Resumo de Genética – 1ª Frequência

Áreas da genética humana

Genética – ciência que estuda a variação e hereditariedade dos organismos e

das características que apresentam

Genética Humana – ciência da variação e hereditariedade nos seres humanos

e das características que apresentam.

Genética Médica – lida com a variação da genética humana de importância

clínica.

Principais áreas de especialização dentro da genética humana:

 Citogenética → estudo dos cromossomas

 Genética molecular e bioquímica → estudo da estrutura e função dos
genes
 Genética clínica → aplicação ao diagnostico e tratamento de doentes
aconselhamento genético; diagnostico pré-natal
 Genética populacional, epidemiologia genética, imunogenética ( tem
relevância médica, especialmente no que se refere à compreensão e
prevenção das doenças humanas)

Zonas onde pode ocorrer as mutações (hot-spots)

Variação genética, polimorfismo e mutação

Mutação

 Alteração permanente do DNA (sequência de nucleótidos ou arranjo do

genoma)
 Pode ocorrer de forma espontânea, devido a erros de DNA, ou ser
induzida por agentes mutagénicos, como radiação ou substâncias
químicas.

Classe da Mutação Mecanismo Exemplos

Mutação genómica Não disjunção dos Numérica
cromossomas Aneuploidia
Mutação cromossómica Rearranjo dos Estruturais
cromossomos
Mutação genica Mutações de pares de Mutações pontuais
bases
As mutações podem ocorrer em células somáticas ou germinativas.

 células somáticas (mitose), não são herdáveis, podendo causar

problemas como o desenvolvimento de tumores, envelhecimento
precoce, malformações (quando ocorre no período embrionário), entre
outros.
 células germinativas (meiose), são passadas aos descendentes,
podendo causar diversas desordens genéticas, o surgimento de
síndromes, malformações e aborto.

Causas de mutação

Mutações espontâneas

Geralmente por erros na replicação do DNA. As bases azotadas livres

apresentam duas formas ligeiramente diferentes – tautómeros. Se por acaso a
molécula na forma instável é inserida no DNA gera-se um erro que se mantém.

 Desaminação

É a perda de um grupo amino que certas bases podem sofrer como resultado
de reações de hidrolise. Este tipo de alteração química em geral modifica as
propriedades de emparelhamento da base. Ex: a desaminacao da adenina
emparelha se com a citosina em vez da timina

 Despurinação

É a quebra da ligação entre a pentose e o nucleotídeo levando a um sítio

abásico, ou seja, sem uma base nitrogenada na cadeia do DNA. Ocorre
geralmente nas purinas (adedina e guanina) e o fenômeno é dado por hidrolise.

Mutações induzidas

Agentes Mutagénicos - agentes ambientais que podem interatuar e alterar a

estrutura do DNA - Agentes químicos e radiações

Substituição de nucleótidos
. transições (A/G ou C/T)
. transversões (purina / pirimidina)

Frame Shift
Delecção ou adição de um número de bases que não seja um múltiplo de 3
Altera a leitura da sequência dos codões – aminoácido
Mutação genética pode ser:

Não detetável:

Se a base alterada na molécula RNAm é o terceiro nucleótido do codão. A

translação do codão é menos sensível à alteração na terceira posição

Aceitável

alteração de base simples substituição de um aa por outro com grupos

funcionais idênticos proteína não se distingue da normal.
Ex. Hg H em que a asp é substituída por uma lis na cadeia β

Parcialmente aceitável

a proteína tema mesma função, mas é normal. Ex. Hg S (anemia falsiforme)

em que o glu é substituído pela val na cadeia β. Esta Hg continua a ligar-se ao
oxigénio.

Inaceitável

pode ser incompatível com a vida.

SUBSTITUIÇÃO DE BASES

Podem causar:
 Mutação sem sentido trocado: O novo codão codifica um aminoácido
diferente, há uma mudança na sequência de aminoácidos.
 Mutação sem sentido: O novo codão é um codão finalizador, há um
termino prematuro da tradução, (ter dois codões).
 Mutação silenciosa: O novo codão codifica o mesmo aminoácido, não
há mudança na sequência de aminoácidos.

Efeitos de uma mutação:

 Previne uma proteína de ser criada
 Baixa a quantidade de proteínas
 Altera uma proteína
 Muda a função da proteína.

Resposta celular à lesão do DNA

A célula sofre uma variedade de alterações em resposta a lesões, que podem

ou não levar à morte da célula.

Reparações:
 Reparo por excisão de base;
 Reparo por incompatibilidade;
 União de extremidades não homologas;
 Reparo de dita dupla por recombinação homologa.
DIVERSIDADE GENÉTICA ENTRE INDIVÍDUOS

O influxo constante de novas variações de nucleótidos garantiu uma grande

diversidade genética e individualidade.

A diversidade genética pode manifestar-se como:

 alteração no padrão de coloração dos cromossomas •

 variação de proteínas
 alteração de nucleótidos de DNA

1 gene vários alelos fenótipos distintos

Polimorfismo

ocorrência de múltiplos alelos num locus, onde pelo menos dois alelos
aparecem com frequência superior a 1%.

Variante rara

Se um dos alelos aparece com uma frequência inferior a 1% Não existe

contudo, uma relação direta entre a frequência de uma variante e o seu efeito,
uma vez que existem variantes raras que não são deletérias e variantes
suficientemente comuns para serem consideradas polimorfismos que são
fatores que predispõem para doenças graves.

Variação genética do locus da galactosemia

Galactosemia:
incapacidade de metabolizar a galactose → deficiência na enzima galactose-
1P-uridiltransferase (Galt)

Lactose (Glc + Gal)

As pessoas clinicamente normais não possuem necessariamente o mesmo

nível “normal” de atividade da enzima.

Existem quatro alelos:

alelo “normal” (G)
alelo com hiperatividade (LA)
alelo com apenas 50% de atividade (D)
alelo com frequência inferior a 1% (variante rara) (g)
Polimorfismo genético a nível do DNA

Os polimorfismos do DNA são a manifestação molecular da variação do

genoma, que é evidente nos estudos do polimorfismo de proteínas.

Fingerprinting

padrão de hibridização de cada indivíduo é único e serve como impressão

digital. Só os gémeos verdadeiros é que mostram um padrão indistingível.

Aplicação de polimorfismo em genética medica

 diagnostico pré́ -natal;

 deteção de portadores heterozigóticos;
 avaliação de indivíduos com risco de predisposição a doenças
neoplasia, diabetes;
 teste da paternidade e aplicações forense;
 tripagem tecidular para transplante de órgãos.

ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS CLÁSSICAS

Trissomia 21 (Síndroma de Down)

Prevalência: (aumenta em gravidez > 35 anos) Mais frequente em rapazes

Sobrevida: Muitos sobrevivem até aos 60 anos.

Alterações citogenéticas:

 Trissomia 21 simples, 95%

 Trissomia 21 em mosaico, 2 a 3%
 Trissomia 21 por translocações, 2 a 3%

Causas:

 Não disjunção meiótica do par de cromossomas 21 (anomalia

numérica) 90% dos casos origem materna meiose I 10% casos origem
paterna meiose II.
  Translocação Robertina (translocação entre o cromossoma 21 e
normalmente o 14. Pode ocorrer com 13, 15 21 e 22.

Mosaico: Algumas células são mutadas e outras não.

Cariotipo:

 47XX, +21
46xx ou 46xy – 14+t (14q+21q)

Características clínicas:
Hipotonia, atraso no desenvolvimento psico-motor, baixa estatura, obesidade,
patologia ocular (cataratas, miopia e estrabismo), cardiopatia ( 50%),
alterações hematológicas, alterações gastrointestinais, esterilidade masculina:
Trissomia 13 (Síndrome de Patau)

Trissomia 18 – (Síndrome de Edwards)

Estudo cromossómico:
É importante porque os bebés não são muito malformados mas nascem com
uma importante cardiopatia e a confirmação de se tratar ou não de uma
trissomia 18 pode decidir se vale ou não a pena operar. Se for uma trissomia
18, com ou sem operação, a criança não vai sobreviver.
Anomalias cromossómicas dos gonossomas (cromossoma sexual)

 A monossomia nos autossomas é incompatível com a vida. Nos

gonossomas esta situação já́ não acontece.
 Os fenótipos associados a estes defeitos cromossómicos são, em geral
menos intensos dos que os associados as anomalias autossómicas
(inativação do X e o conteúdo aparentemente baixo de genes do Y,
reduzem as consequências clinicas do desequilíbrio dos cromossomas
sexuais.
 Os distúrbios dos cromossomas sexuais ocorrem de forma isolada sem
fatores predisponentes ostensivos, exceto o efeito da idade avançada da
mãe, nos casos em que ocorrem erros na meiose I materna.
 Mosaicíssimo: mais comum nas anomalias dos cromossomas sexuais
do que nos autossomas.

Sindroma de Klinefelter
Síndrome de Turner

Terapêutica:
Estrogénica de substituição: Hormona de
crescimento

Síndrome do Triplo X (47XXX) Síndrome de Jacob

 Tendência a esquizofrenia, amenorreia secundaria, hiperatividade,

Etiologia:
Não disjunção meiótica materna (1a) 65%
Não disjunção meiótica materna (2a) 24%
Não disjunção meiótica paterna (2a) 8%
Não disjunção mitótica materna (mosaicos) 3%

Síndrome do Duplo Y (47XYY)

o
s

pacientes institucionalizados, exibem uma taxa de testosterona aumentada,

o que pode ser um fator contribuinte para a inclinação antissocial e aumento
de agressividade.

TÉCNICAS DE ANÁLISE CROMOSSÓMICA

Cariotipo

Disposição sistematizada de todos os cromossomas de uma célula que

pretende representar os cromossomas de um individuo ou de uma espécie.
Habitualmente realizado em sangue periférico (linfócitos); medula óssea,
fibroblastos, etc.

ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS

Mutação de material genético que diz respeito a uma larga porção dos
cromossomas e que possui a dimensão suficiente para permitir a sua
visualização ao microscópio ótico.

Prevalência das anomalias cromossómicas

 cerca de 20% de todas as conceções possuem 1 anomalia cromossómica

 cerca de 60% dos abortos espontâneos do 1 mês são devido a anomalias
(15% triploidia, 50% trissomias; 20% monossomias)
 1% de recém-nascidos vivos possuem anomalias
 5% dos fetos mortos possuem anomalias

Anomalias NÚMERICAS:

Euploidia: Erro na divisão celular. Podendo, um conjunto diploide (2n) originar

um organismo haploide (n) ou poliploide (conjuntos cromossômicos acima do
nível diploide). Quando analisamos a espécie humana, é possível perceber que
a euploidia, normalmente, não é compatível com a vida.

Causas: fecundação de um oócito por dois espermatozoides; fecundação de um gameta

diploide; citocinese anormal na meiose ou mitose.

Aneuploidia: Não altera todo um conjunto de cromossomas, sendo observado

apenas o aumento ou a diminuição de um ou mais cromossomos.

Anomalias ESTRUTRURAIS:

Deleção: Há a perda do material genético. Nesses casos, ocorre a quebra de

uma porção do cromossomo, que não é mais incorporada a ele. Esse
cromossomo, portanto, não apresenta todos os genes, o que afeta de forma
considerável o indivíduo.
Duplicação: Há uma repetição do material
genético. Essa alteração ocorre, normalmente, após
uma deleção.

Inversão: Há a separação de uma parte do

cromossoma e a posterior união dessa porção, mas de
forma invertida. Nesse caso, nada se perde, porém, a
ordem dos genes é alterada.

Translocação: Ocorre a incorporação de uma porção

cromossômica a um cromossomo não homólogo.
Podemos classificar essa alteração cromossômica em:

------------------------------------------------------------------------------

 Embora as anomalias estruturais possam surgir de muitas maneiras

são menos comuns que as numéricas.
 Frequência das anomalias estruturais: ~ 1 em 375 recém-nascidos

------------------------------------------------------------------------------

ISOCROMOSSOMAS:

.Cromossoma com duplicação de 1 dos braços e ausência total do

outro (a célula ou recebe 2 braços longos ou 2 braços curtos);

.Divisão centrométrica errada no sentido horizontal.

Rearranjos balanceados ou equilibrados

Inversão:

 Paracêntrica (não ultrapassa o centrómero) –

 Pericêntrica (envolve o centrómero)

Translocação:
  Recíproca (existe troca entre as extremidades do cromossoma não
homólogos.)
 Robertsoniana - envolve o centrómero; habitualmente entre os
cromossomas acrocêntricos; perda de braços pequenos.

Doenças Mendelianas

Caracteres monogénicos = caracteres mendelianos Hereditariedade

mendeliana – ligada a um gene

Genes - segmentos de DNA

Cromossomas - segmentos de genes, os quais ocupam uma posição
especifica denominada “lócus” nos cromossomos homólogos.

Homozigoto: indivíduos que possuem pares de genes alelos idênticos.

(AA, aa, BB, bb, VV, vv)

Heterozigoto: indivíduos que possuem dois genes alelos distintos.

(Aa, Bb, Vv)

genes alelos recessivos: quando não se manifesta no fenótipo em presença

do gene dominante. Representados por letras minúsculas. (aa, bb, vv)

genes alelos dominantes: dominante quando prevalece a sua manifestação

no fenótipo. Representados por letras maiúsculas. (AA, BB, VV)

Fenótipo: característica externas, morfológicas, fisiológicas e comportamentais

dos indivíduos, ou seja, o fenótipo determina a aparência do indivíduo (em sua
maioria, aspetos visíveis), resultante da interação do meio e de seu conjunto de
genes.
Genótipo: constituição génica de cada pessoa, composto dos genes maternos
e paternos, e sua representação é baseada nos genes alelos dominantes,
indicados pelas letras maiúsculas (AA) ou genes recessivos (aa),

LEIS DE MENDEL

1. Lei da uniformidade

De um cruzamento de um indivíduo homozigótico para um gene com outro

homozigótico diferente, resultam filhos todos heterozigóticos.

2. Lei da segregação dos caracteres

Do cruzamento de dois heterozigóticos temos 25% para cada característica e

50% de filhos heterozigóticos.
Isto é o que acontece nas vulgares doenças recessivas.

3. Lei da independência dos caracteres

É a única lei que, atualmente, se sabe que não é verdade. Mendel pensava que
os caracteres eram transmitidos independentemente. Sabe-se hoje que
determinados caracteres são transmitidos em conjunto (em alguns já foi
provado que é devido à sua proximidade no genoma).

Anomalia genética: determinada por genes;

Anomalia congénita: a que ocorre ao nascer e pode ou não ter origem
genética.

Hereditariedade Mendeliana

Os padrões de hereditariedade de doenças causados por um único gene

dependem da:
•Dominância / recessividade do fenótipo.
•Da localização cromossómica do gene de interesse (autossómica ou nos
cromossomas sexuais).

 Hereditariedade autossómica
 Hereditariedade ligada ao cromossoma X
 Hereditariedade recessiva e dominante

Exceções à Leis de Mendel

 Dominância incompleta
 Codominância
  Alelos letais (causam a morte pré ou pós-natal)
 Alelos Múltiplos (Polialelismo) – existência de mais de dois alelos num
dado gene.

Penetrância: é a probabilidade de um dado gene ter expressão fenótipo;

capacidade do gene se expressar fenotipicamente; nula ou reduzida

Expressividade: fenótipo muito variável, mesmo na mesma família.

Severidade da expressão do fenótipo entre indivíduos com o mesmo genótipo

A doença pode ter manifestações típicas muito variadas em termos de

gravidade clínica, sintomas.

A expressão fenotípica pode ser modificada pelo efeito:

•Envelhecimento.
•Outros loci.
•Efeitos do ambiente.

Heredograma (pedigree)

representação por meio de símbolos padronizados da transmissão das

anomalias monogénicas.

Fatores que dificultam a interpretação do hierograma:

 Famílias pequenas
 Neomutações
 Dificuldades no diagnostico (devidas a uma expressão ausente ou variável
dos genes)
 Efeito do ambiente
 Incapacidade de pessoas com alguns genótipos sobreviverem ao
nascimento
 Falta de historia familiar
 Engano devido a efeitos teratogénicos (talidomida)
Doenças autossómicas recessivas

Consanguinidade
Doenças autossómicas dominantes

Características doenças autossómicas dominantes

Ex: Doença de Huntington

Hereditariedade de dominância incompleta

Acondroplasia:

No homem, alguns genes letais

provocam a morte do feto. É o
caso dos genes para
acondroplasia, por exemplo.
Trata-se de uma anomalia
provocada por gene dominante
que, em dose dupla, acarreta a
morte do feto, mas em dose
simples ocasiona um tipo de
nanismo, entre outras alterações.

Os genótipos homogigóticos para

as mutações dominantes são tão
raras que é difícil classificar as
mutações como dominantes ou
dominantes incompletas
Hipercolesterolemia familiar

Os genótipos homogigóticos para as mutações dominantes são tão raras que é difícil classificar
as mutações como dominantes ou dominantes incompletas

•Foram identificadas mais de 700 mutações no gene do recetor de LDL

•Os heterozigóticos tem níveis plasmáticos de colesterol que são o dobro dos
indivíduos normais.
•Apenas 5% da população com níveis plasmáticos de colesterol comparáveis
com o dos individuo heterozigóticos para o gene do recetor das LDL têm
hipercolestorémia familiar, os restantes tem uma forma não caracterizada de
origem multifatorial.

Neomutações

mutação de novo no ovo que deu aquele bebé (os pais não são afetados e o
filho tem a doença). A frequência das neomutações é variável.

Adaptabilidade

Após o aparecimento de uma nova mutação, a sua sobrevida na população

depende da adaptabilidade das pessoas que a têm em comparação com a das
pessoas que possuem outros alelos no locus implicado. É medida pelo número
de filhos das pessoas afetadas que sobrevivem até à idade reprodutiva, em
comparação com o grupo de controle apropriado.
Alelos múltiplos: Significa que existem três ou mais tipos de alelos distintos
para os mesmos locus cromossómicos. Cada indivíduo tem apenas um par
desses genes, mas as combinações possíveis entre elas são várias.

Codominância

 Epistasis- interação entre genes não alélicos em que

um gene suprime ou mascara a expressão do outro(o
inibidor chamado de epistático e o inibido chamado de
hipostático.)

Pleiotropia – Diz-se que um gene é pleiotrópico quando

a sua expressão controla diversas características do fenótipo que muitas vezes
não estão relacionadas.

Síndrome de Marfan

Doença genética, com transmissão autossómica dominante, com

expressividade variável intra e inter familiar.

As principais manifestações clínicas estão concentradas em três sistemas

principais:

 Esquelético: caracterizado por estatura elevada, escoliose, braços e

mãos alongadas e deformidade torácica;
 Cardíaco: caracterizado pelo prolapso de válvula mitral e dilatação da
aorta;
 Ocular: caracterizado por miopia e luxação do cristalino.

Doenças Mendelianas (doenças Ligadas ao cromossoma X)

O cromossoma X contém milhares de genes; Y tem aproximadamente 80.

Cromossoma Y

Pobre em genes ~80, a função da maioria destes genes

está relacionada com o desenvolvimento das gonadas e
dos genitais.
Região pseudo autossomal – contém genes que são uma copia dos do X.
Genes que funcionam em ambos os sexos (controlam e participam no
crescimento, síntese de hormonas).

X-Y homólogos - genes com sequencia de DNA idêntica ao dos X.

Lionização:

 Processo de inativação do cromossoma x nas células femininas. Aplica-

se a todos os mamíferos, e nos humanos evidencia-se pela observação
de um corpúsculo de Barr.
 A inativação ocorre apenas nas células somáticas; nas germinativas os
dois x são necessários ativos.

A quantidade de produto formado por um único alelo no homem ou por um alelo na

mulher é equivalente.

Hipóteses Mary Lyon (1961)

Regras:

 Nas células somáticas das fêmeas apenas um x é

ativo. O outro é inativo e está condensado
(corpúsculo de Barr, interfase);
 A inativação ocorre em cada célula no início do
desenvolvimento (embrião aos 16 dias-5.000 células);
 A inativação dá-se de modo aleatório, mas é fixa, tendo todas as células
o mesmo padrão de inativação da célula mãe.

Consequências:

 Doseamento compensatório – compensação da dosagem;

 Variabilidade da expressão das mulheres heterozigóticas;
 Fenótipos variáveis;
 Expressão clínica (normal até à manifestação completa da anomalia)
 Heterozigótico manifesto o alelo com mutação localiza-se no x ativo e o
alelo normal no x inativo na maioria das células (EX daltonismo;
hemofilia A)
 Mosaicísimo.

Exceções à lionização:

 Nem todas as regiões do x sofrem inativação.

Zona “pseudo-autossómica” na zona distal do braço curto do x:

 antigene glóbulo vermelho Xg

 ZFX proteína Zinco
  RPs4X pequena proteína ribossomal

 Não aleatória (anomalias cromossómicas do X)

 x com deleção é inativado;

 x com translocação para um autossoma; é activo

Mulheres com a síndroma de Turner, 45X, podem expressar doenças

recessivas ligadas ao x, visto serem homozigóticas.

Hereditariedade recessiva ligada ao X

Hereditariedade dominante
ligada ao X
Hereditariedade mitocondrial

 No crossing over;
 No DNA repair;
 Maternal inheritance;
 Many copies per mitochrondria;
 High exposure to oxygen free radicals ;
 No histones;
 No introns.

Genética das anomalias com transmissão multifatorial

Caracteres que não seguem as Leis de Mendel:

Poligénicos – provocados por múltiplos genes sem qualquer componente

ambiental óbvio.

Ex. Cor dos olhos (2 genes com 2 alelos 5 cores)

Multifactoriais – induzidos pela combinação de factores genéticos e não

genéticos (ambientais).

São mais comuns que as mendelianas

Os heredogramas não possibilita um diagnóstico de herança
multifactorial

Fenótipos complexos devido a anomalias multifactoriais:

1- Características Qualitativas ( manifesta ou não manifesta a doença)

2- Características Quantitativas (ex. altura; tensão arterial etc)

Três classes de caracteres multifactoriais

1 – Variação Contínua
2 – Limiar multifactorial
3 – Anomalias comuns da idade adulta

Variação Contínua

 Distribuição Normal

 Correlação entre parentes

Herdabilidade – determina a proporção na variação do fenótipo

atribuída aos genes, ou seja determina a importância da componente
genética na variação do fenótipo.

Quanto maior é a herdabilidade maior é a contribuição das diferenças

genéticas para essa característica

Cálculo: um dos métodos de determinação é por comparação de dados

entre gémeos monozigóticos (MZ) e gémeos dizigóticos (DZ)

Risco relativo - Prevalência da doença nos parentes de uma pessoa

afectada/prevalência da doença na população geral

Limiar multifactorial

Há malformações congénitas com uma frequência 1/1000 que ocorrem

como defeitos isolados e não como um síndroma Adaptam-se aos
padrões familiares previstos pelo modelo do limiar factorial.

Risco empírico – previsão da recorrência baseada na incidência da

característica numa família ou população

Risco de recorrência elevado:

 presença de mais do que um parente afectado  forma grave da
anomalia
 acasalamento consanguíneo dos pais

Predisposição genética

Como estudar a transmissão multifactorial

Crianças adoptadas

Semelhança com os pais adoptivos (influência do ambiente) Semelhança

com os pais biológicos (influência genética)

Gémeos Dizigóticos - estudo de genes diferentes em ambientes iguais

Gémeos Monozigóticos -estudo de genes iguais em ambientes diferentes

Concordância – grau em que o carácter é transmitido. Calcula-se a % de

pares nos quais os dois gémeos apresentam a característica

Gémeos monozigóticos – concordância de 100% nas características

induzidas por um gene (dominante ou recessivo)

Gémeos dizigóticos - concordância de 50% (gene dominante) 25% (gene

recessivo)

As características moduladas pelo ambiente apresentam uma

concordância idêntica para os dois tipos de gémeos.

Doenças comuns da idade adulta ♦ Doenças cardiovasculares

♦ Obesidade

Estudos (índice de massa corporal) em gémeos DZ e MZ mostraram

um valor elevado de herdabilidade (75%).
Pelo menos 17 genes controlam o peso corporal
Ambiente (tipo de alimentação; exercício físico) 25% Importante
(hipertensão; Diabetes; Apneia do sono; cancro)

A leptina liberta-se quando os adipócitos tem mais gordura.

♦ Alcoolismo

♦ Diabetes mellitus

HEMOGLOBINOPATIAS

Patogenia da hemoglobinopatias

• Diferentes dosagens dos genes (4 genes da cadeia α e 2 genes da cadeia

β por genoma diplóide)

• ontogenia das cadeias α e β

• as mutações do gene da β- globina são mais importantes na produção

de doença (uma única mutação afecta 50% das cadeias β)

• as mutações do gene da α- globina afecta apenas 25% dessas cadeias

• as mutações do gene da β- globina não têm consequências pré-natais γ

globina é a principal globina semelhante a β antes do nascimento

Tipos de hemoglobinopatias
• Variantes Estruturais - afectam a estrutura da globina mas não a

sua síntese

• Variantes quantitativas (Talassémias) redução ou ausência da

síntese de uma ou mais cadeias de globina; desequilíbrio nas
quantidades relativas das cadeias α e β

• Persistência da HbF
Patologia molecular das alterações estruturais

1. 1-  Substituição de aa na vizinhança do heme, provocando

alteração da ligação do heme à globina
2. 2-  Substituição de aa que modificam a estrutura secundária das
cadeias como a Inserção de resíduos de prolina; interferência com
a formação da α- hélice
3. 3-  Inserção de resíduos polares no interior da molécula Alteração
da configuração da Hb (estrutura 3a)
4. 4-  Interferência com os contactos intercadeias (Alteração das
interfases α1 β2)

Variantes estruturais da hemoglobinopatias

Aspectos fisiopatologicos

DREPANOCITOSE

Homozigóticos
- isquémia de orgãos e tecidos (ossos, orgãos maciços)

-
  hemólise (icterícia hemolítica)
-
  esplenomegália
-
  sequestração de eritrócitos pelo retículo endotelial (anemia)
-
  insuficiência cardíaca
-
  infecções de repetição Heterozigóticos (portadores)

- hematúria assintomática

As moléculas de hemoglobina ligam-se ao O2 sem problemas, no

entanto, no sangue desoxigenado têm apenas 1/5 da solubilidade da
hemoglobina normal

.
TALASSÉMIAS

Grupo heterogéneo de doenças em que há a redução ou ausência da

síntese de cadeias α ou β

A cadeia que é produzida está em excesso relativo na ausência de uma

cadeia complementar com a qual possa formar um tetramero

• α - talassémia
• α + parcial (redução de 1 ou mais cadeias) • α o Total (não há produção
de cadeias)

A falta de cadeias α é mais séria que a falta de cadeias β porque afecta

todas as Hb (Hb A1, Hb A2 e Hb F). Há deficiência de Hb quer nos fetos
quer nos adultos.

+
Mecanismos moleculares das α talassémias
1-Delecção de um locus único α (mau alinhamento ou

crossing-over dos genes α1 e α)

2. 2-  Mutação do código de terminação do locús α2 (cadeias

muito longas)

3. 3-  Mutação no intron (afecta o processamento do RNA da

globina)
4. 4-  Mutação no Poli A

α Talassémias

Estados Clínicos associados ao genótipos da α Talassémias

Hb H ou a Hb B – não pp na medula só no sangue periférico (eritropoiese

eficaz)
Transportadores de O2 completamente ineficazes (hipoxia intrauterina)

β Talassémias

Ao contrário das α Talassémias as β Talassémias são geralmente devidas

a substituições pontuais e não delecções
O excesso das cadeias α é insolúvel, pp nos GV conduzindo à sua
destruição

Tratamento:

- transfusão sanguínea - correcção da anemia e expansão da medula -

Transplante de medula

PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DA Hg F

•Homozigóticos com β-talassémias – genes remanescentes permanecem

activos após o nascimento (Hg F)

• cadeias α em excesso combinam-se com as cadeias gama - o no de

cadeias α que precipitam é menor

• a população de GV com Hg F sobrevivem mais tempo no sangue

periférico do que os GV que não tem HgF ou tem uma quantidade
menor

• a população de GV com Hg F apresentam uma afinidade elevada para

o oxigénio

• a população de GV que contêm predominantemente Hg A são

rapidamente destruídos no baço

•A maioria das pessoas com 2 alelos de β – talassémias têm talassémia

major (causadora de anemias severa)

•Os portadores de um alelo de β talassémia não apresentam sintomas e

diz-se que têm talassémias minor

•O tratamento é baseado na correcção da anemia e na expansão da

medula por transfusão de sanhue