8 BJD 31-8 DOI 002
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ISSN: 2525-8761
DOI:10.34117/bjdv8n9-002
RESUMO
A gravidez ectópica (GE) representa uma complicação infrequente na gestação, na qual a
implantação do embrião ocorre fora da cavidade uterina. A despeito da alta taxa de
mortalidade quando complicada, a GE possui uma prevalência relativamente baixa, de
2%. Alguns fatores de risco estão bem esclarecidos na literatura, como a GE prévia,
doença inflamatória pélvica (DIP), idade avançada e tabagismo; contudo, os mecanismos
fisiopatológicos da doença ainda não estão totalmente elucidados. Nesse sentido,
acredita-se que existam genes e microRNAs, atuantes em meio intra e extra celular, que
modulam desde a concepção até o desenvolvimento do embrião e são associados à
fisiopatologia da GE. Dentre eles estão as interleucinas 6 e 8, o fator de crescimento
endotelial vascular A, além dos receptores de estrogênio 1 e do fator de crescimento
epidérmico. Outrossim, as manifestações clínicas da doença são inespecíficas e a hipótese
diagnóstica sempre deve ser considerada em mulheres na menacme que apresentam dor
abdominal, sangramento vaginal e menstruação atrasada. O diagnóstico é suspeitado a
partir da anamnese e do exame físico detalhados, sendo confirmado através da dosagem
do hormônio gonadotrofina coriônica e com presença de saco gestacional fora da
cavidade uterina. Contudo, estes exames não possuem elevada especificidade e
sensibilidade; dessa maneira, o avanço na pesquisa de outros biomarcadores possibilitaria
melhor elucidação da GE e permitiria o desenvolvimento de métodos diagnósticos cada
vez mais precisos e precoces.
ABSTRACT
Ectopic pregnancy (EG) represents an infrequent complication in pregnancy, in which the
embryo implantation occurs outside the uterine cavity. Despite the high mortality rate
when complicated, GE has a relatively low prevalence of 2%. Some risk factors are well
explained in the literature, such as previous EE, pelvic inflammatory disease (PID),
advanced age and smoking; however, the pathophysiological mechanisms of the disease
are not yet fully elucidated. In this sense, it is believed that there are genes and
microRNAs, active in intra and extracellular environments, which modulate from
conception to embryo development and are associated with the pathophysiology of EG.
Among them are interleukins 6 and 8, vascular endothelial growth factor A, in addition
to estrogen receptors 1 and epidermal growth factor. Furthermore, the clinical
manifestations of the disease are non-specific and the diagnostic hypothesis should
always be considered in menacme women who present with abdominal pain, vaginal
bleeding and delayed menstruation. The diagnosis is suspected from the detailed
anamnesis and physical examination, being confirmed by measuring the chorionic
gonadotropin hormone and the presence of a gestational sac outside the uterine cavity.
However, these tests do not have high specificity and sensitivity; in this way, the advance
in the research of other biomarkers would allow a better elucidation of GE and would
allow the development of increasingly accurate and early diagnostic methods.
1 INTRODUÇÃO
A gravidez ectópica (GE) é uma complicação da gravidez que pode acarretar uma
alta taxa de morbimortalidade quando não diagnosticada e tratada precocemente. É
definida como uma gestação que ocorre fora da cavidade uterina, sendo o local de
implantação mais frequente do embrião, as tubas uterinas. Outrossim, a GE representa a
causa mais frequente de morte materna relacionada ao primeiro trimestre da gestação,
correspondendo a cerca de 4% dos óbitos na gravidez e, por isso, é imprescindível
conhecer seus mecanismos etiofisiopatôgenicos, métodos diagnósticos e manejo
terapêutico (NIELSEN; MOLLER; GLAVIND-KRISTENSEN, 2020).
Além disso, o conhecimento acerca dos fatores de riscos relacionados à GE
permite aos profissionais de saúde identificar quais mulheres são mais susceptíveis,
possibilitando o aumento da suspeição clínica quando identificado um ou mais desses
fatores. Nesse sentido, alguns dos principais fatores de risco associados são: histórico de
GE anterior, tabagismo, doenças inflamatórias que alteram a anatomia das tubas uterinas,
bem como idade avançada. Ademais, a causa da GE não é bem conhecida; uma revisão
bibliográfica em larga escala identificou genes e microRNAs, atuantes em meio intra e
extra celular, que modulam desde a concepção até o desenvolvimento do embrião e são
associados à fisiopatologia da gravidez ectópica (GHAFOURI-FARD; SHOOREI;
TAHERI, 2020).
Em relação às manifestações clínicas da GE, os principais sinais e sintomas
associados são sangramento uterino, dor abdominal e atraso na menstruação. Em
situações nas quais há rotura uterina, a sintomatologia é semelhante a outros quadros de
abdome agudo e, por isso, a GE deve ser considerada como diagnóstico diferencial em
todas as mulheres na menacme que apresentam sinais de abdome agudo. Dessa forma,
partindo da suspeição clínica, deve-se dosar o hormônio gonadotrofina coriônica (β-hCG)
e realizar exames ultrassonográficos para confirmação do diagnóstico (ALUR-GUPTA
2 OBJETIVO
O objetivo deste artigo é reunir informações, mediante análise de estudos recentes,
acerca dos aspectos inerentes à gravidez ectópica, sobretudo seus aspectos clínicos e
manejo terapêutico.
3 METODOLOGIA
Realizou-se pesquisa de artigos científicos indexados nas bases de dados Latindex
e MEDLINE/PubMed entre os anos de 2018 e 2022. Os descritores utilizados, segundo o
“MeSH Terms”, foram: ectopic pregnancy, diagnosis e management. Foram encontrados
195 artigos, segundo os critérios de inclusão: artigos publicados nos últimos 5 anos, textos
completos, gratuitos e tipo de estudo. Papers pagos e com data de publicação em período
superior aos últimos 5 anos foram excluídos da análise, selecionando-se 11 artigos
pertinentes à discussão.
4 EPIDEMIOLOGIA
Segundo dados do Centro de Controle e Prevenção de Doenças, nos Estados
Unidos, a gravidez ectópica apresenta uma prevalência em torno de 2% de todas as
gestações; em gestantes que foram submetidas a técnicas de reprodução assistida esse
valor atinge cerca de 1,6% das gestações. Apesar de uma prevalência relativamente baixa,
a GE apresenta elevadas taxas de recorrência, em torno de 27%; já em relação à taxa de
mortalidade decorrente da doença, há evidência de redução na incidência nos últimos 30
anos. Dessa forma, os números de mortalidade registrados de 2011 a 2013, nos Estados
Unidos, foram de cerca de 2,7% (HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE,2020; PETRINI;
SPANDORFER,2020).
Além disso, a GE localiza-se nas tubas uterinas em torno de 96% das mulheres,
enquanto nas restantes o concepto pode se implantar em inúmeras localizações - como no
abdome, nas cicatrizes uterinas, no colo do útero ou no ovário -, sendo denominadas de
gravidez ectópica não tubária. Outrossim, a GE corresponde a causa mais frequente de
morte materna relacionada ao primeiro trimestre da gestação, correspondendo a cerca de
4% dos óbitos na gravidez (NIELSEN; MOLLER; GLAVIND-KRISTENSEN, 2020).
6 ETIOFISIOPATOLOGIA
A causa da GE não é bem conhecida; uma revisão bibliográfica em larga escala
identificou genes e microRNAs, atuantes em meio intra e extra celular, que modulam
desde a concepção até o desenvolvimento do embrião e são associados à fisiopatologia
da gravidez ectópica. Dentre eles estão as interleucinas 6 e 8, o fator de crescimento
endotelial vascular A (VEGFA), além dos receptores de estrogênio 1 (ESR1) e do fator
de crescimento epidérmico (EGFR). Estudos com espécie humana dispersaram
microRNAs no sangue de mulheres com GE e a expressão do gene miR-323-3p foi maior
do que comparado em mulheres que tiveram aborto espontâneo ou gravidez uterina
viável, por exemplo. Nesse sentido, sugere-se, portanto, que a aberrância de alguns desses
microRNAs são fatores de risco para a GE e se identificados no início do primeiro
trimestre podem ser utilizados para rastrear mulheres em risco (GHAFOURI-FARD;
SHOOREI; TAHERI, 2020).
A avaliação da expressão de microRNAs pode ser considerada em fluidos
corporais e a apreciação abre campos para pesquisas de maior abrangência que podem
elucidar o seu real papel na patogenia de uma GE, além de ser possível utilizá-los como
biomarcadores e ponderação para tratamento a ser utilizado. Concomitantemente,
acredita-se que tais genes poderiam ser utilizados futuramente para antever a localização
da ectopia e determinar o prognóstico da gravidez. Nesse sentido, alguns estudos
demonstraram que a dosagem do β-hCG somada à dosagem da progesterona e à expressão
do gene miR-323-3p conferiram sensibilidade de cerca de 75% para o rastreio de GE
(GHAFOURI-FARD; SHOOREI; TAHERI, 2020).
7 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sangramento vaginal, dor abdominal e menstruação atrasada são as manifestações
clínicas mais frequentes em uma GE. Características como natureza, localização e
intensidade da dor na gravidez ectópica podem se apresentar de maneiras diversas. De
início, a paciente pode queixar-se de uma dor em cólica ou ainda uma dor pélvica,
localizada apenas de um dos lados, ocasionada pela distensão da tuba uterina ipsilateral
devido à implantação do embrião na tuba. Contudo, a dor pode se generalizar mediante
possíveis complicações do quadro, como a ruptura da tuba uterina, que pode levar a
formação de hemoperitônio (HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE, 2020).
Outros sintomas recorrentes incluem lipotímia, síncope, vômitos e diarreia,
sensação de pressão em região retal e dor à defecação. Também podem ocorrer a redução
do volume urinário e a dor na região dos ombros. Nos casos mais graves que cursam com
a ruptura da tuba uterina e hemoperitônio, a avaliação física da paciente revela
instabilidade hemodinâmica com hipotensão e taquicardia. Vale ainda lembrar que em
alguns casos, a GE pode ser palpada durante a avaliação, sem risco de ruptura ou
complicações, na forma uma massa localizada lateralmente ao útero (HENDRIKS;
ROSENBERG; PRINE, 2020).
8 DIAGNÓSTICO
A suspeita de GE surge quando uma mulher apresenta dor no abdome e
sangramento vaginal com teste urinário de gravidez positivo, mas não sendo possível
visualizar a gravidez pela ultrassonografia transvaginal (USG-TV). Deve-se suspeitar de
GE em qualquer paciente, em idade fértil, que apresente dor abdominal, sangramento
vaginal e/ou irregularidade menstrual. Por ser um diagnóstico difícil, faz-se necessário o
auxílio dos dados laboratoriais dos parâmetros dos níveis do β-hCG e da imagem através
da ultrassonografia, sendo a via transvaginal melhor para o diagnóstico do que a
abdominal. Avaliando a parte de confiabilidade, o mais específico seria a confirmação da
gravidez ectópica vista pela USGTV; porém, apenas na minoria dos casos isso é visto nas
pacientes com β-hCG positivo. Dessa maneira, devido a isto, existe um limite do valor do
β-hCG, que é a partir de 1500 mUI/ml, acima do qual é esperado a presença de saco
intrauterino para confirmação da gravidez tópica; dessa forma, valores de β-hCG acima
desse limite sugerem fortemente GE na ausência de saco gestacional no útero. O adendo
em relação a esse valor discriminatório é a não inclusão da hipótese de uma gravidez
múltipla, a qual os níveis poderão estar elevados e ainda não haver a presença de saco
gestacional no útero (HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE, 2020; NICE, 2021; BAKER;
CRUZ, 2022).
Além disso, na impossibilidade de se realizar a ultrassonografia, o manejo é
repetir dosagem do β-hCG em torno de 48h; dessa forma, caso ocorra um aumento
superior a 63% das dosagens do hormônio, é possível que haja uma gravidez inicial
intrauterina em desenvolvimento e não uma GE em curso. Nesse caso, persistindo a
gravidez de localização desconhecida, segundo Baker e Cruz (2022), “há achados na
USG-TV que indicam gravidez ectópica, são eles: cavidade uterina vazia, cilindro
decidual, endométrio ecogênico espesso ou saco pseudogestacional na presença de níveis
de β-hCG acima da zona discriminatória, massa anexial complexa.” Logo, a confirmação
acontecerá após os dados clínicos, a seriação laboratorial e o exame ultrassonográfico
(HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE, 2020; NICE, 2021; BAKER; CRUZ, 2022).
9 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A história do paciente, bem como os achados do exame físico e dos exames
complementares, auxiliam na elaboração de diagnósticos diferenciais de GE. Dessa
forma, algumas doenças que cursam com sinais e sintomas semelhantes e que devem ser
consideradas são: torção ovariana, abscesso tuba-ovariano, apendicite, corpo lúteo
hemorrágico, ruptura de cisto ovariano, ameaça de aborto, aborto incompleto, doença
inflamatória pélvica e cálculos ureterais (LONG et al., 2020; HENDRIKS;
ROSENBERG; PRINE, 2020; NICE, 2021).
10 MANEJO TERAPÊUTICO
10.1 CONSERVADOR
A escolha do tratamento para gravidez ectópica deve ser personalizada,
considerando as circunstâncias clínicas da paciente e os achados complementares de
exame físico, exames laboratoriais e de imagem. O manejo conservador de tal patologia
tem como opções: o expectante e o medicamentoso (STABILE et al., 2021).
Dessa forma, o manejo expectante pode ser considerado para mulheres
assintomáticas e que apresentem nível de β-hCG abaixo de 1500 mUI/ml e que esteja
decaindo, mas atingiu um platô ou está diminuindo menos do que o esperado para um
aborto espontâneo. Em ocasiões nas quais o nível de β-hCG é menor ou igual a 200
mUI/ml, a maioria das mulheres costumam apresentar resolução bem sucedida. Porém,
as taxas de sucesso decaem com níveis elevados de β-hCG. É importante lembrar que
antes de qualquer consentimento acerca do tratamento é necessário um aconselhamento
adequado em relação aos riscos de ruptura espontânea, hemorragia e possível cirurgia de
emergência. Além disso, as pacientes que optam por tal conduta devem ter os níveis de
β-hCG monitorizados a cada 48 horas. Caso os níveis de β-hCG não diminuam o
necessário, o tratamento medicamentoso ou cirúrgico deve ser indicado (HENDRIKS;
ROSENBERG; PRINE, 2020; STABILE et al., 2021).
Por outro lado, além da conduta expectante, a GE pode ser tratada de forma
medicamentosa, a qual é feita com o uso de metotrexato por via intramuscular, já que se
trata de um fármaco antagonista do folato que se liga à diidrofolato redutase, de modo
que inibe a síntese e reparo do DNA e impede a progressão da gravidez. Deve ser
oferecido para mulheres que (ALUR-GUPTA et al., 2019; NICE, 2021):
● Não manifestam dor significativa;
● Apresentam gravidez ectópica tubária não rompida com massa anexial
menor que 35mm, sem batimentos cardíacos visíveis;
● Contenham nível sérico de β-hCG inferior a 1500 mUI/ml;
● Não tenham gravidez intrauterina viável (confirmada em uma ecografia).
Contudo, o tratamento medicamentoso contém algumas contraindicações, tais
como: insuficiência renal; anemia moderada a grave, leucopenia ou trombocitopenia;
doença hepática ou alcoolismo; úlcera péptica ativa e amamentação. Além disso, diversos
regimes de metotrexato já foram estudados, como o protocolo de dose única, protocolo
de duas doses e o protocolo de múltiplas doses. Não há evidências concretas ou um
consenso de qual protocolo apresenta maior eficácia e deva ser usado. Portanto, os
profissionais devem levar em consideração a escolha do protocolo com base no nível
inicial do β-hCG e nos achados ultrassonográficos, além da preferência do paciente em
relação aos benefícios versus riscos de efeitos adversos. Na maioria dos casos, o regime
de dose única deve ser usado em níveis de β-hCG inferiores a 3600 mUI/ml, e o regime
de duas doses deve ser utilizado em níveis superiores a 5000 mUI/ml. Por último, o
protocolo de múltiplas doses não é muito utilizado, pois apresenta um maior risco de
efeitos adversos (HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE, 2020).
Antes da administração do medicamento, os níveis séricos de β-hCG devem ser
medidos e acompanhados nos dias 1, 4 e 7 de tratamento. O critério que irá auxiliar o
profissional a decidir o protocolo será a primeira medição. Os níveis séricos devem
diminuir em pelo menos 15% entre os dias 4 e 7. Caso o contrário, o médico deve
esclarecer para a paciente sobre a possibilidade de repetir o tratamento com metotrexato
ou prosseguir com o tratamento cirúrgico. Se o nível de β-hCG diminuir em pelo menos
15% entre os dias 4 e 7, a mulher deve retornar ao acompanhamento com as medições
semanais até o nível hormonal se tornar indetectável, de modo que pode levar até 8
semanas (BRADY, 2017; HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE, 2020; LONG et al.,
2020).
10.2 CIRÚRGICO
O tratamento cirúrgico é o mais utilizado na maioria dos casos devido às maiores
taxas de sucesso em relação ao tratamento clínico com o metotrexato. Os procedimentos
laparoscópicos realizados, geralmente, são a salpingectomia ou a salpingostomia.
Outrossim, em relação às consequências da GE, não há diferença nos resultados com
abordagem cirúrgica laparoscópica sem a retirada das trompas de falópio ou do
tratamento com o metotrexato. Quanto à retirada das trompas de falópio, a definição de
se poupar ou não o órgão ocorre de acordo com o grau de acometimento da trompa e do
interesse da paciente em ter uma gestação futura (HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE,
2020; MININNI et al., 2021).
As indicações que definem o tratamento cirúrgico urgente são: instabilidade
hemodinâmica, gravidez peritoneal, ultrassonografia com identificação de atividade
cardíaca fetal fora do útero, ultrassonografia com presença de sangramento em fundo de
saco e/ou além deste, outras condições como níveis de β-hCG acima de 5.000 a 10.000
mUI/ml, gravidez ectópica >35 mm, declínio insuficiente de β-hCG após tratamento com
metotrexato, condições sociais que impeçam a realização dos exames necessários durante
o uso do metotrexato, presença de comorbidades que impeçam o uso do metotrexato
(HENDRIKS; ROSENBERG; PRINE, 2020).
11 CONCLUSÃO
A GE corresponde a uma gestação que ocorre fora da cavidade uterina e apresenta
prevalência de cerca de 2% de todas as gestações. Possui fatores de risco bem
estabelecidos, como idade avançada, tabagismo e doença inflamatória pélvica.
Atualmente, não se tem conhecimento esclarecido acerca da fisiopatologia envolvida,
mas acredita-se que alguns genes estejam envolvidos, como o gene miR-323-3p. Nesse
sentido, o avanço na pesquisa acerca destes genes possibilitaria melhor elucidação da GE
e permitiria o desenvolvimento de métodos diagnósticos cada vez mais precoces, uma
vez que atualmente a dosagem de β-hCG e ultrassonografia não são exames que
apresentam elevada especificidade para o diagnóstico, o que atrasa a tomada de uma
conduta e aumenta o risco de complicações, como a gravidez ectópica rota.
REFERÊNCIAS