n. 5, p. 1998-2007, 2010.
ERNST, Matthew C. et al. Disruption of the chemokine-like receptor-1 (CMKLR1) gene is
associated with reduced adiposity and glucose intolerance. Endocrinology, v. 153, n. 2, p. 672-
682, 2012.
ERNST, Matthew C.; SINAL, Christopher J. Chemerin: at the crossroads of inflammation and
obesity. Trends in Endocrinology & Metabolism, v. 21, n. 11, p. 660-667, 2010.
EWENS, Warren J.; SPIELMAN, Richard S. The transmission/disequilibrium test: history,
subdivision, and admixture. American Journal of Human Genetics, v. 57, n. 2, p. 455, 1995.
EXPERT PANEL ON DETECTION, Evaluation et al. Executive summary of the third report
of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation,
and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Jama, v. 285, n.
19, p. 2486, 2001.
FALUDI, André A. et al. Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da
aterosclerose–2017. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 109, n. 2, p. 1-76, 2017.
FARZADFAR, Farshad et al. National, regional, and global trends in serum total cholesterol
since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with
321 country-years and 3· 0 million participants. The Lancet, v. 377, n. 9765, p. 578-586, 2011.
172
FATIMA, Syeda Sadia et al. Elevated chemerin levels in Pakistani men: an interrelation with
metabolic syndrome phenotypes. PloS one, v. 8, n. 2, p. e57113, 2013.
FATIMA, Syeda Sadia et al. New roles of the multidimensional adipokine: chemerin. Peptides,
v. 62, p. 15-20, 2014.
FERLAND, David J.; WATTS, Stephanie W. Chemerin: a comprehensive review elucidating
the need for cardiovascular research. Pharmacological Research, v. 99, p. 351-361, 2015.
FERREIRA, Sylvania. Prevalência dos fatores de risco para doenças cardiovasculares em
Ouro Preto, Minas Gerais (2001): Projeto Corações de Ouro Preto. 2004. Dissertação
[Mestrado em Ciências Biológicas]. Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2004.
FIEGENBAUM, Marilu; DE ANDRADE, Fabiana Michelsen; HUTZ, Mara H. Association
between plasma lipid parameters and APOC3 genotypes in Brazilian subjects: effect of gender,
smoking and APOE genotypes. Clinica Chimica Acta, v. 380, n. 1-2, p. 175-181, 2007.
FLOR, Luisa Sorio; CAMPOS, Monica Rodrigues. Prevalência de diabetes mellitus e fatores
associados na população adulta brasileira: evidências de um inquérito de base populacional.
Revista Brasileira de Epidemiologia, v. 20, p. 16-29, 2017.
FOËX, Phil; SEAR, J. W. Hypertension: pathophysiology and treatment. Continuing
Education in Anaesthesia Critical Care & Pain, v. 4, n. 3, p. 71-75, 2004.
FONSECA, Ana Carolina Proença. Análises dos polimorfismos dos genes ADIPOQ,
RARRES2, PGC1-\03B1 e FNDC5 e suas possíveis associações ao desenvolvimento da
obesidade no Rio de Janeiro. 2014. 155 f Dissertação [Mestrado em Biologia Celular e
Molecular] Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 2014.
FONTES, Vanessa Sequeira; NEVES, Felipe Silva; CÂNDIDO, Ana Paula Carlos. Chemerin
and factors related to cardiovascular risk in children and adolescents: a systematic review.
Revista Paulista de Pediatria, v. 36, n. 2, p. 221-229, 2018.
FORNAGE, Myriam et al. Inverse effects of the PPARγ2 Pro12Ala polymorphism on measures
of adiposity over 15 years in African Americans and whites. The CARDIA study. Metabolism,
v. 54, n. 7, p. 910-917, 2005.
FRANÇA, Everaldo de; ALVES, Joao Guilherme B.; HUTZ, Mara H. Apolipoprotein E
polymorphism and its association with serum lipid levels in Brazilian children. Human
Biology, v. 76, n. 2, p. 267-275, 2004.
FRANÇA, Everaldo. de; ALVES, João Guilherme B.; HUTZ, Mara. H. APOA1/C3/A4 gene
cluster variability and lipid levels in Brazilian children. Brazilian Journal of Medical and
Biological Research, v. 38, n. 4, p. 535-541, 2005.
FREEDMAN, Matthew L. et al. Assessing the impact of population stratification on genetic
association studies. Nature Genetics, v. 36, n. 4, p. 388, 2004.
FREITAS, Natalle SC et al. X-linked insertion/deletion polymorphisms: forensic applications
of a 33-markers panel. International Journal of Legal Medicine, v. 124, n. 6, p. 589-593,
2010.
FREITAS, S. R. S. et al. Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene
polymorphisms in resistant hypertension. Brazilian Journal of Medical and Biological
Research, v. 40, n. 3, p. 309-316, 2007b.
173
FREITAS, Silvia Nascimento de et al. Risco nutricional na população urbana de Ouro Preto,
Sudeste do Brasil: estudo de corações de Ouro Preto. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v.
88, n. 2, p. 191-199, 2007a.
FRIEDEWALD, William T.; LEVY, Robert I.; FREDRICKSON, Donald S. Estimation of the
concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative
ultracentrifuge. Clinical Chemistry, v. 18, n. 6, p. 499-502, 1972.
GALEANO, Narmer F. et al. Small dense low density lipoprotein has increased affinity for
LDL receptor-independent cell surface binding sites: a potential mechanism for increased
atherogenicity. Journal of Lipid Research, v. 39, n. 6, p. 1263-1273, 1998.
GAMBOA, Ricardo et al. Apolipoprotein E polymorphism in the Indian and Mestizo
populations of Mexico. Human Biology, v. 72, n. 6, p. 975-982, 2000.
GAMIL, Sahar et al. Association of NOS3 gene polymorphisms with essential hypertension in
Sudanese patients: a case control study. BMC Medical Genetics, v. 18, n. 1, p. 128, 2017.
GARCEZ, Marcela Riccioppo et al. Prevalence of dyslipidemia according to the nutritional
status in a representative sample of São Paulo. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 103,
n. 6, p. 476-484, 2014.
GARCIA, Leila Posenato et al. Gastos com planos de saúde das famílias brasileiras: estudo
descritivo com dados das Pesquisas de Orçamentos Familiares 2002-2003 e 2008-2009.
Ciência & Saúde Coletiva, v. 20, p. 1425-1434, 2015.
GARRISON, Robert J. et al. Incidence and precursors of hypertension in young adults: the
Framingham Offspring Study. Preventive Medicine, v. 16, n. 2, p. 235-251, 1987.
GELONEZE, Bruno et al. HOMA1-IR and HOMA2-IR indexes in identifying insulin
resistance and metabolic syndrome: Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). Arquivos
Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 53, n. 2, p. 281-287, 2009.
GELONEZE, Bruno. et al. The threshold value for insulin resistance (HOMA-IR) in an
admixtured population. Diabetes Research and Clinical Practice, v. 2, n. 72, p. 219-220,
2006.
GIBBONS, Gary H. et al. Genetic markers: progress and potential for cardiovascular disease.
Circulation, v. 109, n. 25_suppl_1, p. IV-47-IV-58, 2004.
GLASS, Christopher K.; OGAWA, Sumito. Combinatorial roles of nuclear receptors in
inflammation and immunity. Nature Reviews Immunology, v. 6, n. 1, p. 44, 2006.
GODFREY, Valerie et al. The functional consequence of the Glu298Asp polymorphism of the
endothelial nitric oxide synthase gene in young healthy volunteers. Cardiovascular Drug
Reviews, v. 25, n. 3, p. 280-288, 2007.
GODFREY, Valerie et al. The functional consequence of the Glu298Asp polymorphism of the
endothelial nitric oxide synthase gene in young healthy volunteers. Cardiovascular Drug
Reviews, v. 25, n. 3, p. 280-288, 2007.
GOFF, David C. et al. Dyslipidemia Prevalence, Treatment, and Control in the Multi-Ethnic
Study of Atherosclerosis (MESA) Gender, Ethnicity, and Coronary Artery Calcium.
Circulation. v. 113:p. 647-656, 2006.
174
GOLDENBERG, Ilan et al. Polymorphism in the angiotensinogen gene, hypertension, and

ethnic differences in the risk of recurrent coronary events. Hypertension, v. 48, n. 4, p. 693-
699, 2006.
GOLDSTEIN, Barry J.; MÜLLER-WIELAND, Dirk (Ed.). Type 2 Diabetes: Principles and
Practice. CRC Press, 2016.
GONTIJO, Carolina C. et al. Ancestry analysis in rural Brazilian populations of African
descent. Forensic Science International: Genetics, v. 36, p. 160-166, 2018.
GONZÁLEZ-YANES, Carmen; SÁNCHEZ-MARGALET, Víctor. Signalling mechanisms
regulating lipolysis. Cellular Signalling, v. 18, n. 4, p. 401-408, 2006.
GORALSKI, Kerry B. et al. Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and
adipocyte metabolism. Journal of Biological Chemistry, v. 282, n. 38, p. 28175-28188, 2007.
GOUDA, Hebe N. et al. The association between the peroxisome proliferator-activated
receptor-γ2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and
meta-analysis. American Journal of Epidemiology, v. 171, n. 6, p. 645-655, 2010.
GRADINARU, Daniela et al. Oxidized LDL and NO synthesis—biomarkers of endothelial
dysfunction and ageing. Mechanisms of Ageing and Development, v. 151, p. 101-113, 2015.
GROVE, Megan. L. et al. Gene–environment interaction and the GNB3 gene in the
Atherosclerosis Risk in Communities study. International Journal of Obesity, v. 31, n. 6, p.
919, 2007.
GUZEL, Eda Celik et al. Omentin and chemerin and their association with obesity in women
with polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology, v. 30, n. 6, p. 419-422, 2014.
HALDER, Indrani et al. Biogeographic ancestry, self-identified race, and admixture-phenotype
associations in the Heart SCORE Study. American Journal of Epidemiology, v. 176, n. 2, p.
146-155, 2012.
HALL, John E. et al. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal
mechanisms. Circulation research, v. 116, n. 6, p. 991-1006, 2015.
HAN, Seung Hwan et al. Adiponectin and cardiovascular disease: response to therapeutic
interventions. Journal of the American College of Cardiology, v. 49, n. 5, p. 531-538, 2007.
HANSEN, Sara K. et al. Analysis of separate and combined effects of common variation in
KCNJ11 and PPARG on risk of type 2 diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, v. 90, n. 6, p. 3629-3637, 2005.
HARADA, Paulo H. et al. Familial hypercholesterolemia prevalence in an admixed racial
society: Sex and race matter. The ELSA-Brasil. Atherosclerosis, v. 277, p. 273-277, 2018.
HASANVAND, Zahra et al. Association between chemerin rs17173608 and rs4721 gene
polymorphisms and gestational diabetes mellitus in Iranian pregnant women. Gene, v. 649, p.
87-92, 2018.
HASHEMI, Mohammad et al. Association between chemerin rs17173608 and vaspin
rs2236242 gene polymorphisms and the metabolic syndrome, a preliminary report. Gene, v.
510, n. 2, p. 113-117, 2012.
175
HAUNER, Hans.; RÖHRIG, Karin.; SIFFERT, Winfried. Effects of the G-protein β3 subunit
825T allele on adipogenesis and lipolysis in cultured human preadipocytes and adipocytes.
Hormone and Metabolic Research, v. 34, n. 09, p. 475-480, 2002.
HELFER, Gisela; WU, Qing-Feng. Chemerin: a multifaceted adipokine involved in metabolic
disorders. Journal of Endocrinology, v. 238, n. 2, p. R79-R94, 2018.
HELKIN, Alex et al. Dyslipidemia part 1—review of lipid metabolism and vascular cell
physiology. Vascular and Endovascular Surgery, v. 50, n. 2, p. 107-118, 2016.
HOWARD, George et al. Traditional risk factors as the underlying cause of racial disparities in
stroke: lessons from the half-full (empty?) glass. Stroke, v. 42, n. 12, p. 3369-3375, 2011.
HU, Sen-Lin et al. An APOC3 3′ UTR variant associated with plasma triglycerides levels and
coronary heart disease by creating a functional miR-4271 binding site. Scientific Reports, v.
6, p. 32700, 2016.
HU, Wenchao; FENG, Ping. Elevated serum chemerin concentrations are associated with renal
dysfunction in type 2 diabetic patients. Diabetes Research and Clinical Practice, v. 91, n. 2,
p. 159-163, 2011.
İNCI, Sinan; AKSAN, Gökhan; DOĞAN, Pınar. Chemerin as an independent predictor of
cardiovascular event risk. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, v. 7, n.
2, p. 57-68, 2016.
INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA. Percepção do estado de
saúde, estilos de vida e doenças crônicas. Brasil, grandes regiões e unidades da federação.
Pesquisa Nacional de Saúde–PNS 2013, 2014.
INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA. Síntese de indicadores
sociais 2010. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, IBGE, 2010. Disponível em :
https://cidades.ibge.gov.br/brasil/mg/ouro-preto/panorama, acesso em 10 de fevereiro de 2019.
INTERNATIOL FEDERATION OF DIABETES, IDF. Diabetes Atlas Eighth Edition 2017.
2017.
IWAKI, Masanori et al. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic
factor, by nuclear receptors. Diabetes, v. 52, n. 7, p. 1655-1663, 2003.
JAMES, Paul A. et al. Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in
adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC
8). Jama, v. 311, n. 5, p. 507-520, 2014.
JAMES, Spencer L. et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived
with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a
systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet, v. 392, n. 10159,
p. 1789-1858, 2018.
JEREMY, Jamie Y. et al. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells.
Cardiovascular Research, v. 43, n. 3, p. 580-594, 1999.
JEREMY, Jamie Y. et al. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells.
Cardiovascular Research, v. 43, n. 3, p. 580-594, 1999.
JEUNEMAITRE, Xavier et al. Molecular basis of human hypertension: role of
angiotensinogen. Cell, v. 71, n. 1, p. 169-180, 1992.
176
JIA, Zhaotong et al. Association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with
type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Endocrine Journal, p. EJ12-0463, 2013.
JIN, Jing-Lu; GUO, Yuan-Lin; LI, Jian-Jun. Apoprotein C-III: A review of its clinical
implications. Clinica Chimica Acta, v. 460, p. 50-54, 2016.
JOSHI, Mandar S. et al. Biochemical consequences of the NOS3 Glu298Asp variation in
human endothelium: altered caveolar localization and impaired response to shear. The FASEB
Journal, v. 21, n. 11, p. 2655-2663, 2007.
KANNEL, William B.; MCGEE, DANIEL L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the
Framingham study. Circulation, v. 59, n. 1, p. 8-13, 1979.
KATHIRESAN, Sekar et al. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of
cardiovascular events. New England Journal of Medicine, v. 358, n. 12, p. 1240-1249, 2008.
KATHIRESAN, Sekar; SRIVASTAVA, Deepak. Genetics of human cardiovascular disease.
Cell, v. 148, n. 6, p. 1242-1257, 2012.
KATO, Norihiro et al. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oxide
synthase gene and hypertension. Hypertension, v. 33, n. 4, p. 933-936, 1999.
KAUR, Jaspreet et al. Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial
cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis. Biochemical and Biophysical Research
Communications, v. 391, n. 4, p. 1762-1768, 2010.
KAUR, Jaspreet et al. Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial
cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis. Biochemical and Biophysical Research
Communications, v. 391, n. 4, p. 1762-1768, 2010.
KEYS, Ancel et al. Coronary heart disease among Minnesota business and professional men
followed fifteen years. Circulation, v. 28, n. 3, p. 381-395, 1963.
KIDD, Judith R. et al. Analyses of a set of 128 ancestry informative single-nucleotide
polymorphisms in a global set of 119 population samples. Investigative Genetics, v. 2, n. 1, p.
1, 2011.
KIM, Jeong-Hyun et al. Direct sequencing for comprehensive screening of LDLR genetic
polymorphisms among five ethnic populations. Genes & Genomics, v. 37, n. 3, p. 247-255,
2015.
KIMURA, Lilian et al. Genomic ancestry of rural African‐derived populations from
Southeastern Brazil. American Journal of Human Biology, v. 25, n. 1, p. 35-41, 2013.
KIMURA, Lilian. et al. Multilocus family-based association analysis of seven candidate
polymorphisms with essential hypertension in an African-derived semi-isolated Brazilian
population. International Journal of Hypertension, v. 2012, 2012.
KINGAH, Pascal L. et al. Association of NOS3 Glu298Asp SNP with hypertension and
possible effect modification of dietary fat intake in the ARIC study. Hypertension Research,
v. 33, n. 2, p. 165, 2010.
KRALISCH, Susan et al. Interleukin-1ß induces the novel adipokine chemerin in adipocytes in
vitro. Regulatory peptides, v. 154, n. 1-3, p. 102-106, 2009.
177
LAAKSO, Markku. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes, v.

48, n. 5, p. 937-942, 1999.
LAAKSO, Markku; MATILAINEN, Ville-Pekka; KEINÄNEN-KIUKAANNIEMI, Sirkka.
Association of neck circumference with insulin resistance-related factors. International
journal of obesity, v. 26, n. 6, p. 873, 2002.
LAGOS, Jenny et al. APOE polymorphisms contribute to reduced atorvastatin response in
Chilean Amerindian subjects. International Journal of Molecular Sciences, v. 16, n. 4, p.
7890-7899, 2015.
LAMARCHE, Benoit et al. Fasting insulin and apolipoprotein B levels and low-density
lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease. Jama, v. 279, n. 24, p. 1955-
1961, 1998.
LAMBERT, Elisabeth A. et al. Should the sympathetic nervous system be a target to improve
cardiometabolic risk in obesity?. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory
Physiology, v. 309, n. 2, p. H244-H258, 2015.
LANDER, Eric S.; LINTON, Lauren M.; BIRREN, Bruce. Initial sequencing and analysis of
the human genome. Nature, v. 409, n. LBNL-47494, 2001.
LANDGRAF, Kathrin et al. Chemerin as a mediator between obesity and vascular
inflammation in children. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, v. 97, n. 4,
p. E556-E564, 2012.
LANGSTED, Anne. et al. Nonfasting cholesterol and triglycerides and association with risk of
myocardial infarction and total mortality: the Copenhagen City Heart Study with 31 years of
follow‐up. Journal of Internal Medicine, v. 270, n. 1, p. 65-75, 2011.
LARANJEIRA, Ronaldo et al. Alcohol use patterns among Brazilian adults. Revista Brasileira
de Psiquiatria, v. 32, n. 3, 2010.
LAZZARETTI, Rosmeri K. et al. Genetic markers associated to dyslipidemia in HIV-infected
individuals on HAART. The Scientific World Journal, v. 2013, 2013.
LEE, Ji-Young et al. GNB3 C825T polymorphism and elevated blood pressure. International
Journal of Sports Medicine, v. 30, n. 12, p. 892-897, 2009.
LEGGIO, Massimo et al. The relationship between obesity and hypertension: an updated
comprehensive overview on vicious twins. Hypertension Research, v. 40, n. 12, p. 947, 2017.
LEHRKE, Michael et al. Chemerin is associated with markers of inflammation and components
of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis. European Journal
of Endocrinology, v. 161, n. 2, p. 339-344, 2009.
LEHTIMÄKI, Terho et al. Contributions of mean and shape of blood pressure distribution to
worldwide trends and variations in raised blood pressure: a pooled analysis of 1018 population-
based measurement studies with 88.6 million participants. International Journal of
Epidemiology, v. 0, n. 0, p. 1–21, 2018.
LEIHERER, Andreas et al. High plasma chemerin is associated with renal dysfunction and
predictive for cardiovascular events—Insights from phenotype and genotype characterization.
Vascular Pharmacology, v. 77, p. 60-68, 2016.
178
LEON, Benjamin M.; MADDOX, Thomas M. Diabetes and cardiovascular disease:

Epidemiology, biological mechanisms, treatment recommendations and future research. World
Journal of Diabetes, v. 6, n. 13, p. 1246, 2015.
LÉVESQUE, Sébastien et al. Implication of an AGT haplotype in a multigene association study
with pregnancy hypertension. Hypertension, v. 43, n. 1, p. 71-78, 2004.
LEWINGTON, S. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-
analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. The Lancet, v. 360,
p. 1903-1913, 2002.
LI, Chengtao et al. Selection of 29 highly informative InDel markers for human identification
and paternity analysis in Chinese Han population by the SNPlex genotyping system. Molecular
Biology Reports, v. 39, n. 3, p. 3143-3152, 2012.
LI, Hui-Lan et al. Association between GNB3 c. 825C> T polymorphism and the risk of
overweight and obesity: A meta-analysis. Meta Gene, v. 9, p. 18-25, 2016.
LI, Rongling et al. Relation of endothelial nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide
level, endothelial function, and blood pressure in African Americans. American Journal of
Hypertension, v. 17, n. 7, p. 560-567, 2004.
LI, Ya; SHI, Bingyin; LI, Sheli. Association between serum chemerin concentrations and
clinical indices in obesity or metabolic syndrome: a meta-analysis. PloS One, v. 9, n. 12, p.
e113915, 2014.
LIM, Soo; QUON, Michael J.; KOH, Kwang Kon. Modulation of adiponectin as a potential
therapeutic strategy. Atherosclerosis, v. 233, n. 2, p. 721-728, 2014.
LIMA-COSTA, M. Fernanda et al. Genomic ancestry and ethnoracial self-classification based
on 5,871 community-dwelling Brazilians (The Epigen Initiative). Scientific Reports, v. 5, p.
9812, 2015a.
LIMA-COSTA, M. Fernanda et al. Socioeconomic position, but not African genomic ancestry,
is associated with blood pressure in the Bambui-Epigen (Brazil) Cohort Study of Aging.
Hypertension, v. 67, n. 2, p. 349-355, 2016.
LIMA-COSTA, Maria F. et al. Genomic ancestry, self-rated health and its association with
mortality in an admixed population: 10 Year follow-up of the Bambui-epigen (Brazil) Cohort
Study of Ageing. PloS One, v. 10, n. 12, p. e0144456, 2015b.
LINDI, Virpi I. et al. Association of the Pro12Ala polymorphism in the PPAR-γ2 gene with 3-
year incidence of type 2 diabetes and body weight change in the Finnish Diabetes Prevention
Study. Diabetes, v. 51, n. 8, p. 2581-2586, 2002.
LINS, Tulio C. et al. Genetic composition of Brazilian population samples based on a set of
twenty‐eight ancestry informative SNPs. American Journal of Human Biology: The Official
Journal of the Human Biology Association, v. 22, n. 2, p. 187-192, 2010.
LOBATO, Nubia. S. et al. The adipokine chemerin augments vascular reactivity to contractile
stimuli via activation of the MEK-ERK1/2 pathway. Life Sciences, v. 91, n. 13-14, p. 600-606,
2012.
LŐRINCZ, Hajnalka et al. Strong correlations between circulating chemerin levels and
lipoprotein subfractions in nondiabetic obese and nonobese subjects. Clinical Endocrinology,
v. 81, n. 3, p. 370-377, 2014.
179
LOTUFO, Paulo A. et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of high low-density
lipoprotein cholesterol in Brazil: Baseline of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health
(ELSA-Brasil). Journal of Clinical Lipidology, v. 10, n. 3, p. 568-576, 2016.
LOTUFO, Paulo A. et al. Resistant hypertension: risk factors, subclinical atherosclerosis, and
comorbidities among adults—The Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA‐
Brasil). The Journal of Clinical Hypertension, v. 17, n. 1, p. 74-80, 2015.
LOTUFO, Paulo Andrade. Ethnicity and cardiovascular mortality in Brazil: a call for papers.
Sao Paulo Medical Journal, v. 133, n. 3, p. 169-170, 2015.
LUDOVICO, Ornella et al. Heterogeneous Effect of Peroxisome Proliferator‐activated
Receptor γ2 Ala12 Variant on Type 2 Diabetes Risk. Obesity, v. 15, n. 5, p. 1076-1081, 2007.
LUIZON, Marcelo R. et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and haplotypes in
Amerindians. Dna and Cell Biology, v. 28, n. 7, p. 329-334, 2009.
LUO, Mengdie; PENG, Daoquan. The emerging role of apolipoprotein C-III: beyond effects
on triglyceride metabolism. Lipids in Health and Disease, v. 15, n. 1, p. 184, 2016.
LUQUE-RAMÍREZ, Manuel et al. Sexual dimorphism in adipose tissue function as evidenced
by circulating adipokine concentrations in the fasting state and after an oral glucose challenge.
Human Reproduction, v. 28, n. 7, p. 1908-1918, 2013.
MAGHSOUDI, Zahra; KELISHADI, Roya; HOSSEINZADEH-ATTAR, Mohammad Javad.
The comparison of chemerin, adiponectin and lipid profile indices in obese and non-obese
adolescents. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, v. 10, n. 2, p.
S43-S46, 2016.
MALACHIAS, Marcus Vinícius Bolívar et al. 7ª Diretriz brasileira de hipertensão arterial.
Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 107, n. 3, p. 1-103, 2016.
MALERBI, Domingos A. et al. Multicenter study of the prevalence of diabetes mellitus and
impaired glucose tolerance in the urban Brazilian population aged 30–69 yr. Diabetes Care, v.
15, n. 11, p. 1509-1516, 1992.
MALTA, D. C. et al. Evolução anual da prevalência de excesso de peso e obesidade em adultos
nas capitais dos 26 estados brasileiros e no Distrito Federal entre 2006 e 2012. Revista
Brasileira de Epidemiologia, v. 17, n. Supl 1, p. 267-276, 2014.
MANTA, Fernanda S. N. et al. Analysis of genetic ancestry in the admixed Brazilian population
from Rio de Janeiro using 46 autosomal ancestry-informative indel markers. Annals of Human
Biology, v. 40, n. 1, p. 94-98, 2013b.
MANTA, Fernanda S. N. et al. Revisiting the genetic ancestry of Brazilians using autosomal
AIM-Indels. PloS One, v. 8, n. 9, p. e75145, 2013a.
MARCOPITO, Luiz Francisco et al. Prevalence of a set of risk factors for chronic diseases in
the city of São Paulo, Brazil. Revista de Saúde Pública, v. 39, n. 5, p. 738-745, 2005.
MARRONI, Aline S. et al. Consistent interethnic differences in the distribution of clinically
relevant endothelial nitric oxide synthase genetic polymorphisms. Nitric Oxide, v. 12, n. 3, p.
177-182, 2005.
180
MASUD, Shazia.; YE, Shu. Effect of the peroxisome proliferator activated receptor-γ gene
Pro12Ala variant on body mass index: a meta-analysis. Journal of Medical Genetics, v. 40, n.
10, p. 773-780, 2003.
MATHERS, Colin D.; LONCAR, Dejan. Projections of global mortality and burden of disease
from 2002 to 2030. PLoS Medicine, v. 3, n. 11, p. e442, 2006.
MATSUZAWA, Yuji et al. Adiponectin and metabolic syndrome. Arteriosclerosis,
thrombosis, and vascular biology, v. 24, n. 1, p. 29-33, 2004.
MATTHEWS, David. R. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, v. 28,
n. 7, p. 412-419, 1985.
MAYER-DAVIS, Elizabeth J. et al. Incidence trends of type 1 and type 2 diabetes among
youths, 2002–2012. New England Journal of Medicine, v. 376, n. 15, p. 1419-1429, 2017.
MAYFIELD, Demmie; MCLEOD, Gail; HALL, Patricia. The CAGE questionnaire: validation
of a new alcoholism screening instrument. American Journal of Psychiatry, v. 131, n. 10, p.
1121-1123, 1974.
MENDES, João Carlos Canossa P. et al. The social causes of health inequities in Brazil. The
social causes of health inequities in Brazil, 2008.
MENDES, Vytor Hugo Pereira. Determinantes genéticos de doença arterial coronária em
uma amostra da população brasileira. 2015. 109 f. Dissertação [Mestrado em Ciências
Médicas]. Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015.
MENDES-LANA, Angelo et al. Apolipoprotein E polymorphism in Brazilian dyslipidemic
individuals: Ouro Preto study. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 40,
n. 1, p. 49-56, 2007.
MINISTÉRIO DA SAÚDE, INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER. Abordagem e
tratamento do fumante: consenso 2001. 2001.
MORAES, Suzana Alves de; CHECCHIO, Michele Vantini; FREITAS, Isabel Cristina Martins
de. Dislipidemia e fatores associados em adultos residentes em Ribeirão Preto, SP. Resultados
do Projeto EPIDCV. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v. 57, n. 9, p.
691-701, 2013.
MULLANEY, Julienne M. et al. Small insertions and deletions (INDELs) in human genomes.
Human Molecular Genetics, v. 19, n. R2, p. R131-R136, 2010.
MÜSSIG, Karsten et al. RARRES2, encoding the novel adipokine chemerin, is a genetic
determinant of disproportionate regional body fat distribution: a comparative magnetic
resonance imaging study. Metabolism, v. 58, n. 4, p. 519-524, 2009.
NAKAZONE, Marcelo A. et al. Effects of APOE, APOB and LDLR variants on serum lipids
and lack of association with xanthelasma in individuals from Southeastern Brazil. Genetics
and Molecular Biology, v. 32, n. 2, p. 227-233, 2009.
NASR, Hela Ben et al. Functional G894T (rs1799983) polymorphism and intron-4 VNTR
variant of nitric oxide synthase (NOS3) gene are susceptibility biomarkers of obesity among
Tunisians. Obesity Research & Clinical Practice, v. 10, n. 4, p. 465-475, 2016.
181
NCD RISK FACTOR COLLABORATION et al. Effects of diabetes definition on global

surveillance of diabetes prevalence and diagnosis: a pooled analysis of 96 population-based
studies with 331 288 participants. The Lancet: Diabetes & endocrinology, v. 3, n. 8, p. 624-
637, 2015.
NEVES, Karla Bianca et al. Chemerin reduces vascular nitric oxide/cGMP signalling in rat
aorta: a link to vascular dysfunction in obesity?. Clinical Science, v. 127, n. 2, p. 111-122,
2014.
NIU, Caiqin et al. Associations of the APOB rs693 and rs17240441 polymorphisms with
plasma APOB and lipid levels: a meta-analysis. Lipids in Health and Disease, v. 16, n. 1, p.
166, 2017.
NORATA, Giuseppe Danilo et al. Apolipoprotein C-III: from pathophysiology to
pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences, v. 36, n. 10, p. 675-687, 2015.
NORDESTGAARD, Børge G. et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction,
ischemic heart disease, and death in men and women. Jama, v. 298, n. 3, p. 299-308, 2007.
NORDT, Thomas K.; SCHNEIDER, David J.; SOBEL, Burton E. Augmentation of the
synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 by precursors of insulin. A potential risk
factor for vascular disease. Circulation, v. 89, n. 1, p. 321-330, 1994.
NORTHCOTT, Josette M. et al. Adipokines and the cardiovascular system: mechanisms
mediating health and disease. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, v. 90, n.
8, p. 1029-1059, 2012.
O’NEIL, Adrienne et al. Gender/sex as a social determinant of cardiovascular risk. Circulation,
v. 137, n. 8, p. 854-864, 2018.
O'DONNELL, Christopher J.; ELOSUA, Roberto. Cardiovascular risk factors. Insights from
framingham heart study. Revista Espanola de Cardiologia (English Edition), v. 61, n. 3, p.
299-310, 2008.
OLIVEIRA, Bruno Luciano Carneiro Alves de; THOMAZ, Erika Barbara Abreu Fonseca;
SILVA, Raimundo Antônio da. The association between skin color/race and health indicators
in elderly Brazilians: a study based on the Brazilian National Household Sample Survey (2008).
Cadernos de Saúde Pública, v. 30, p. 1438-1452, 2014.
OLIVEIRA, Camila M. et al. Heritability of cardiovascular risk factors in a Brazilian
population: Baependi Heart Study. BMC Medical Genetics, v. 9, n. 1, p. 32, 2008.
OLIVEIRA, José Egídio Paulo de; et al. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-
2018. São Paulo: Editora Clannad, p. 91, 2017.
OLIVEIRA-PAULA, Gustavo H.; LACCHINI, Riccardo; TANUS-SANTOS, José E. Clinical
and pharmacogenetic impact of endothelial nitric oxide synthase polymorphisms on
cardiovascular diseases. Nitric Oxide, v. 63, p. 39-51, 2017.
OMRAN, Abdel R. The epidemiologic transition: a theory of the epidemiology of population
change. The Milbank Quarterly, v. 83, n. 4, p. 731-757, 2005.
OOI, Esther M.M. et al. Apolipoprotein C-III: understanding an emerging cardiovascular risk
factor. Clinical Science, v. 114, n. 10, p. 611-624, 2008.
182
ORIGIN TRIAL INVESTIGATORS. n–3 Fatty acids and cardiovascular outcomes in patients
with dysglycemia. New England Journal of Medicine, v. 367, n. 4, p. 309-318, 2012.
OSMAN, Mona M. et al. Clinical utility of serum chemerin as a novel marker of metabolic
syndrome and type 2 diabetes mellitus. Life Science Journal, v. 9, n. 2, p. 1098-1108, 2012.
OTA, Vanessa K. et al. APOA4 polymorphism as a risk factor for unfavorable lipid serum
profile and depression: a cross-sectional study. Journal of Investigative Medicine, v. 59, n. 6,
p. 966-970, 2011.
OZDEMIR, Alev C. et al. GNB3 overexpression causes obesity and metabolic syndrome. PloS
One, v. 12, n. 12, p. e0188763, 2017.
PADMA, Gunda. et al. Risk conferred by tagged SNPs of AGT gene in causing susceptibility
to essential hypertension. Clinical and Experimental Hypertension, v. 36, n. 8, p. 579-585,
2014.
PALMER, Richard M.J.; ASHTON, David. S.; MONCADA, S. Vascular endothelial cells
synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature, v. 333, n. 6174, p. 664, 1988.
PARRA, Esteban J. et al. Estimating African American admixture proportions by use of
population-specific alleles. The American Journal of Human Genetics, v. 63, n. 6, p. 1839-
1851, 1998.
PASSARO, Angela et al. PPARγ Pro12Ala and ACE ID polymorphisms are associated with
BMI and fat distribution, but not metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology, v. 10, n.
1, p. 112, 2011.
PECHLANER, Raimund et al. Very-low-density lipoprotein–associated apolipoproteins
predict cardiovascular events and are lowered by inhibition of apoc-III. Journal of the
American College of Cardiology, v. 69, n. 7, p. 789-800, 2017.
PENA, Sérgio D.J. et al. DNA tests probe the genomic ancestry of Brazilians. Brazilian
Journal of Medical and Biological Research, v. 42, n. 10, p. 870-876, 2009.
PENA, Sergio D.J. et al. The genomic ancestry of individuals from different geographical
regions of Brazil is more uniform than expected. PloS One, v. 6, n. 2, p. e17063, 2011.
PENA, Sérgio D.J.; BORTOLINI, Maria Cátira. Pode a genética definir quem deve se
beneficiar das cotas universitárias e demais ações afirmativas?. Estudos Avançados, v. 18, n.
50, p. 31-50, 2004.
PEREIRA, Alexandre C. et al. Angiotensinogen 235T allele “dosage” is associated with blood
pressure phenotypes. Hypertension, v. 41, n. 1, p. 25-30, 2003.
PEREIRA, Alexandre. C. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene variant modulates the
relationship between serum cholesterol levels and blood pressure in the general population: new
evidence for a direct effect of lipids in arterial blood pressure. Atherosclerosis, v. 184, n. 1, p.
193-200, 2006.
PEREIRA, Rui et al. A method for the analysis of 32 X chromosome insertion deletion
polymorphisms in a single PCR. International Journal of Legal Medicine, v. 126, n. 1, p. 97-
105, 2012b.
PEREIRA, Rui et al. A new multiplex for human identification using insertion/deletion
polymorphisms. Electrophoresis, v. 30, n. 21, p. 3682-3690, 2009.
183
PEREIRA, Rui et al. Straightforward inference of ancestry and admixture proportions through
ancestry-informative insertion deletion multiplexing. PloS One, v. 7, n. 1, p. e29684, 2012a.
PEREIRA, Tiago V. et al. Three endothelial nitric oxide (NOS3) gene polymorphisms in
hypertensive and normotensive individuals: meta-analysis of 53 studies reveals evidence of
publication bias. Journal of Hypertension, v. 25, n. 9, p. 1763-1774, 2007.
PERSICO, A. M. et al. Enhanced APOE2 transmission rates in families with autistic probands.
Psychiatric Genetics, v. 14, n. 2, p. 73-82, 2004.
PETRUCCELLI, José Luis. Seletividade por cor e escolhas conjugais no Brasil dos 90. Estudos
Afro-Asiáticos, v. 23, n. 1, p. 29-51, 2001.
PHILLIPS, Michael C. Apolipoprotein E isoforms and lipoprotein metabolism. IUBMB Life,
v. 66, n. 9, p. 616-623, 2014.
PIERIN, Angela Maria Geraldo et al. Controle da hipertensão arterial e fatores associados na
atenção primária em Unidades Básicas de Saúde localizadas na Região Oeste da cidade de São
Paulo. Ciência & Saúde Coletiva, v. 16, p. 1389-1400, 2011.
PIMENTA, Juliana R. et al. Color and genomic ancestry in Brazilians: a study with forensic
microsatellites. Human Heredity, v. 62, n. 4, p. 190-195, 2006.
PIRILLO, A.; NORATA, G. D.; CATAPANO, A. L. LOX-1, OxLDL, and atherosclerosis.
Mediators of Inflammation, v. 2013, p. 152786-152786, 2013.
PODOLSKY, Robert. H. et al. Candidate genes and growth curves for adiposity in African-and
European-American youth. International Journal of Obesity, v. 31, n. 10, p. 1491, 2007.
POOLING PROJECT RESEARCH GROUP (PPRG) et al. Relationship of blood pressure,
serum cholesterol, smoking habit, relative weight and ECG abnormalities to incidence of major
coronary events: final report of the Pooling Project. Journal of Chronic Diseases, v. 31, n. 4,
p. 201-306, 1978.
POVEL, Cécile M. et al. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) involved in insulin
resistance, weight regulation, lipid metabolism and inflammation in relation to metabolic
syndrome: an epidemiological study. Cardiovascular Diabetology, v. 11, n. 1, p. 133, 2012.
PRITCHARD, Jonathan K.; STEPHENS, Matthew; DONNELLY, Peter. Inference of
population structure using multilocus genotype data. Genetics, v. 155, n. 2, p. 945-959, 2000.
QUEIROZ Erica M. et al. Genetic ancestry is associated with systolic blood pressure and
glucose in brazilian children and adolescents Journal of Endocrinoly & Metabolism. v. 6, n.
6, p. 167-171, 2016.
QUEIROZ, Erica M. et al. Genetic composition of a brazilian population: the footprint of the
Gold Cycle. Genetics and Molecular Research, v. 12, n. 4, p. 5124-5133, 2013.
QUEIROZ, Erica M. et al. IGF2, LEPR, POMC, PPARG, and PPARGC1 gene variants are
associated with obesity-related risk phenotypes in Brazilian children and adolescents. Brazilian
Journal of Medical and Biological Research, v. 48, n. 7, p. 595-602, 2015.
QUERCIOLI, Alessandra et al. Coronary vasomotor control in obesity and morbid obesity:
contrasting flow responses with endocannabinoids, leptin, and inflammation. JACC:
Cardiovascular Imaging, v. 5, n. 8, p. 805-815, 2012.
184
RAI, Himanshu et al. Association of serum lipids and coronary artery disease with
polymorphisms in the apolipoprotein AI-CIII-AIV gene cluster. Cogent Medicine, v. 3, n. 1,
p. 1266789, 2016.
RAJPUT-WILLIAMS, Jayshr. et al. Variation of apolipoprotein-B gene is associated with
obesity, high blood cholesterol levels, and increased risk of coronary heart disease. The Lancet,
v. 332, n. 8626-8627, p. 1442-1446, 1988.
REICH, David E.; GOLDSTEIN, David B. Detecting association in a case‐control study while
correcting for population stratification. Genetic Epidemiology: The Official Publication of
the International Genetic Epidemiology Society, v. 20, n. 1, p. 4-16, 2001.
REINER, Alexander P. et al. Genetic ancestry, population sub-structure, and cardiovascular
disease-related traits among African-American participants in the CARDIA Study. Human
Genetics, v. 121, n. 5, p. 565-575, 2007.
RÍOS-GONZÁLEZ, Blanca E. et al. Association of polymorphisms of genes involved in lipid
metabolism with blood pressure and lipid values in mexican hypertensive individuals. Disease
Markers, v. 2014, 2014.
ROCHA, Renato M. et al. Prevalence of the rs1801282 single nucleotide polymorphism of the
PPARG gene in patients with metabolic syndrome. Archives of Endocrinology and
Metabolism, v. 59, n. 4, p. 297-302, 2015.
RODRIGUES, Alice C. et al. Genetic variants in genes related to lipid metabolism and
atherosclerosis, dyslipidemia and atorvastatin response. Clinica Chimica Acta, v. 417, p. 8-
11, 2013.
RODRÍGUEZ-ARROYO, Greta et al. Polimorfismos de los genes LEP, LDLR, APOA4 y sus
relaciones con el sobrepeso, la obesidad y el riesgo de enfermedades crónicas en adultos del
estado Sucre, Venezuela. Biomédica, v. 36, n. 1, 2016.
ROMAN, Alexandra A.; PARLEE, Sebastian D.; SINAL, Christopher J. Chemerin: a potential
endocrine link between obesity and type 2 diabetes. Endocrine, v. 42, n. 2, p. 243-251, 2012.
ROMANINI, Carola. et al. Typing short amplicon binary polymorphisms: supplementary SNP
and Indel genetic information in the analysis of highly degraded skeletal remains. Forensic
Science International: Genetics, v. 6, n. 4, p. 469-476, 2012.
ROSS, Lauren A.; POLOTSKY, Alex J. Metabolic correlates of menopause: an update.
Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, v. 24, n. 6, p. 402-407, 2012.
ROSSKOPF, Dieter et al. G protein β3 gene: structure, promoter, and additional
polymorphisms. Hypertension, v. 36, n. 1, p. 33-41, 2000.
ROTH, Gregory A. et al. Global and regional patterns in cardiovascular mortality from 1990 to
2013. Circulation, v. 132, n. 17, p. 1667-1678, 2015.
ROTH, Gregory A. et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for
10 causes, 1990 to 2015. Journal of the American College of Cardiology, v. 70, n. 1, p. 1-
25, 2017.
ROURKE, Jillian. L.; DRANSE, Helen. J.; SINAL, Christopher. J. Towards an integrative
approach to understanding the role of chemerin in human health and disease. Obesity Reviews,
v. 14, n. 3, p. 245-262, 2013.
185
RYDÉN, Mikael et al. Effect of the (C825T) Gβ3 polymorphism on adrenoceptor-mediated

lipolysis in human fat cells. Diabetes, v. 51, n. 5, p. 1601-1608, 2002.
SAFFORD, Monika M. et al. Association of race and sex with risk of incident acute coronary
heart disease events. Jama, v. 308, n. 17, p. 1768-1774, 2012.
SAKUMA, Tatsuya; HIRATA, Rosario DC; HIRATA, Mario H. Five polymorphisms in gene
candidates for cardiovascular disease in Afro‐Brazilian individuals. Journal of clinical
laboratory analysis, v. 18, n. 6, p. 309-316, 2004.
SALANTI, Georgia et al. Hardy–Weinberg equilibrium in genetic association studies: an
empirical evaluation of reporting, deviations, and power. European Journal of Human
genetics, v. 13, n. 7, p. 840, 2005.
SALAZAR, Luis A. et al. Molecular basis of familial hypercholesterolemia in Brazil:
Identification of seven novel LDLR gene mutations. Human Mutation, v. 19, n. 4, p. 462-463,
2002.
SALAZAR, Luis A. et al. Seven DNA polymorphisms at the candidate genes of atherosclerosis
in Brazilian women with angiographically documented coronary artery disease. Clinica
Chimica Acta, v. 300, n. 1-2, p. 139-149, 2000.
SANCHEZ, José L.G. et al. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome
proliferator-activated receptor gamma-2 gene on adiposity, insulin sensitivity and lipid profile
in the Spanish population. European Journal of Endocrinology, v. 147, n. 4, p. 495-501,
2002.
SANDHU, Manjinder S. et al. LDL-cholesterol concentrations: a genome-wide association
study. The Lancet, v. 371, n. 9611, p. 483-491, 2008.
SANDRIM, Valéria C. et al. Endothelial nitric oxide synthase haplotypes are related to blood
pressure elevation, but not to resistance to antihypertensive drug therapy. Journal of
Hypertension, v. 24, n. 12, p. 2393-2397, 2006b.
SANDRIM, Valéria C. et al. Susceptible and protective eNOS haplotypes in hypertensive black
and white subjects. Atherosclerosis, v. 186, n. 2, p. 428-432, 2006a.
SANTOS, Ney PC et al. Assessing individual interethnic admixture and population
substructure using a 48–insertion‐deletion (INSEL) ancestry‐informative marker (AIM) panel.
Human Mutation, v. 31, n. 2, p. 184-190, 2010.
SANTOS, Raul D. et al. Dyslipidemia according to gender and race: the Brazilian longitudinal
study of adult health (ELSA-Brasil). Journal of Clinical Lipidology, v. 10, n. 6, p. 1362-1368,
2016.
SARAFIDIS, Pantelis A.; BAKRIS, George L. Resistant hypertension: an overview of
evaluation and treatment. Journal of the American College of Cardiology, v. 52, n. 22, p.
1749-1757, 2008.
SARZANI, Riccardo et al. Renin–angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic
syndrome, and hypertension: an integrated view in humans. Journal of Hypertension, v. 26,
n. 5, p. 831-843, 2008.
SAXENA, Richa et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and
triglyceride levels. Science, v. 316, n. 5829, p. 1331-1336, 2007.
186
SCHMIDT, Maria Inês et al. Chronic non-communicable diseases in Brazil: burden and current
challenges. The Lancet, v. 377, n. 9781, p. 1949-1961, 2011.
SCHMIDT, Maria Inês et al. High prevalence of diabetes and intermediate hyperglycemia–the
Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Diabetology & Metabolic
Syndrome, v. 6, n. 1, p. 123, 2014.
SCHÜTTEN, Monica T.J. et al. The link between adipose tissue renin-angiotensin-aldosterone
system signaling and obesity-associated hypertension. Physiology, v. 32, n. 3, p. 197-209,
2017.
SCHWARTZ, Michael W. et al. Obesity pathogenesis: an Endocrine Society scientific
statement. Endocrine Reviews, v. 38, n. 4, p. 267-296, 2017.
SECRETARIA MUNICIPAL DE CULTURA E PATRIMÔNIO DE OURO PRETO. Instituto
Estadual do Patrimônio Histórico e Artístico de Minas Gerais (IEPHA). Inventário do distrito
de Lavras Novas, IEPHA, Ouro Preto, MG. 2007.
SECRETARIA MUNICIPAL DE CULTURA E PATRIMÔNIO DE OURO PRETO. Instituto
Estadual do Patrimônio Histórico e Artístico de Minas Gerais (IEPHA). Inventário do distrito
de Santo Antônio do Salto, IEPHA, Ouro Preto, MG. 2008.
SELL, Henrike et al. Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance
in primary human skeletal muscle cells. Diabetes, v. 58, n. 12, p. 2731-2740, 2009.
SELVIN, Elizabeth et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease
in diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine, v. 141, n. 6, p. 421-431, 2004.
SEMPLICINI, Andrea et al. G-Protein β 3-Subunit Gene C825T Polymorphism and
Cardiovascular Risk: An Updated Review. High Blood Pressure & Cardiovascular
Prevention, v. 22, n. 3, p. 225-232, 2015.
SERAVALLE, Gino; GRASSI, Guido. Obesity and hypertension. Pharmacological Research,
v. 122, p 1–7, 2017.
SERIPA, Davide et al. The genetics of the human APOE polymorphism. Rejuvenation
Research, v. 14, n. 5, p. 491-500, 2011.
SERIPA, Davide et al. The missing ApoE allele. Annals of Human Genetics, v. 71, n. 4, p.
496-500, 2007.
SETHI, Amar Akhtar; NORDESTGAARD, Børge Grønne; TYBJÆRG-HANSEN, Anne.
Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and
ischemic heart disease: a meta-analysis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular
Biology, v. 23, n. 7, p. 1269-1275, 2003.
SHAFFER, John. R. et al. Genetic markers for ancestry are correlated with body composition
traits in older African Americans. Osteoporosis International, v. 18, n. 6, p. 733-741, 2007.
SHIN, Hyun‐Young et al. Chemerin levels are positively correlated with abdominal visceral fat
accumulation. Clinical Endocrinology, v. 77, n. 1, p. 47-50, 2012.
SIFFERT, Winfried et al. Association of a human G-protein β3 subunit variant with
hypertension. Nature Genetics, v. 18, n. 1, p. 45, 1998.
187
SIFFERT, Winfried et al. Worldwide ethnic distribution of the G protein β3 subunit 825T allele
and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and Black African individuals. Journal
of the American Society of Nephrology, v. 10, n. 9, p. 1921-1930, 1999.
SILVA, Maria. C. F. et al. Development of two multiplex mini-sequencing panels of ancestry
informative SNPs for studies in Latin Americans: an application to populations of the State of
Minas Gerais (Brazil). Genetics Molecular Research, v. 9, n. 4, p. 2069-2085, 2010.
SIQUEIRA, Antonela F.A.; ALMEIDA-PITITTO, Bianca de; FERREIRA, Sandra R.G.
Doença cardiovascular no diabetes mellitus: análise dos fatores de risco clássicos e não-
clássicos. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 51, n. 2, p. 257-267,
2007.
SITIA, Simona. et al. From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoimmunity
Reviews, v. 9, n. 12, p. 830-834, 2010.
SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. Cardiômetro. Disponível em:
http://www.cardiometro.com.br, acesso em 10 de fevereiro de 2019.
SONG, Yongyan et al. Associations of the APOC3 rs5128 polymorphism with plasma APOC3
and lipid levels: a meta-analysis. Lipids in Health and Disease, v. 14, n. 1, p. 32, 2015.
SOUZA, Luiz José de et al. Prevalence of dyslipidemia and risk factors in Campos dos
Goytacazes, in the Brazilian state of Rio de Janeiro. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v.
81, n. 3, p. 257-264, 2003.
SPETH, Robert C.; GIESE, Michael J. Update on the renin-angiotensin system. Journal of
Pharmacology & Clinical Toxicology, v. 1, n. 1, p. 1004, 2013.
STEJSKAL, David et al. Chemerin is an independent marker of the metabolic syndrome in a
caucasian population-a pilot study. Biomedical Papers of the Medical Faculty of Palacky
University in Olomouc, v. 152, n. 2, 2008.
TAKAHASHI, Michiko et al. Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin‐
stimulated glucose uptake in 3T3‐L1 adipocytes. FEBS letters, v. 582, n. 5, p. 573-578, 2008.
TAKAHASHI, Michiko et al. Decreased serum chemerin levels in male Japanese patients with
type 2 diabetes: sex dimorphism. Endocrine Journal, p. EJ12-0201, 2012.
TAMBURÚS, Nayara Yamada. Avaliação das variáveis cardiorrespiratórias, metabólicas,
marcadores inflamatórios e dos polimorfismos genéticos da APOB e da ECA, em
pacientes com doença arterial coronariana e/ou fatores de risco submetidos ao
treinamento físico intervalado. 2015. 133 f. Tese [Doutorado em Fisioterapia]. Universidade
Federal de São Carlos, São Carlos, 2015.
TANG, Linlin et al. Meta-analyses between 18 candidate genetic markers and
overweight/obesity. Diagnostic Pathology, v. 9, n. 1, p. 56, 2014.
TANUS-SANTOS, Jose E. et al. Effects of endothelial nitric oxide synthase gene
polymorphisms on platelet function, nitric oxide release, and interactions with estradiol.
Pharmacogenetics and Genomics, v. 12, n. 5, p. 407-413, 2002.
TAVARES, Vladimir et al. Association between Pro12Ala polymorphism of the PPAR‐γ2 gene
and insulin sensitivity in Brazilian patients with type‐2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity
and Metabolism, v. 7, n. 5, p. 605-611, 2005.
188
TEARE, M. Dawn; BARRETT, Jennifer H. Genetic linkage studies. The Lancet, v. 366, n.
9490, p. 1036-1044, 2005.
TELLES, Edward E.. Race in another America: The significance of skin color in Brazil.
Princeton University Press, 2004.
THANASSOULIS, George; VASAN, Ramachandran S. Genetic cardiovascular risk
prediction: will we get there?. Circulation, v. 122, n. 22, p. 2323-2334, 2010.
THELMA, Bittianda K. et al. APOE polymorphism in a rural older population-based sample
in India. Human Biology, v. 73, n. 1, p. 135-144, 2001.
THIBONNIER, Marc; SCHORK, Nicholas J. The genetics of hypertension. Current Opinion
in Genetics & Development, v. 5, n. 3, p. 362-370, 1995.
THOMAS, Avis J. et al. Race/ethnicity, income, major risk factors, and cardiovascular disease
mortality. American Journal of Public Health, v. 95, n. 8, p. 1417-1423, 2005.
THORP, Alicia A.; SCHLAICH, Markus P. Relevance of sympathetic nervous system
activation in obesity and metabolic syndrome. Journal of Diabetes Research, v. 2015, 2015.
TÖNJES, Anke et al. Genome wide meta-analysis highlights the role of genetic variation in
RARRES2 in the regulation of circulating serum chemerin. PLoS Genetics, v. 10, n. 12, p.
e1004854, 2014.
TRAVASSOS, Claudia et al. Comparison between two race/skin color classifications in
relation to health-related outcomes in Brazil. International Journal for Equity in Health, v.
10, n. 1, p. 35, 2011.
VAN DER HARST, Pim; VERWEIJ, Niek. Identification of 64 novel genetic loci provides an
expanded view on the genetic architecture of coronary artery disease. Circulation Research,
v. 122, n. 3, p. 433-443, 2018.
VAN ZYL, Tertia et al. Common and rare single nucleotide polymorphisms in the LDLR gene
are present in a black South African population and associate with low-density lipoprotein
cholesterol levels. Journal of Human Genetics, v. 59, n. 2, p. 88, 2014.
VEDANA, Ediolane H.B. et al. Prevalência de obesidade e fatores potencialmente causais em
adultos em região do sul do Brasil. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia,
v. 57, n. 7, p. 1156-1162, 2008.
VENTER, J. Craig et al. The sequence of the human genome. Science, v. 291, n. 5507, p. 1304-
1351, 2001.
VIANNA, Carolina A. et al. Accuracy and adequacy of waist circumference cut-off points
currently recommended in Brazilian adults. Public Health Nutrition, v. 17, n. 4, p. 861-869,
2014.
VON BALLMOOS, Moritz C. Wyler; HARING, Bernhard; SACKS, Frank M. The risk of
cardiovascular events with increased apolipoprotein CIII: a systematic review and meta-
analysis. Journal of Clinical Lipidology, v. 9, n. 4, p. 498-510, 2015.
WANG, Yanzhe et al. Association of Apolipoprotein C3 genetic polymorphisms with the risk
of ischemic stroke in the Northern Chinese Han Population. PloS One, v. 11, n. 9, p. e0163910,
2016.
189
WASSEL, Christina L. et al. Genetic ancestry is associated with subclinical cardiovascular

disease in African-Americans and Hispanics from the multi-ethnic study of atherosclerosis.
Circulation: Cardiovascular Genetics, v. 2, n. 6, p. 629-636, 2009.
WEIGERT, Johanna et al. Systemic chemerin is related to inflammation rather than obesity in
type 2 diabetes. Clinical Endocrinology, v. 72, n. 3, p. 342-348, 2010.
WERKEMA, Mauro. História, arte e sonho na formação de Minas. Duo Editorial, 2010.
WIGGINTON, Janis E.; CUTLER, David J.; ABECASIS, Gonçalo R. A note on exact tests of
Hardy-Weinberg equilibrium. The American Journal of Human Genetics, v. 76, n. 5, p. 887-
893, 2005.
WILSNACK, Richard W. et al. Gender and alcohol consumption: patterns from the
multinational GENACIS project. Addiction, v. 104, n. 9, p. 1487-1500, 2009.
WOLLINGER, Luana. M. et al. Role of ACE and AGT gene polymorphisms in genetic
susceptibility to diabetes mellitus type 2 in a Brazilian sample. Genetic Molecular Research,
v. 14, n. 4, p. 19110-6, 2015.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Physical status: The use of and interpretation
of anthropometry, Report of a WHO Expert Committee. 1995.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Global action plan for the prevention and
control of noncommunicable diseases 2013-2020. World Health Organization, 2013.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Global Report on Diabetes. Geneva: World
Health Organization; 2016. 2016a.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Global status report on noncommunicable
diseases 2014. World Health Organization, 2014.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Global status report on noncommunicable
diseases 2010. Geneva: World Health Organization, 2011.
WORLD HEALTH ORGANIZATION et al. Waist circumference and waist-hip ratio:
report of a WHO expert consultation, Geneva, 8-11 December 2008. 2011.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. Global Health Observatory (GHO) data. Disponível
em: http://www.who.int/gho/mortality_burden_disease/en/. Acesso em 10 de março de 2018.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. Obesity: Preventing and Managing the Global
Epidemic. World Health Organization, 2000.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. World health statistics 2016: monitoring health for
the SDGs sustainable development goals. World Health Organization, 2016b.
XAVIER, Hermes T. et al. Efeitos da lipoproteína LDL-oxidada sobre a proliferação e a
motilidade espontânea in vitro de células endoteliais de artérias coronárias humanas. Arquivos
Brasileiros de Cardiologia, v. 83, n. 6, p. 493-497, 2004.
YANG, Mengliu et al. Elevated plasma levels of chemerin in newly diagnosed type 2 diabetes
mellitus with hypertension. Journal of Investigative Medicine, v. 58, n. 7, p. 883-886, 2010.
YAO, Zemin. Human apolipoprotein C-III-a new intrahepatic protein factor promoting
assembly and secretion of very low density lipoproteins. Cardiovascular & Haematological
190
Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Cardiovascular &

Hematological Disorders), v. 12, n. 2, p. 133-140, 2012.
YIN, Rui-Xing; LI, Yi-Yang; LAI, Chao-Qiang. Apolipoprotein A1/C3/A5 haplotypes and
serum lipid levels. Lipids in Health and Disease, v. 10, n. 1, p. 140, 2011.
YOSHIMURA, Teizo; OPPENHEIM, Joost J. Chemokine-like receptor 1 (CMKLR1) and
chemokine (C–C motif) receptor-like 2 (CCRL2); Two multifunctional receptors with unusual
properties. Experimental Cell Research, v. 317, n. 5, p. 674-684, 2011.
YUGAR-TOLEDO, Juan Carlos et al. Gene variation in resistant hypertension: multilocus
analysis of the angiotensin 1-converting enzyme, angiotensinogen, and endothelial nitric oxide
synthase genes. DNA and Cell Biology, v. 30, n. 8, p. 555-564, 2011.
YUSUF, Salim et al. Global burden of cardiovascular diseases: Part II: variations in
cardiovascular disease by specific ethnic groups and geographic regions and prevention
strategies. Circulation, v. 104, n. 23, p. 2855-2864, 2001a.
YUSUF, Salim et al. Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations,
the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation, v. 104, n.
22, p. 2746-2753, 2001b.
ZHAO, Yingzi; VANHOUTTE, Paul M.; LEUNG, Susan WS. Vascular nitric oxide: Beyond
eNOS. Journal of Pharmacological Sciences, v. 129, n. 2, p. 83-94, 2015.
ZHENG, Huan et al. Association between polymorphism of the G-protein β3 subunit C825T
and essential hypertension: an updated meta-analysis involving 36,802 subjects. Biological
Research, v. 46, n. 3, p. 265-273, 2013.
ZHOU, B. et al. Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-
based studies with 4.4 million participants.? The Lancet, v. 387, n. 10027, p. 1513-30, 2016.
ZHOU, Bin et al. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of
1479 population-based measurement studies with 19· 1 million participants. The Lancet, v.
389, n. 10064, p. 37-55, 2017.
ZILVERSMIT, Donald B. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation, v. 60, n.
3, p. 473-485, 1979.
ZIPES, Douglas P. et al. Braunwald Tratado de Doenças Cardiovascular. Elsevier Brasil,
2017.
ZYLLA, Stephanie et al. Association of circulating chemerin with subclinical parameters of
atherosclerosis: results of a population-based study. Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology, v. 38, n. 7, p. 1656-1664, 2018.
ZYLLA, Stephanie et al. Serum chemerin is associated with inflammatory and metabolic
parameters—results of a population‐based study. Obesity, v. 25, n. 2, p. 468-475, 2017.
191
Batista, A. P. Apêndices
15 APÊNDICES
15.1 Termo de consentimento livre e esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Caro(a) morador(a) de Lavras Novas, Chapada ou Santo Antônio do Salto,

Você está sendo convidado(a) a participar da pesquisa “Marcadores de risco para doença cardiovascular segundo
a ancestralidade genética de comunidades afrodescendentes de Ouro Preto, Minas Gerais” um sub-projeto do
projeto “Epidemiologia das doenças infecciosas e parasitárias nos distritos de Lavras Novas e Santo Antônio do
Salto, Ouro Preto, Minas Gerais”. Agora, essa pesquisa tem o objetivo de identificar marcadores bioquímicos e
moleculares de risco e/ou proteção para os fatores de risco cardiovasculares. Para isso, todos os moradores com
mais de 18 anos de idade residentes em Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do Salto serão convidados a
participar das diferentes etapas da pesquisa. Todos serão convidados a responder perguntas sobre seus hábitos
comportamentais e sua história ancestral. Medidas antropométricas (peso, altura e perímetro da cintura) e pressão
arterial serão aferidas, e o colesterol total e frações, Triacilgliceróis e glicemia serão dosados, assim como
marcadores moleculares do tipo Indel (46 marcadores) para determinar a ancestralidade e polimorfismos de risco
cardiovascular. Os maiores de 18 anos que apresentarem resultados positivos em quaisquer dos exames de sangue
serão encaminhados para tratamento no ambulatório-escola da Universidade Federal de Ouro Preto - UFOP,
pela nossa equipe de pesquisa. Durante a coleta de sangue, pode haver pequena equimose em função de pequeno
sangramento no local, que não necessitam de tratamento específico e se resolvem espontaneamente. Esses riscos
serão minimizados com a utilização de agulhas de fino calibre e coletas em tubos a vácuo, por profissionais
treinados. Você poderá solicitar a interrupção do exame se achar necessário. Os profissionais responsáveis pela
pesquisa são professores, pesquisadores e alunos da UFOP, com os contatos abaixo listados, e farão o
acompanhamento das etapas da pesquisa e poderão ser procurados e questionados a qualquer momento sobre os
objetivos da pesquisa. Você pode ou não aceitar participar da pesquisa, sendo que sua não aceitação não acarretará
a você danos ou diferença de cuidado. Também pode retirar o consentimento em qualquer momento, e continuará
recebendo os cuidados de saúde normalmente, sem nenhuma perda ou dano para você. Além disso, você poderá
recorrer ao Comitê de Ética em Pesquisa da UFOP a qualquer momento para esclarecimentos de questões éticas e
isso não interferirá no seu atendimento futuro no Centro de Saúde. Sua participação deverá ser espontânea, e não
te causará nenhum custo, que, caso presente, será indenizado de forma adequada. Todos os exames serão custeados
pela pesquisa. Todos os dados pessoais e informações coletadas serão sigilosas, e sua identidade não será revelada.
As amostras biológicas (sangue) e as informações coletadas serão guardadas por cinco anos no Laboratório de
Epidemiologia das Doenças Parasitárias da Escola de Medicina da Universidade federal de Ouro Preto, sob a
guarda do coordenador da pesquisa (prof. George Luiz Lins Machado Coelho), e serão utilizados exclusivamente
para essa pesquisa. Após esse período os formulários em papel com informações obtidas durante a entrevista
serão picotados e encaminhados para reciclagem, e as amostras biológicas serão autoclavadas e
encaminhadas para incineração pelo serviço de descarte biológico da Universidade Federal de Ouro Preto.
O referido projeto conta com os recursos financeiros necessários para a realização das análises laboratoriais e para
custear qualquer deslocamento dos participantes que se faça necessário para as unidades de atendimento de Ouro
Preto, caso você apresente algum efeito colateral ou mal estar devido a coleta de sangue ou aferição de medidas
anatômicas e ou fisiológicas, e que seja necessário o atendimento médico. Você receberá todos os resultados dos
exames que forem realizados durante a pesquisa e as informações e encaminhamentos necessários. Se tiver alguma
dúvida, pode nos perguntar e, depois de esclarecidas, você poderá ou não aceitar participar. Se aceitar, favor assinar
abaixo.
Agradecemos a sua atenção.

Eu, ___________________________________________, identidade_______________, fui informado das
características da pesquisa, seus riscos e benefícios, e após solução de dúvidas, concordei em participar dela. Não
terei nenhum gasto e também não serei recompensado financeiramente pela simples participação. Em qualquer
momento, por vontade própria e sem necessidade de explicações, posso recusar-me a participar, isso não
acarretando danos ou diferenças no meu atendimento posterior.
192
Assinatura:___________________________________________________________________________
Testemunha:__________________________________________________________________________
Contatos:
Carolina Coimbra Marinho / carolinacmarinho@medicina.ufop.br
George Luiz Lins Machado-Coelho / gmcoelho@medicina.ufop.br
Aline Priscila Batista / alinepriop@yahoo.com.br / Keila Furbino Barbosa/

keila_furbino@yahoo.com.br
Laboratório de Epidemiologia das Doenças Parasitárias / Escola de Medicina / UFOP / Telefone: 31 3559 1001 –
3559 1004
Comitê de Ética em Pesquisa – UFOP / Tel: (31) 3559-1368; e-mail: cep@propp.ufop.br
Ouro Preto ___/___/___
193
15.2 Aprovação do comitê de ética em pesquisa com humanos
194
195
Batista, A. P. Anexos
16 ANEXOS
Tabela suplementar 1: Características antropométricas, clínicas, bioquímicas e de ancestralidade
genética para os genótipos do SNP RARRES2 rs4721 em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio do
Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
Genótipos*
GG GT TT
(n=111) (n=254) (n=150)
Variável Média ± DP n p
IMC (kg/m2) 26,2 (5,9) 26,7 (5,6) 26,7 (6,0) 512 0,692
GC (%) 29,3 (11,0) 31,1 (9,8) 30,7 (9,9) 506 0,328
PC (cm) 85,4 (13,1) 89,3 (13,8) 89,4 (13,1) 508 0,027
RCQ 0,88 (0,15) 0,89 (0,09) 0,90 (0,09) 506 0,325
PAS (mmHg) 127,6 (24,5) 130 (21,1) 134,5 (23,6) 515 0,043
PAD (mmHg) 77,2 (13,8) 79,4 (14,1) 82,0 (15,7) 515 0,030
CT (mg/dL) 187,9 (41,9) 190,4 (37,3) 188,1 (45,3) 515 0,794
LDL-c (mg/dL) 97,7 (38,8) 99,9 (36,5) 97,3 (41,3) 515 0,757
TAG (mg/dL) 111,8 (54,9) 118,1 (60,3) 134,3 (101,5) 515 0,031
HDL-c (mg/dL) 67,5 (17,1) 66,3 (16,0) 64,9 (17,7) 515 0,470
não-HDL-c 120,4 (42,0) 124,1 (39,0) 123,1 (44,5) 515 0,731
GJ (mg/dL) 105,5 (21,6) 104,8 (22,4) 104,4 (16,3) 515 0,915
IJ (uLU/mL) 6,2 (6,8) 6,2 (4,6) 6,9 (6,4) 515 0,439
HOMA-IR 1,7 (2,8) 1,6 (1,3) 1,8 (1,5) 515 0,714
QM (ng/mL) 192,6 (104,5) 217,0 (129,0) 190,2 (111,1) 508 0,051
*
número de genotipagens feitas com sucesso foram 515 porém houve variação nesse número conforme a variável
analisada
genética para os grupos de genótipos do SNP RARRES2 rs4721 em Lavras Novas/Chapada e Santo
Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
Genótipos*
GG GT+ TT**
(n=111) (n=404)
IMC (kg/m2) 26,2 (5,9) 26,7 (5,7) 512 0,394
GC (%) 29,3 (11,0) 30,9 (9,9) 506 0,150
PC (cm) 85,4 (13,1) 89,3 (13,5) 508 0,007
RCQ 0,88 (0,15) 0,89 (0,09) 506 0,263
PAS (mmHg) 127,6 (24,5) 131,7 (22,2) 515 0,094
PAD (mmHg) 77,2 (13,8) 80,4 (14,7) 515 0,047
CT (mg/dL) 187,9 (41,9) 189,6 (40,6) 515 0,706
LDL-c (mg/dL) 97,7 (38,8) 99,0 (38,3) 515 0,756
TAG (mg/dL) 111,8 (54,9) 124,1 (78,4) 515 0,122
HDL-c (mg/dL) 67,5 (17,1) 65,8 (16,6) 515 0,347
não-HDL-c 120,4 (42,0) 123,8 (41,1) 515 0,450
GJ (mg/dL) 105,5 (21,6) 104,7 (20,3) 515 0,704
IJ (uLU/mL) 6,2 (6,8) 6,5 (5,4) 515 0,601
HOMA-IR 1,7 (2,8) 1,7 (1,4) 515 0,840
QM (ng/mL) 192,6 (104,5) 207,0 (123,2) 508 0,263
*
número de genotipagens feitas com sucesso foram 515 porém houve variação nesse número conforme a variável
analisada **foi agrupado o heterozigoto e o homozigoto portador do alelo variante T para formar o grupo de risco
e manteve-se a presença do alelo ancestral como grupo de referência
196

genética para os grupos de genótipos do SNP RARRES2 rs17173608 em Lavras Novas/Chapada e Santo
Genótipos*
**
GG + GT (n=144) TT (n=364)
IMC (kg/m2) 26,5 (5,7) 26,9 (5,9) 512 0,429
GC (%) 30,5 (10,0) 30,6 (10,4) 506 0,962
PC (cm) 88,3 (13,6) 88,9 (13,4) 508 0,633
RCQ 0,89 (0,12) 0,89 (0,08) 506 0,627
PAS (mmHg) 131,4 (22,7) 129,3 (22,8) 515 0,340
PAD (mmHg) 80,5 (14,9) 77,6 (13,5) 515 0,046
CT (mg/dL) 188,9 (41,8) 189,8 (38,6) 515 0,828
LDL-c (mg/dL) 97,3 (38,8) 102,4 (37,1) 515 0,172
TAG (mg/dL) 124,2 (78,8) 114,6 (60,2) 515 0,187
HDL-c (mg/dL) 67,0 (17,1) 64,0 (15,7) 515 0,072
não-HDL-c 121,9 (42,1) 125,8 (39,0) 515 0,344
GJ (mg/dL) 105,7 (21,4) 102,8 (18,2) 515 0,153
IJ (uLU/mL) 6,0 (4,4) 7,4 (8,1) 515 0,016
HOMA-IR 1,6 (1,3) 1,9 (2,6) 515 0,076
QM (ng/mL) 202,9 (119,6) 206,4 (119,3) 508 0,766
*
número de genotipagens feitas com sucesso foram 515 porém haverá variação nesse número conforme a variável
analisada **foi utilizado o modelo genético dominante, onde os homozigotos para o alelo menos frequentes e os
heterozigotos foram agrupados

genética para os grupos de genótipos do SNP PPARG rs1801282 em Lavras Novas/Chapada e Santo
Genótipos*
CC (n=502) CG (n=13)
IMC (kg/m2) 26,6 (5,8) 26,4 (6,1) 512 0,937
GC (%) 30,5 (10,1) 31,7 (9,3) 506 0,699
PC (cm) 88,5 (13,5) 87,9 (14,7) 508 0,887
RCQ 0,89 (0,11) 0,93 (0,16) 506 0,243
PAS (mmHg) 130,6 (22,7) 138,9 (22,8) 515 0,195
PAD (mmHg) 79,7 (14,6) 78,1 (14,6) 515 0,701
CT (mg/dL) 189,0 (40,4) 197,5 (56,8) 515 0,461
LDL-c (mg/dL) 98,4 (37,9) 108,8 (53,8) 515 0,337
TAG (mg/dL) 121,7 (74,7) 112,0 (45,4) 515 0,639
HDL-c (mg/dL) 66,2 (16,8) 65,3 (13,7) 515 0,856
não-HDL-c 122,8 (40,9) 132,1 (53,8) 515 0,421
GJ (mg/dL) 105,0 (20,7) 99,2 (10,5) 515 0,315
IJ (uLU/mL) 6,5 (5,7) 5,1 (2,8) 515 0,387
HOMA-IR 1,7 (1,8) 1,2 (0,7) 515 0,335
QM (ng/mL) 204,7 (120,3) 167,8 (75,9) 508 0,270
*
analisada
197

genética para os grupos de genótipos do SNP APOB rs693 em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio
do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
Genótipos*
GG (n=306) GA + AA** (n=209)
IMC (kg/m2) 26,4 (5,7) 26,8 (5,8) 512 0,364
GC (%) 30,2 (10,3) 31,2 (9,9) 506 0,259
PC (cm) 87,9 (14,0) 89,3 (12,8) 508 0,280
RCQ 0,89 (0,09) 0,90 (0,13) 506 0,211
PAS (mmHg) 132,5 (22,8) 128,5 (22,5) 515 0,050
PAD (mmHg) 80,5 (14,3) 78,5 (15,0) 515 0,133
CT (mg/dL) 189,1 (38,7) 189,4 (43,9) 515 0,943
LDL-c (mg/dL) 100,2 (37,4) 96,6 (39,7) 515 0,302
TAG (mg/dL) 122,5 (74,7) 120,0 (67,1) 515 0,712
HDL-c (mg/dL) 64,5 (16,3) 68,5 (17,1) 515 0,008
não-HDL-c 124,5 (39,2) 120,8 (44,1) 515 0,313
GJ (mg/dL) 103,5 (18,2) 106,8 (23,6) 515 0,068
IJ (uLU/mL) 6,8 (6,5) 5,8 (4,1) 515 0,052
HOMA-IR 1,8 (2,1) 1,6 (1,2) 515 0,119
QM (ng/mL) 204,1 (116,4) 203,7 (124,0) 508 0,970
*

genética para os grupos de alelos do haplótipo APOE rs429358 e rs7412 em Lavras Novas/Chapada e
Santo Antônio do Salto, Ouro Preto, Minas Gerais
Alelos
ε2 (n=4) ε3 (n=392) ε4(n=119)
IMC (kg/m2) 23,2 (2,2) 26,5 (5,9) 26,9 (5,5) 512 0,425
GC (%) 26,2 (11,9) 30,4 (10,1) 31,2 (10,2) 506 0,526
PC (cm) 84,4 (8,2) 88,3 (13,3) 89,2 (14,4) 508 0,678
RCQ 0,88 (0,09) 0,89 (0,09) 0,90 (0,16) 506 0,623
PAS (mmHg) 146,2 (35,4) 130,9 (22,6) 130,2 (22,9) 515 0,379
PAD (mmHg) 83,2 (11,1) 79,4 (14,8) 80,4 (13,9) 515 0,722
CT (mg/dL) 155,5 (56,4) 187,8 (39,3) 195,0 (44,8) 515 0,060
LDL-c (mg/dL) 65,6 (41,8) 97,6 (37,3) 103,5 (41,0) 515 0,075
TAG (mg/dL) 127,6 (120,8) 117,1 (70,0) 135,6 (84,0) 515 0,059
HDL-c (mg/dL) 64,3 (17,1) 66,6 (16,8) 64,8 (16,6) 515 0,562
não-HDL-c 91,2 (65,4) 121,2 (39,8) 130,3 (44,3) 515 0,032
GJ (mg/dL) 117,3 (30,4) 104,2 (21,7) 106,6 (15,8) 515 0,271
IJ (uLU/mL) 5,0 (2,8) 6,3 (5,9) 7,0 (4,9) 515 0,413
HOMA-IR 1,4 (0,6) 1,7 (1,9) 1,9 (1,4) 515 0,539
QM (ng/mL) 218,1 (65,3) 196,9 (118,7) 226,6 (121,0) 508 0,061
*
analisada
198

genética para os grupos de genótipos do SNP LDLR rs5925 em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio
Genótipos* CC+CT** (n=175) TT (n=340)

IMC (kg/m2) 26,5 (5,3) 26,6 (6,0) 512 0,786
GC (%) 31,2 (10,1) 30,3 (10,1) 506 0,349
PC (cm) 89,4 (13,9) 88,0 (13,3) 508 0,288
RCQ 0,90 (0,13) 0,89 (0,09) 506 0,369
PAS (mmHg) 132,8 (22,9) 129,8 (22,6) 515 0,156
PAD (mmHg) 81,9 (13,5) 78,6 (15,0) 515 0,014
CT (mg/dL) 194,9 (41,2) 186,3 (40,5) 515 0,023
LDL-c (mg/dL) 108,6 (37,8) 93,6 (37,7) 515 < 0,0001
TAG (mg/dL) 126,8 (92,7) 118,7 (62,4) 515 0,240
HDL-c (mg/dL) 61,9 (17,3) 68,3 (16,0) 515 < 0,0001
não-HDL-c 133,0 (40,5) 117,9 (40,7) 515 < 0,0001
GJ (mg/dL) 104,1 (17,9) 105,3 (21,9) 515 0,558
IJ (uLU/mL) 6,9 (7,4) 6,1 (4,6) 515 0,133
HOMA-IR 1,9 (2,4) 1,6 (1,3) 515 0,153
QM (ng/mL) 284,6 (101,4) 213,9 (126,7) 508 0,009
*

genética para os grupos de genótipos do SNP APOC3 rs5128 em Lavras Novas/Chapada e Santo
Genótipos*
GG+CG** (n=175) CC (n=340)
IMC (kg/m2) 27,0 (5,7) 26,5 (5,8) 512 0,420
GC (%) 31,1 (10,1) 30,5 (10,1) 506 0,578
PC (cm) 89,2 (15,7) 88,3 (13,0) 508 0,541
RCQ 0,90 (0,17) 0,89 (0,09) 506 0,322
PAS (mmHg) 133,2 (24,6) 130,3 (22,3) 515 0,260
PAD (mmHg) 80,2 (15,9) 79,6 (14,3) 515 0,696
CT (mg/dL) 195,6 (37,9) 187,7 (41,5) 515 0,086
LDL-c (mg/dL) 107,8 (36,5) 96,6 (38,5) 515 0,010
TAG (mg/dL) 117,6 (88,2) 122,4 (70,6) 515 0,565
HDL-c (mg/dL) 64,9 (16,1) 66,4 (16,9) 515 0,417
não-HDL-c 130,7 (39,5) 121,3 (41,5) 515 0,042
GJ (mg/dL) 104,6 (20,7) 104,9 (20,6) 515 0,885
IJ (uLU/mL) 6,7 (5,2) 6,4 (5,8) 515 0,655
HOMA-IR 1,8 (1,5) 1,7 (1,8) 515 0,752
QM (ng/mL) 190,2 (102,7) 207,1 (122,9) 508 0,211
*
199

genética para os grupos de genótipos do SNP APOC3 rs4520 em Lavras Novas/Chapada e Santo
Genótipos*
CC (n=265) CT+TT** (n=250)
IMC (kg/m2) 26,6 (5,9) 26,6 (5,7) 512 0,994
GC (%) 31,1 (10,0) 30,0 (10,3) 506 0,249
PC (cm) 88,9 (13,9) 88,1 (13,2) 508 0,510
RCQ 0,89 (0,09) 0,89 (0,13) 506 0,872
PAS (mmHg) 131,6 (22,5) 130,0 (23,0) 515 0,415
PAD (mmHg) 81,1 (14,9) 78,1 (14,1) 515 0,020
CT (mg/dL) 187,3 (43,2) 191,2 (38,3) 515 0,286
LDL-c (mg/dL) 98,5 (39,1) 98,9 (37,6) 515 0,877
TAG (mg/dL) 121,7 (65,2) 121,2 (82,6) 515 0,937
HDL-c (mg/dL) 64,4 (16,8) 68,0 (16,5) 515 0,015
não-HDL-c 122,9 (42,5) 123,2 (40,0) 515 0,947
GJ (mg/dL) 105,0 (22,0) 104,7 (18,9) 515 0,891
IJ (uLU/mL) 6,2 (4,3) 6,6 (6,9) 515 0,436
HOMA-IR 1,7 (1,3) 1,8 (2,1) 515 0,492
QM (ng/mL) 202,9 (120,7) 205,0 (118,3) 508 0,845

genética para os grupos de genótipos do SNP AGT rs699 em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio
Genótipos* GG (n=232) AG+AA** (n=283)

IMC (kg/m2) 25,8 (5,0) 27,2 (6,3) 512 0,009
GC (%) 29,8 (9,6) 31,2 (10,5) 506 0,134
PC (cm) 87,3 (12,2) 88,4 (14,5) 508 0,072
RCQ 0,89 (0,09) 0,89 (0,12) 506 0,624
PAS (mmHg) 131,0 (22,0) 130,7 (23,4) 515 0,859
PAD (mmHg) 79,6 (14,0) 79,8 (15,1) 515 0,881
CT (mg/dL) 186,3 (36,9) 191,6 (43,8) 515 0,144
LDL-c (mg/dL) 97,1 (35,4) 100,0 (40,6) 515 0,395
TAG (mg/dL) 123,1 (83,2) 120,2 (65,9) 515 0,663
HDL-c (mg/dL) 64,7 (15,2) 67,3 (17,8) 515 0,082
não-HDL-c 121,5 (37,5) 124,3 (44,1) 515 0,457
GJ (mg/dL) 106,3 (25,2) 103,7 (15,7) 515 0,149
IJ (uLU/mL) 6,1 (5,4) 6,7 (6,0) 515 0,215
HOMA-IR 1,7 (2,0) 1,7 (1,6) 515 0,579
QM (ng/mL) 198,9 (115,6) 207,9 (122,4) 508 0,402
*
200

genética para os grupos de genótipos do SNP NOS3 rs1799983 em Lavras Novas/Chapada e Santo
Genótipos*
GG (n=267) GT+TT**(n=248)
IMC (kg/m2) 27,2 (6,1) 25,8 (5,3) 512 0,015
GC (%) 31,1 (10,6) 30,0 (9,5) 506 0,218
PC (cm) 89,1 (13,6) 87,8 (13,5) 508 0,263
RCQ 0,89 (0,12) 0,89 (0,09) 506 0,937
PAS (mmHg) 131,2 (23,3) 130,5 (22,2) 515 0,716
PAD (mmHg) 80,1 (14,7) 79,2 (14,4) 515 0,511
CT (mg/dL) 190,3 (39,9) 187,9 (42,0) 515 0,518
LDL-c (mg/dL) 100,9 (37,6) 96,4 (39,1) 515 0,179
TAG (mg/dL) 119,2 (64,4) 123,9 (83,4) 515 0,474
HDL-c (mg/dL) 65,6 (16,2) 66,8 (17,3) 515 0,413
não-HDL-c 124,7 (40,0) 121,2 (42,5) 515 0,331
GJ (mg/dL) 106,2 (24,4) 103,5 (15,3) 515 0,132
IJ (uLU/mL) 7,0 (6,8) 5,8 (4,1) 515 0,024
HOMA-IR 1,9 (2,2) 1,5 (1,1) 515 0,020
QM (ng/mL) 193,5 (113,9) 215,2 (124,4) 508 0,040
*

genética para os grupos de genótipos do SNP GNB3 rs5443 em Lavras Novas/Chapada e Santo Antônio
Genótipos*
**
CC+CT (n=318) TT (n=197)
IMC (kg/m2) 26,5 (5,5) 26,6 (6,2) 512 0,810
GC (%) 31,0 (9,8) 30,0 (10,7) 506 0,282
PC (cm) 88,6 (13,0) 88,2 (14,4) 508 0,705
RCQ 0,90 (0,12) 0,88 (0,09) 506 0,046
PAS (mmHg) 131,8 (22,4) 129,4 (23,2) 515 0,244
PAD (mmHg) 80,2 (14,8) 78,8 (14,3) 515 0,299
CT (mg/dL) 192,9 (43,0) 183,3 (36,6) 515 0,009
LDL-c (mg/dL) 101,9 (39,3) 93,6 (36,4) 515 0,016
TAG (mg/dL) 125,5 (81,3) 114,9 (60,4) 515 0,115
HDL-c (mg/dL) 66,1 (16,5) 66,3 (17,2) 515 0,857
não-HDL-c 126,8 (42,5) 116,9 (38,4) 515 0,008
GJ (mg/dL) 104,7 (18,1) 105,1 (24,1) 515 0,859
IJ (uLU/mL) 6,3 (5,3) 6,7 (6,2) 515 0,401
HOMA-IR 1,6 (1,4) 1,8 (2,3) 515 0,295
QM (ng/mL) 201,2 (114,5) 208,2 (127,0) 508 0,522
*
201
Tabela suplementar 13: Frequência alélica para os 46 marcadores indels na população de Lavras
Novas/Chapada e Santo Antônio do Salto
MID rs Cromossomo Alelo curto Alelo longo Alelo variante

MID-1470 rs2307666 11 0,41 0,59 -
MID-777 rs1610863 16 0,32 0,68 -
MID-196 rs16635 6 0,52 0,48 -
MID-881 rs1610965 5 0,62 0,38 -
MID-3122 rs35451359 18 0,72 0,28 -
MID-548 rs140837 6 0,25 0,75 -
MID-659 rs1160893 2 0,22 0,78 -
MID-2011 rs2308203 2 0,49 0,51 -
MID-2929 rs33974167 8 0,70 0,30 -
MID-593 rs1160852 6 0,35 0,65 -
MID-798 rs1610884 5 0,53 0,47 -
MID-1193 rs2067280 5 0,14 0,86 -
MID-1871 rs2308067 7 0,24 0,76 -
MID-17 rs4183 3 0,41 0,59 -
MID-2538 rs3054057 15 0,35 0,65 -
MID-1644 rs2307840 1 0,53 0,47 -
MID-3854 rs60612424 6 0,24 0,76 -
MID-2275 rs3033053 14 0,34 0,66 -
MID-94 rs16384 22 0,15 0,85 -
MID-3072 rs34611875 18 0,57 0,43 -
MID-772 rs1610859 5 0,98 0,02 -
MID-2313 rs3045215 1 0,24 0,76 -
MID-397 rs25621 6 0,66 0,34 -
MID-1636 rs2307832 1 0,47 0,53 -
MID-51 rs16343 4 0,44 0,56 -
MID-2431 rs3031979 8 0,02 0,98 -
MID-2264 rs34122827 13 0,29 0,67 0,04
MID-2256 rs133052 22 0,19 0,81 -
MID-128 rs6490 12 0,25 0,75 -
MID-15 rs4181 2 0,37 0,63 -
MID-2241 rs3030826 6 0,52 0,48 -
MID-419 rs140708 6 0,83 0,17 -
MID-943 rs1611026 5 0,61 0,39 -
MID-159 rs16438 20 0,75 0,25 -
MID-2005 rs2308161 10 0,38 0,62 -
MID-250 rs16687 7 0,77 0,23 -
MID-1802 rs2307998 5 0,32 0,68 -
MID-1607 rs2307803 3 0,40 0,60 -
MID-1734 rs2307930 6 0,77 0,23 -
MID-406 rs25630 6 0,59 0,41 -
MID-1386 rs2307582 1 0,13 0,87 -
MID-1726 rs2307922 1 0,44 0,56 -
MID-3626 rs11267926 15 0,45 0,55 -
MID-360 rs25584 12 0,74 0,24 0,02
MID-1603 rs2307799 5 0,26 0,74 -
MID-2719 rs34541393 20 0,41 0,59 -
MID: Marshfield Diallelic Insertion/Deletion Polymorphisms database rs:Ref Seq
202
Tabela suplementar 14: Distância genética entre populações de todas as regiões do Brasil e a população do presente estudo
SI MN PE AL MS TR MG ES RJ SP PR SC RS OP
SI * <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06
MN 0.06627 * <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 0.009+-0.009 <5.E-06
PE 0.15415 0.03074 * 0.289+-0.029 0.910+-0.021 <5.E-06 0.649+-0.042 <5.E-06 0.631+-0.030 0.397+-0.043 0.009+-0.009 <5.E-06 0.018+-0.012 <5.E-06
AL 0.14318 0.02818 0.00100 * 0.478+-0.056 <5.E-06 0.045+-0.020 <5.E-06 0.018+-0.012 0.090+-0.023 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06
MS 0.15667 0.03140 0.00229 0.00007 * <5.E-06 0.550+-0.037 <5.E-06 0.162+-0.029 0.009+-0.009 0.009+-0.009 <5.E-06 0.171+-0.031 <5.E-06
TR 0.02720 0.08562 0.16288 0.15232 0.16367 * <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06 <5.E-06
MG 0.17842 0.04214 0.00070 0.00360 0.00032 0.18941 * <5.E-06 0.487+-0.049 0.450+-0.040 0.009+-0.009 <5.E-06 0.090+-0.036 <5.E-06
ES 0.16300 0.03521 0.01385 0.02011 0.01590 0.18004 0.01575 * <5.E-06 <5.E-06 0.351+-0.039 0.081+-0.021 0.820+-0.039 <5.E-06
RJ 0.16237 0.03570 0.00039 0.00299 0.00137 0.17266 0.00007 0.02008 * 0.189+-0.041 0.018+-0.012 <5.E-06 0.027+-0.013 <5.E-06
SP 0.17331 0.03847 0.00020 0.00402 0.00572 0.18737 0.00009 0.00929 0.00182 * 0.171+-0.029 <5.E-06 0.288+-0.029 <5.E-06
PR 0.16878 0.02818 0.01028 0.01822 0.01416 0.18821 0.01459 0.00300 0.01297 0.00716 * 0.288+-0.032 0.793+-0.042 <5.E-06
SC 0.18701 0.05013 0.03833 0.04849 0.03958 0.22464 0.03460 0.00912 0.04393 0.02779 0.00570 * 0.594+-0.045 <5.E-06
RS 0.15593 0.01898 0.00746 0.01300 0.00444 0.17538 0.00467 0.00429 0.01022 0.00225 0.00554 0.00148 * <5.E-06
OP 0.19121 0.06311 0.01785 0.02368 0.02357 0.20607 0.01714 0.05112 0.01595 0.02040 0.04167 0.07260 0.03948 *
Comparação entre populações do Brasil (Manta et al., 2013) e Ouro Preto (SI: Santa Isabel; MN: Manaus; PE: Pernambuco; AL: Alagoas; MS: Mato Grosso do Sul; TR: Terenas;
MG: Minas Gerais; ES: Espírito Santo; RJ: Rio de Janeiro; SP: São Paulo; PR: Paraná; SC: Santa Catarina; RS: Rio Grande do Sul; OP: Ouro Preto); diagonal inferior são os
valores de análise da distância genética = Fst; os valores da diagonal superior são os valores de p
203
Tabela suplementar 15: Características dos primers utilizados no painel da análise de ancestralidade
MID rs Labeled primer Unlabeled primer*

6FAM-
1470 2307666 gCCATGGTGATATTACGTCCC
GAGTCTGACCCTTCATAAGC
6FAM-
777 1610863 gTATTCCTCCAGGCTCTTTGC
TGGAAGACACGTCCTAAGAG
6FAM-
196 16635 gtttcttGACTATCTTCTCTGACCATC
CCAAGTTCTAGCCATATGGA
6FAM-
881 1610965 gtttcTTGTGTTCCCAAAGTTCTCC
TTGGCTCCCTATGATAATCC
6FAM-
3122 35451359 gAGTTATGGGATGGGAAGGAG
TCACAAGTCCGGAATACCAG
6FAM-
548 140837 gtttCAGTAAAACAAGAGCCCGTG
AGTCAGGACTGAAGAAACCC
6FAM-
659 1160893 gtttcttGGCTGCTTTGCTTTGAATTG
CACTGCATCAGACTGACTTC
6FAM-
2011 2308203 gtTTCCTAAGAGCCACTGACAT
TGAGAAACTAGGAGCTCTGG
6FAM-
2929 33974167 gAGGCTCCATTTGTTAAGAGG
TGTGATGTGGATAGGCAAGG
6FAM-
593 1160852 gtTTGCGTTTAGGTCCCTTCTG
TGCTCACTTTAGTGGAGACC
6FAM-
798 1610884 gCTGTTGTCTGACCTGTGAAG
ACGACAGTGTTCACAAAGAG
6FAM-
1193 2067280 gtTCCACCATCTACCTTCTATG
GCTGGGTAGTTTTTTCCTCC
6FAM-
1871 2308067 gAGCCTTTTCCCTAACGTCAC
TTGTAGTCAGAGAGTGTGCC
6FAM-
17 4183 GATCCCAGACACTGAAGATG
AGAAACTGCAACCCTCCAAG
6FAM-
2538 3054057 gACACCAACAATCTTGGCACC
CTCGCAAAGTAGGCAAGTTC
6FAM-
1644 2307840 GGTCTAAAGTCAGTGCACAG
ACACCACTGAAGATCTGACC
VIC-
3854 60612424 GCCAGGGATTTAGTGTAGAG
TCACCCTTATTCAGGGTTGC
VIC- gACCCAGCCTATCTGACTTTG
2275 3033053
CTACCTGACTACCACCTATG continua
204
continuação
VIC-
94 16384 gtttACAGGGTCTCGCTATGATGC
TGGTGGCTCATGCACTTTTG
VIC-
3072 34611875 gttTGGATGTGTCTGAGCTCAAC
AGCTTTTTCCGGCAACTCTC
VIC-
772 1610859 gtttcttATCCTTCTGCTCACTCTACC
GTCTCRTTTTCCTGCAGTAG
VIC-
2313 3045215 GTTGTAACATCTGTGAGGTC
GCACACATGCAGAAATGCAG
VIC-
397 25621 gCCACATTCAGGCGTTTTGTC
TGGGCTTCTTCTGGGAAAAC
VIC-
1636 2307832 gCCTCCTTTGAAGACACACAG
TTAGGAAGAGGTGCTATGGG
VIC-
51 16343 gCGTCCTCCACCTTCTTTTTC
AAGATTGGAGGGAAAAGTGC
VIC-
2431 3031979 GCAGTGTTGCAACTGATACG
AGGAGGAGCTGATAGACTTC
VIC-
2264 34122827 GTAGGAGACCACTCACATTC
CTTTGGCTATCCTGTCTCAC
NED-
2256 133052 GCAAGAAAAGGAATCCAGGC
ATCGAACCGTTCCTAAGGAC
NED-
128 6490 gTCCAGCCATTCAGACAAAGG
ATCAGGAGACAATCCAGCAG
NED-
15 4181 gtttctAGGTATTCTCTGTTCCCACG
GGGTTATTTGCCTCATCTCC
NED-
2241 3030826 gttACTGTCGACTGATCCAATAG
ACATACACGTGGAAGACTGC
NED-
419 140708 GTCCATGTTTTCTTTGAGCATC
CAGGAAAGTATGGCCCATTC
NED-
943 1611026 GACAAGATCACTAGCTTGAC
TCTTCCTACCCCTGTTAGTG
NED-
159 16438 gCAAGGYAGTAACAATGAGGG
ACCAGAGCACTACAGCCTTT
NED-
2005 2308161 GAAAGTTGTGGCTTAACTGG
TGTAGCGGCAATATAGGCAG
NED-
250 16687 GTCACTTTGGTTTTTGCAGG
ATGGAGCAGTAAAGCAGCAC
continua
205
continuação
NED-
1802 2307998 gCCAGTTGAGAATCACTGCAC
ACGGTCAACTTTGTAGCTCC
NED-
1607 2307803 GATAAGCACCTAACTCCCAG
TGTTGCAGAAGAACTCAACC
PET-
1734 2307930 GTGCATCCCATACAACTGAC
TTCGTGTTCTCACACTGTCC
PET-
406 25630 gACAAATGGACAACGGCCAAG
TGGCTGCTGTAGATTGTAGG
PET-
1386 2307582 gtttATGTTCCAAGTCAGCAGCAC
AGAGGATCATGGAGACCAAC
PET-
1726 2307922 GCTCTGCTATTTTGGTTTGC
GGTCCAAATGCACCACAATC
PET-
3626 11267926 GGTGACCCCTTCTTTATCTC
TGTTGGTTCTCTCCTTTTCC
PET-
360 25584 gCTCAAGTGACCAACCCACCT
AGATCAACTGCCAATCTGGG
PET-
1603 2307799 GGAGCTGTTAGTCTGAGTAG
TTACAATTTCAAGCCTCCGC
PET-
2719 34541393 GGGTGATGAAATGTTCCGAA
GTCAGGAGTCTAGAAACTTC
MID: Marshfield Diallelic Insertion/Deletion Polymorphisms database rs:Ref Seq
206

TESE AncestralidadeGenéticaMarcadores

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

TESE AncestralidadeGenéticaMarcadores

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

TESE AncestralidadeGenéticaMarcadores

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

UNIVERSIDADE FEDERAL DE OURO PRETO

NÚCLEO DE PESQUISA EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

Ancestralidade genética e marcadores de risco para a doença cardiovascular em

ALINE PRISCILA BATISTA

Ancestralidade genética e marcadores de risco para a doença cardiovascular em

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Orientador: Prof. Dr. George Luiz Lins Machado Coelho.

Tese (Doutorado) - Universidade Federal de Ouro Preto. Instituto de

1. Sistema cardiovascular - Doenças. 2. Genética. 3. Polimorfismo

A meus pais e minhas irmãs pelo apoio e amor incondicionais e

À Deus, sem fé nada somos.

A minha coorientadora Erica, pelos ensinamentos e apoio.

À Universidade Federal de Ouro Preto, em especial ao Rogério e Bráulio do Setor de transporte,

Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas, pela oportunidade de crescimento e

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho

À Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ) em especial à funcionária Andrea Oliveira

A todos os alunos envolvidos no trabalho de campo e nas atividades de laboratório, em especial

A todos os amigos do Laboratório de Zoonoses da Escola de Medicina, o qual hoje é o Setor de

Aos funcionários da Escola de Medicina da UFOP, especialmente à Antonieta e ao Kelerson,

“Talvez não tenhamos conseguido fazer o melhor,

Essa proposta pretende determinar a associação entre marcadores informativos de

Palavras-chave: fatores de risco cardiovascular, ancestralidade genética, quemerina,

Key-words: cardiovascular risk factors, genetic ancestry, chemerin, hypertension,

LISTA DE FIGURAS E QUADROS

Tabela 1: Composição da população adulta de Lavras Novas, Chapada e Santo Antônio do

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

ACAT – Colesterol acetiltransferase

PAD – Pressão arterial diastólica

TIG2 – Indutor da tazarotene 2

2.1 A doença cardiovascular 30

2.2 Fatores de risco clássicos para a doença cardiovascular 31

2.3 Fatores de risco cardiovascular emergentes: a adipocina quemerina 39

2.4 Disparidades dos fatores de risco cardiovascular entre os grupos étnicos 44

2.5 Estudos genéticos e sua aplicação no entendimento dos fatores de risco

2.6 Formação da população brasileira e a ancestralidade genética 64

2.8 Estudos epidemiológicos em Ouro Preto 71

5.1 Aspectos éticos e fomento 74

5.2 Área e população de estudo 74

5.3 Desenho do estudo e processo amostral 75

5.4 Critérios para inclusão 78

5.5 Critérios para não inclusão 78

5.6 Trabalho de campo 78

5.7 Coleta de dados 79

5.8 Análises de biologia molecular 86

5.9 Análise Estatística 96

6 RESULTADOS E DISCUSSÃO – CAPÍTULO 1 99

6.1 PARTE I: RESULTADOS 99

6.2 PARTE II: DISCUSSÃO 111

7 RESULTADOS E DISCUSSÃO – CAPÍTULO 2 121

7.1 PARTE I: RESULTADOS 121

7.2 PARTE II: DISCUSSÃO 128

8 RESULTADOS E DISCUSSÃO – CAPÍTULO 3 132

8.1 PARTE I: RESULTADOS 132

8.2 PARTE II: DISCUSSÃO 139

9 RESULTADOS E DISCUSSÃO – CAPÍTULO 4 147

9.1 PARTE I: RESULTADOS 147

9.2 PARTE II: DISCUSSÃO 155

10 FORÇAS E LIMITAÇÕES 160

11 CONSIDERAÇÕES FINAIS 161