Seminário de Categoria

PRMIS – HC/UFPE

Fisiopatologia e
tratamentos
no Distúrbio Mineral
Ósseo da Doença
Mariana Martins Benvindo
Sávio Bruno Araújo Diniz

Renal Crônica
Recife
Maio 2021
 DEFINIÇÃ
O

Os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (DMO) que ocorrem na doença renal

crônica (DRC) caracterizam-se por:

1. Alterações dos níveis séricos de cálcio, fósforo, vitamina D, hormônio da

paratireoide (PTH) e fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23);

2. Anormalidades ósseas (remodelação, mineralização e volume ósseo);

3. Calcificações extraesqueléticas.

Pode contribuir para o desenvolvimento

de doença cardiovascular, calcificação
vascular e mortalidade
PRINCIPAIS FATORES ENVOLVIDOS

1 Retenção de fósforo Osteócito

Osteoblasto

Diminuição depuração devido DRC

FGF-23

Promover excreção
renal do Fósforo

P PTH

Paratireoides

➢ Concentração plasmática geralmente encontra-se dentro dos limites da normalidade nos estágios iniciais da
DRC;
➢ Estágios mais avançados da DRC (quando a taxa de filtração glomerular cai abaixo de 20-25 mL/min) o aumento
desses hormônios não consegue mais compensar a retenção de fósforo e a hiperfosfatemia é
observada ;
➢ Importante salientar que essas alterações do metabolismo mineral e ósseo ocorrem precocemente no curso da
DRC, tanto que níveis séricos elevados de PTH podem ser observados quando a taxa de filtração
glomerular está em torno de 60 mL/min, ou seja, no estágio 3 da DRC
2 Deficiência de calcitriol e hipocalcemia

Inibem a enzima 1-alfa-hidroxilase renal

P e FGF-23 Deficiência de calcitriol

acarreta também menor A redução da
inibição da síntese de PTH síntese de
levando a um aumento da calcitriol
secreção desse hormônio

Menor absorção
Hiperparatireoidismo intestinal de cálcio
secundário (HPTS)

Estimula a secreção e a síntese

de PTH

(HOLICK, 2007)
 Taxa de filtração glomerular Concentrações séricas

A principal razão para o declínio na concentração

TFG maior ou igual a 60 mL/min/1,73 Queda nas concentrações circulantes
de calcitriol é o aumento na concentração de
m2 de calcitriol
FGF23, em vez da perda de tecido renal
funcional
TFG cai abaixo de 60 mL/min/1,73 m 2 Concentrações aumentadas de PTH
tornam-se evidentes
Concentrações séricas de cálcio e Provavelmente devido à redução da reabsorção
fosfato são normais de fosfato tubular proximal renal mediada pelo
aumento dos níveis de PTH e FGF23

TFG diminua para aproximadamente 20 Aumento das concentrações séricas de ➢ Reabsorção de fosfato pelos túbulos
mL/min/1,73 m 2 cálcio e fosfato renais não pode ser reduzida abaixo de
um limiar mínimo;
➢ Reabsorção contínua de fosfato pelos
túbulos renais;
➢ Diminuição da deposição de fosfato no
osso;
➢ Liberação contínua de fosfato ósseo
induzida por PTH.

(GUTIERREZ et al., 2005;LEVIN et al., 2007)

Klotho

➢ Klotho: proteína transmembrana

intimamente envolvida na ativação dos
receptores FGF-23
➢ Klotho solúvel funciona como um fator
endócrino e desempenha papéis
importantes em uma variedade de
processos:
1- Modulação do transporte de íons ;
2- Transdução de sinal Wnt;
3- Sistema anti-renina-angiotensina ;
4- Anti-senescência;
5- Antioxidante ;
6- Suprime1α-hidroxilase no rim para
regular o metabolismo do cálcio ;
7- Regulação da síntese de PTH na
glândula paratireoide pelo FGF23.
(HU et al., 2013) (EMMETT et al., 2008)
Mecanismos e influências fisiopatológicas da deficiência de Klotho na DRC

A deficiência de klotho pode

aumentar os níveis de FGF23,
enquanto níveis elevados de
FGF23 podem exacerbar a
deficiência de klotho através de
baixos níveis de 1,25-
dihidroxivitamina D

(HU et al., 2013)

Papel patogênico da deficiência de Klotho e interação com outros distúrbios do metabolismo mineral em doenças
renais crônicas
Em um cenário fisiológico com
expressão normal de Klotho e FGFR, o
FGF23 diminui a produção de PTH,
aumenta a expressão tanto do receptor
de detecção de Ca 2+ da paratireóide
quanto do VDR (ambos contribuem para
a supressão do PTH)

Na glândula paratireoide urêmica, a expressão de

FGFR1 e Klotho é regulada negativamente, o que
torna a glândula paratireoide resistente ao efeito
supressor do FGF23, que desencadeia e promove o
hiperparatireoidismo secundário.

Elevação da concentração sanguínea de fosfato e

FGF23, a ativação do sistema renina-angiotensina e
baixa concentração sanguínea de vitamina D em
conjunto contribuem para a cardiomiopatia

(HU et al., 2013)

➢ O Klotho plasmático é reduzido em um estágio muito inicial da DRC (estágios 1 e 2) e
seus níveis são progressivamente reduzidos com o declínio da taxa de filtração
glomerular estimada (eGFR), indicando ser um bom fator prognóstico

(SHIMAMURA et al., 2012)

SINAIS E SINTOMAS
Além de poder resultar em fraturas, dor, deformidades ósseas e menor velocidade de crescimento nas crianças, o DMO-
DRC é fator de risco para calcificação vascular e associa-se à miocardiopatia e hipertrofia do ventrículo esquerdo ,
com consequente aumento do risco para doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca e morte de causa
cardiovascular. Os mecanismos comuns entre a doença óssea e cardiovascular se apoiam nas crescentes evidências de
que alterações na remodelação óssea favorecem o desenvolvimento de calcificações extra ósseas, principalmente
vasculares. As alterações no metabolismo mineral e ósseo são frequentes na DRC e observadas já nos estágios iniciais da
DRC, quando a taxa de filtração glomerular está em torno de 60 mL/min, e progridem com o declínio da função renal.

(PCDT DMO-DRC, 2022)

 SINAIS E SINTOMAS
Associados ao hiperparatireoidismo secundário (HTPS):
● Fadiga / Fraqueza;
● Dor nos ossos e nas articulações;
● Fraturas patológicas;
● Cálculo renal;
● Náuseas e vômitos.
● Dores abdominais.

Leontíase: hipertrofia óssea importante dos ossos

Tumor marrom (osteoclastoma): é uma forma extrema da
da face, principalmente maxila e mandíbula levando a
osteíte fibrosa cística, que é uma manifestação da osteodistrofia
um prejuízo estético e funcional importante ao paciente.
renal.
(REIS et. al.,2011)
(PINTO et al., 2010)
 DIAGNÓSTICO

➢ A maioria dos pacientes é assintomática até os estágios avançados do DMO-DRC;

➢ A monitorização laboratorial

Níveis séricos de vitamina D, cálcio, fósforo, PTH e fosfatase alcalina (FA) deve ser iniciada a partir do
estágio 3 da DRC em adultos e do estágio 2 em crianças, para que o diagnóstico laboratorial possa ser
realizado previamente à manifestação clínica
➢ Nos pacientes em diálise, é considerado aceitável nível de fósforo sérico de até 5,5 mg/dL;
➢ Quanto ao PTH, embora seu valor para predizer o diagnóstico de HPTS seja controverso, valores de PTH acima de 300
pg/mL têm sido adotados pelas diretrizes mais recentes para os pacientes com DRC em TRS;
➢ A maioria dos estudos define deficiência como valores séricos de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) menores que 15 ng/mL
(25 nmol/L) e insuficiência como valores entre 15 e 30 ng/mL (50 a 80 nmol/L). No entanto, não há consenso sobre o que
define os níveis adequados de vitamina D ou níveis tóxicos de vitamina D;
➢ FA no diagnóstico e na avaliação de DMO-DRC pode ser usada como um teste adjunto, mas se os valores estiverem
acima do limite superior da normalidade, então os testes de função hepática devem ser verificados ;
➢ A FA pode ser usada como um teste de rotina para acompanhar a resposta à terapia ou determinar o status de
remodelação óssea quando a interpretação do PTH não está clara.
Prevalência de PTH, hipocalcemia e hiperfosfatemia por
níveis de eTFG em intervalos de 10 ml / min
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

Baseiam-se no controle dos níveis séricos de P, Ca, PTH e calcitriol

“No entanto, o tratamento com foco na correção de fato, cálcio, vitamina D e

PTH não foi suficiente para reduzir as complicações associadas à DMO-DRC
e o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas é imperativo.”
 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

HIPERFOSFATEMIA
QUELANTES DE FÓSFORO

A base de cálcio - Carbonato de Cálcio Não a base de cálcio - Cloridrato de Sevelâmer

O carbonato de cálcio é a primeira escolha entre os quelantes de O cloridrato de sevelâmer é um polímero quelante de fósforo que não
fósforo contendo cálcio, cujo mecanismo de ação é quelar o contém cálcio nem alumínio. Como não é absorvido no intestino, é
fósforo oriundo da dieta na luz intestinal, diminuindo sua uma alternativa ao carbonato de cálcio para o controle da
absorção no tubo digestivo. O principal problema associado ao hiperfosfatemia em pacientes com DRC em estágios avançados.
uso de quelantes à base de cálcio é a possibilidade de sobrecarga Como o sevelâmer diminui o nível de fósforo e não aumenta o de
de cálcio e episódios transitórios de hipercalcemia, o que exige a cálcio, sugere-se que o uso desse medicamento possa evitar ou
redução da dose de análogos da vitamina D e o ajuste da retardar calcificações extra esqueléticas, principalmente em vasos. Os
concentração de cálcio na solução de diálise. Além disso, para o pacientes em uso de carbonato de cálcio devem passar a utilizar o
uso com esse objetivo, deve ser ingerido junto às refeições. cloridrato de sevelâmer se apresentarem uma das seguintes condições:
se persistirem com níveis elevados de fósforo ou apresentarem cálcio
sérico elevado, após a suspensão ou ajustes na dose de análogos da
vitamina D (quando em uso de vitamina D).
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

HIPOVITAMINOSE D
SUPLEMENTAÇÃO COM ERGOCALCIFEROL (VITAMINA D2) OU COLECALCIFEROL (VITAMINA D3)

A reposição com vitamina D é realizada pois não se sabe a capacidade do rim de produzir a forma ativa (calcitriol ou 1,25-
dihidroxicholecalciferol). A reposição da vitamina D passou a ter maior importância com a comprovação de que outros tecidos, além
do renal, também apresentam a enzima 1a-hidroxilase e são capazes de uma produção local de
calcitriol.

CUSTÓDIO, M. R. et., al., 2013.

 HIPOVITAMINOSE D
ANÁLOGOS DE VITAMINA D

refratariedade refratariedade

CALCITRIOL PARICALCITOL CINACALCETE

Vitamina D ativa - Hormônio Análogo do calcitriol, ativador seletivo dos Calcimimético
receptores de vitamina D (VDR) O receptor sensível ao cálcio da superfície
Promove a absorção intestinal do cálcio e a
mineralização óssea. Normaliza a absorção O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio celular da glândula paratiróide é o mais
intestinal de cálcio, a hipocalemia e os níveis que se liga aos VDRs presentes na glândula paratireóide, importante regulador da secreção de PTH. O
intestino, rins e ossos para manter o funcionamento da cinacalcete é um agente calcimimético que
séricos altos de fosfatase alcalina e PTH.
paratireóide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs reduz diretamente os níveis de PTH por
Assim o produto promove o alívio da dor que se encontram em muitos outros tecidos, incluindo
muscular e óssea, corrigindo também próstata, endotélio e células imunes. A ativação do VDR é
aumentar a sensibilidade do receptor ao cálcio
alterações histológicas de osteíte fibrosa, essencial para a formação e manutenção óssea adequadas. extracelular. A redução do PTH está associada
outro distúrbio da mineralização. a uma diminuição concomitante dos níveis
É um análogo sintético do calcitriol, a forma séricos de cálcio.
metabolicamente ativa da vitamina D com modificações
na cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel.
As ações biológicas do paricalcitol são medidas pela
ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via
de resposta da Vitamina D, inibindo a síntese e secreção
de PTH.
 PARATIREOIDECTOMIA (PTX)

Indicação:
● PTH superior á 1000pg
● Calcifilaxia
● Fratura patológica
● Dor refratária

Foi realizado um estudo longitudinal envolvendo 28 adultos com DRC submetidos a programa de hemodiálise de três
vezes por semana, com HPT grave e níveis de PTH descontrolados (>1000pg/mL), que preencheram os critérios
indicativos para a realização da paratireoidectomia (PTx).

Houve ganho significativo de peso corporal (61,7 vs 66,0 kg; p<0,001), da massa celular corporal (22,0 vs 24,5 kg/m2; p=0,05) e da
qualidade de vida (p=0,001) após a cirurgia. Com relação ao metabolismo ósseo, PTH intacto, cálcio, fósforo e fosfatase alcalina, se
estabilizaram e houve melhora em parâmetros bioquímicos, tais como albumina e hemoglobina.

VALENTE-DA-SILVA, Henyse Gomes; MAYA, Maria Cristina Araújo; MOREIRA, Annie Seixas, 2017.
TRATAMENTO CIRÚRGICO

FOME ÓSSEA

Após a PTX bem-sucedida, segue um período conhecido como “síndrome da fome óssea”, que ocorre
geralmente nos primeiros dias de pós-operatório, mas que, não raras vezes, surge tardiamente. É decorrente da
grande avidez dos osteoblastos a cálcio para recomposição do mineral ósseo, após a interrupção da influência do
PTH. Trata-se de um fenômeno esperado, sendo considerado por muitos mais uma consequência do que uma
complicação cirúrgica.

As principais características dessa fase são a hipocalcemia, hipofosfatemia e elevação da fosfatase alcalina
total. Nessa fase, uma grande reposição de cálcio e de vitamina D se faz necessária, por um período que varia
desde os primeiros dias de pós-operatório até mesmo meses após a alta do paciente. Embora a reposição
endovenosa de grandes quantidades de cálcio seja objeto de controvérsia na literatura, a grande maioria dos
pacientes, principalmente aqueles com HPS grave, desenvolve hipocalcemia sintomática, vindo a necessitar de tal
medida.

A administração de cálcio e de vitamina D por via oral, tentando manter o cálcio sérico na faixa normal, deve ser
instituída o mais rapidamente possível, porque, além de favorecer a redução dos episódios de hipocalcemia e
suspensão mais rápida da infusão venosa de cálcio, irá possibilitar um menor tempo de hospitalização.

SAMPAIO, Elisa; MOYSÉS, Rosa Maria Affonso. Paratireoidectomia na DRC, 2008.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

INTOXICAÇÃO POR ALUMÍNIO

A Intoxicação pelo alumínio pode ser observada em todos os tipos de doença óssea. Clinicamente, esses
pacientes geralmente apresentam dores musculares e ósseas, anemia microcítica resistente à reposição de
ferro, hipercalcemia e alterações neurológicas.
A desferroxamina (DFO) é um medicamento usado para o diagnóstico e tratamento da intoxicação por
alumínio desde 1980. A DFO apresenta elevada afinidade com ferro e alumínio, mobilizando esses
metais a partir dos depósitos tissulares e da transferrina. Liga-se ao alumínio formando o composto
hidrossolúvel denominado aluminoxamina (C25H45AlN6O8; peso molecular = 584,6 g/mol), que é
passível de remoção através das membranas biológicas e artificiais, como a membrana peritoneal e os
capilares para hemodiálise.
 COMPONENTE ESPECIALIZADO DA ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA-
PCDT distúrbio mineral e ósseo na doença renal crônica

Cloridrato de Sevelâmer 800mg,

Cloridrato de Cinacalcete
comprimido Calcitriol 0,25mcg, cápsula Paricalcitol 5 μg/mL, ampola
30 e 60 mg, comprimido

Mesilato de Desferroxamina 500mg, frasco-ampola.

Documentação

O paciente ou seu representante deve ser atendido em algum serviço de Doenças Raras que vai
solicitar toda documentação necessária e encaminhar a Farmácia de Pernambuco que fará a
dispensação da medicação na Unidade que o paciente é atendido.
 SERVIÇOS DE REFERÊNCIA
Regularizadas no CNES

Unidades de Saúde do SUS que atendam

as especialidades nefrologia e
endocrinologia

Credenciadas à Farmácia de
Pernambuco

1. O diagnóstico deve ser realizado pelo especialista correspondente a esta patologia.

2. Quando de RENOVAÇÃO DA LME, se não houver alteração do tipo, dose e orientação de uso da medicação, médicos de
outras especialidades que não a(s) citada(s) acima poderão fazer o preenchimento para dispensação (embora sempre deverão
preencher o item de anamnese – o campo que deve conter um relatório sucinto – da condição clínica do paciente.
3. No mínimo a cada 6 (seis) meses o paciente deverá ser avaliado por especialista.
4. A resposta à Solicitação será emitida em até 30 (trinta) dias;
5. Os documentos para renovação do tratamento devem ser apresentados com antecedência de 30 (trinta) dias.
Exames
 COMPONENTE ESPECIALIZADO DA ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA
PCDT Insuficiência Renal crônica

Carbonato de cálcio 1250 mg equivalente a 500 mg de cálcio

elementar, cápsula ou comprimido
REFERÊNCIAS
CUSTÓDIO, Melani Ribeiro et al. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário
em pacientes com doença renal crônica. Brazilian Journal of Nephrology, v. 35, p. 308-322, 2013.

EMMETT, M. et al. What does serum fibroblast growth factor 23 do in hemodialysis patients? Kidney International, [S.L.], v. 73, n.
1, p. 3-5, jan. 2008. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002651.

GUTIERREZ, Orlando et al. Fibroblast Growth Factor-23 Mitigates Hyperphosphatemia but Accentuates Calcitriol Deficiency in
Chronic Kidney Disease. Journal Of The American Society Of Nephrology, [S.L.], v. 16, n. 7, p. 2205-2215, 25 maio 2005.
American Society of Nephrology (ASN). http://dx.doi.org/10.1681/asn.2005010052.

HOLICK, Michael F.. Vitamin D Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 357, n. 3, p. 266-281, 19 jul. 2007.
Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra070553.

HU, Ming Chang et al. Klotho and Chronic Kidney Disease. Contributions To Nephrology, [S.L.], p. 47-63, 2013. S. KARGER AG.
http://dx.doi.org/10.1159/000346778.

LEVIN, A. et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease:
results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney International, [S.L.], v. 71, n. 1, p. 31-38, jan. 2007. Elsevier BV.
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002009.

REIS, DANIEL ADRIANO et al. Hiperparatireoidismo secundário com deformidade facial (leontíase ossea).

SHIMAMURA, Yoshiko et al. Serum levels of soluble secreted α-Klotho are decreased in the early stages of chronic kidney disease,
making it a probable novel biomarker for early diagnosis. Clinical And Experimental Nephrology, [S.L.], v. 16, n. 5, p. 722-729, 29
mar. 2012. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1007/s10157-012-0621-7.
Obrigado!

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farmacológico
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PHASE 1

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Task 2

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