DERLEME / Review Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota Cardiovasculer Diseases and Microbiota Perihan Varım1, Mehmet Bülent Vatan2, Ceyhun Varım3 1 Sakarya Üniversitesi, Sakarya Eğitim Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Kliniği Sakarya 2 Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD, Sakarya 3 Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dahiliye AD, Sakarya Varım P, Vatan MB, Varım C.Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota. J Biotechnol and Strategic Health Res. 2017;1 (Special issue):141-147. Özet Kardiyovasküler Hastalıklar (KVH) dünya genelinde ölümlerin en sık nedenidir. Dünyadaki tüm ölümlerin %31’ini oluşturmaktadır. KVH için sigara kullanımı, sağlıksız beslenme, obezite, fiziksel inaktivite, yüksek kan basıncı (hipertansiyon), yüksek kan yağları ve diyabet gibi risk faktörleri mevcuttur Vücudun deri, ağız, vajina, bağırsaklar gibi çeşitli bölgelerinde yerleşmiş bakterilere o bölgenin “florası”, yeni adıyla “mikrobiyota”sı denmektedir. Mikroorganizmaların genomuna ise “mikrobiyom” adı verilmektedir. İnsan vücudu %10 kendi hücresi ve % 90’ı mevcut konağa yerleşmiş mikrobiya hücrelerden oluşmaktadır. İntestinal mikrobiyota; vücudumuzda fizyolojik, metabolik ve immun sistem üzerinde oldukça önemli görevler üstlenmektedir. Enerji taşıyıcı rolü üstlenerek veya immun modüle edici maddeleri serbest bırakarak gerekli metabolik süreçleri kontrol eden bağırsak bakterileri bu nedenle günümüzde yeni bir “metabolik organ” olarak tanımlanmaktadır. Bağırsak Mikrobiyotası ile son dönemde yapılan çalışmalarda Mikrobiyota ile hem metabolik hem de kardiyovasküler hastalıklar arasında ilişki Geliş Tarihi / Received : 29.07.2017 olduğu gösterilmiştir İntestinal mikrobiyotanın birçok hastalıkla ilişkili bulunması mikrobiyota modifikasyonunun tedavide kullanılabilirliğini Kabul Tarihi / Accepted : 15.09.2017 gündeme getirmiştir.İntestinal mikrobiyotanın probiyotik, prebiyotik ve simbiyotik gibi ürünlerle modifiye edilmesi giderek önem kazanan tedavi yöntemi olmaktadır. Anahtar Kelimeler İntestinal mikrobiyota; kardiyovasküler hastalıklar ;Mikrobiyota düzenlenmesi Abstract *Corresponding Author: Cardiovascular Diseases (CVD) are the most common cause of death in worldwide It accounts for 31% of all deaths in the world. Risk factors for CVD are smoking, unhealthy diet, obesity, physical inactivity, high blood pressure Uzm. Dr. Perihan VARIM (hypertension), high blood fat and diabetes Bacteria that have been settled in various parts of the body such as skin, mouth, vagina, intestines are called “floras”, Sakarya Üniversitesi, new name is called “microbiota”. The genome of microorganisms is called “ microbiome “ The human body is Sakarya Eğitim Araştırma Hastanesi composed of 10% of its own cells and 90% of the existing microbial cells.Intestinal microbiota; carries out very Kardiyoloji Kliniği, Sakarya important tasks on the physiological, metabolic and immunological systems in our body.Intestinal bacteria that control the necessary metabolic processes by assuming the role of energy carrier or releasing immunomodulating substances because of this it is now defined as a new “metabolic organ”. Recent studies with intestinal microbiology have shown E-mail: perihanvarim@hotmail.com that microbiota is associated with both metabolic and cardiovascular diseases. Intestinal microbiota associated with many diseases has made it possible to use microbiota modification in therapy. The modification of the intestinal microbiota with products like probiotic, prebiotic and symbiotic becomes increasingly important treatment method. Keywords Intestinal microbiota; cardiovasculer disease ;alter the gut microbiota  Journal of BSHR VARIM ve Ark. 142 188 2017;1(Special Issue):141-147 Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota Giriş 5. Fusobacteria Kardiyovasküler Hastalıklar (KVH) dünya genelinde ölümlerin en 6. Verrucomicrobia (Akkermansia vb. cinsleri kapsamakta) sık nedenidir. Her yıl yaklaşık olarak 17.5 milyon insan KVH’dan ölmektedir. Bu dünyadaki tüm ölümlerin %31’i demektir.1KVH’dan İntestinal mikrobiyota; vücudumuzda fizyolojik, metabolik ve im- ölümlerin 2030 yılında 23 milyona ulaşması öngörülmektedir. 1 mun sistem üzerinde oldukça önemli görevler üstlenmektedir. KVH için sigara kullanımı, sağlıksız beslenme, obezite, fiziksel inak- Enerji taşıyıcı rolü üstlenerek veya immun modüle edici maddeleri tivite, yüksek kan basıncı (hipertansiyon), yüksek kan yağları ve di- serbest bırakarak gerekli metabolik süreçleri kontrol eden bağırsak yabet gibi risk faktörleri mevcuttur. Son yıllarda yapılan çalışmalar bakterileri bu nedenle günümüzde yeni bir “metabolik organ” ola- özellikle modifiye edilebilen risk faktörleri üzerinde yoğunlaşmış- rak tanımlanmaktadır6. İntestinal mikrobiyota dengesinde bozukluk tır. Bağırsak Mikrobiyotası ile son dönemde yapılan çalışmalarda “disbiyozis” olarak tanımlanmaktadır. Faydalı/zararlı bakteri oranı- Mikrobiyota ile hem metabolik hem de kardiyovasküler hastalıklar nın bozulduğu mikrobiyal disbiyozis sürecinde alerji, enflamatuvar arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. 2 bağırsak hastalığı, kanser, lupus, astım, multipl skleroz, Parkinson hastalığı, çölyak hastalığı, obezite, diyabet ve kardiyovasküler has- İnsan vücudunda 100 trilyon hücre bulunduğu tahmin edilmek- talıklar gibi birçok hastalık ile ilişkili bulunmuştur.7 tedir. Bunun 10 misli fazlası kadar da yararlı bakterilerimiz mev- cuttur. Vücudun deri, ağız, vajina, bağırsaklar gibi çeşitli bölge- Obezite lerinde yerleşmiş bu bakterilere o bölgenin “florası”, yeni adıyla Günümüzde, özellikle gelişmiş ülkelerde obezite ve metabolik “mikrobiyota”sı denmektedir. Mikroorganizmaların genomuna ise sendrom bir halk sağlığı problemi olarak kabul edilmektedir. Diyet “mikrobiyom” adı verilmektedir. İnsan vücudu %10 kendi hücresi ve egzersiz obezitenin önlenmesinde her zaman olumlu sonuçlar ve % 90’ı mevcut konağa yerleşmiş mikrobiya hücrelerden oluş- vermemektedir. Bu nedenle intestinal mikrobiyotanın özellikle po- maktadır. Bağırsaktaki mikrobiyota ise 2 kilo ağırlığında ve hem 3 lisakkarit ve oligosakkaritlerin metabolizmasında ve kısa zincirli yağ işlevi hem de ağırlığı nedeniyle artık bir organ olarak kabul edil- asitlerinin üretimindeki fonksiyonları göz önüne alınarak intestinal mektedir.4 mikrobiyota üzerinde çalışmalar yoğunlaştırılmıştır. Sağlıklı bireylerde mikrobiyota çok sayıda ve çeşitli mikroorganiz- Sağlıklı kişilerde genellikle Firmicutes/Bacteroidetes oranı 1:1 ile maları içmektedir. Doğumdan hemen sonra oluşmaya başlayan 1:3 oranında değişmektedir. Kilolu kişilerde ise bu oran 3:1 den Mikrobiyota beslenme, genetik, yaş ve yaşanılan coğrafi bölgeye 25:1 e kadar değişir. Bazı yüksek kilolu kişilerde 200:1 oranına göre değişiklik gösterir. Enfeksiyonlar, antibiyotik kullanımı gibi te- ulaştığı da gösterilmiştir8,9. Doymuş yağ asitlerinden zengin diye- davi uygulamaları sonrası bağırsak mikrobiyotası değişebilir5. tin bağırsak mikrobiyotasında Firmicutes/Bacteroidetes oranını artırdığı gözlenmiştir. Bacteroidetes’in sahip olduğu lipid ve kar- Sağlıklı bireylerde bağırsak florasında 6 bakteriyel küme vardır: bonhidrat metabolizması ile ilişkili enzim genleri Firmicutes’e göre 1. Firmicutes (Clostridium, Eubacterium, Ruminococcus, Buty- daha azdır10). Bununla beraber Bacteroidetes ailesi içerisinde Bac- rivibrio, Anaerostipes, Roseburia, Faecalibacterium vb. gram teroidetes thetaiotaomicron’un konak gıda emilimi ve işlenmesini pozitif cinsleri kapsamakta) iyileştirdiği gösterilmiştir11. Kilo kaybettirici diyet ile butirat üreten 2. Bacteroidetes (Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella vb. Firmicutes sayısının azaldığı da gösterilmiştir12. gram negatif cinsleri kapsamakta), 3. Proteobacteria (Enterobacteriaceae gibi gram negatif cinsleri Obez hastaların bağırsaklarında aşırı gram negatif bakteri çoğalma- kapsamakta) sı ile subklinik inflamasyon arasında bir ilişki de mevcuttur. Gram 4. Actinobacteria (gram pozitif Bifidobacterium cinsini kap- negatif bakterilerin aşırı çoğalması ile dolaşımdaki bakteriyel lipo- samakta) polisakkaritlerin miktarı artmakta;. bu da kronik bir endotoksemiye  VARIM ve Ark. Journal of BSHR Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota 881 2017;1(Special Issue):141-147 143 invevivo sonuçta and ininsülin vitro study direncine are complementary yol açan subklinik and each inflamasyona of them has ne- asitleri özellikle FXR ve TGR5 reseptörleri üzerinden rol oynarlar. their den role olmaktadır. or ability Enterositlerin in assessingyüzeyinde natural product bulunanonToll maleLikefertility. resep- Farnesoid X reseptör aktivasyonu; glukoneogenez basamaklarında Although törler (TLR) extrapolations bakteriyel lipopolisakkaritleri from animal data tanıyarak, to clinical NFKB study yolağını has its yer alan fosfoenolpirüvat kinaz, G-6-fosfotaz ve früktoz-1,6 bifos- limitations, aktive ederek theyinflamasyonu can sometimes başlatırlar. be suggestive. TLR’ler (özellikle The aspectsTLR-4) of qu- inf- fatazın gen ekspresyonlarını azaltmakta, sonuçta glukoneogenez ality, lamasyonu efficacybaşlatarak and safetyinsülin shoulddirencinin be in place oluşmasında to ensure the diğer progress önemli azalmaktadır18 İntestinal L hücrelerinde bulunan TGR5 reseptö- ofmekanizmayı medicinal plant oluştururlar research9 with regard to male fertility. rünün uyarılması ile GLP-1 salınımı artmaktadır. Böylece insülin salınımını uyarılır aynı zaman da glukagon salınımını baskılanır19 CONCLUSION Yüksek protein ve karbonhidrat ile beslenen kişilerde ortaya çıkan Safra asitlerini bağlayarak enterohepatik dolaşıma geçmelerini en- parçalanmamış Management polisakkaritler of male Mikrobiyota infertility using ile fermantasyona herbal remedies uğ- is useful be- gelleyen safra sekestre edici ajanlar kullanılarak yapılan insan ve ramaktadır. cause of longFermantasyon sonucu cultural history oluşan and of utilization Kısa the zincirli yağ asitleri current rene- hayvan çalışmalarında FXR ve TGR5 reseptörlerindeki değişmeler (KZYA) wed kolonik interest mukozaproducts in natural tarafından to emilip sustainlipid ve glukoz health sentezinde globally. Comp- ile diyabet tedavisinde olumlu etkiler görülmüştür.(20) kullanılması rehensive günlükon research yaklaşık 100 kcal the efficacy andeksafety herbal) approach kaloriofsağlar 13 Yapılan bir çalışmada for obezlerde of the management KZYA’larının zayıf bireylere male infertility göre as is demanded %20 oranda a way of Ateroskleroz daha fazla olduğunun appreciating saptanmış the values and roles ofolup bu sonuçla traditional birlikte medical mikro- knowledge Aterosklerotik plaktaki bakteriyel ürünlerin insan ağız ve bağırsak inbiyotanın obezite health care gelişiminde provision. diyet kadar The screening önemli olduğu of medicinal plantsortaya with bakterileri ürünleri ile aynı olduğu görülmesi üzerine bu bakteri- çıkmıştır fertility enhancing 14 . effect should be in line with the further isolati- lerin aterosklerotik süreçte rol aldıkları yönünde şüpheler oluşmuş on and identification of active constituents from plants. Moreover, ve çalışmalar başlatılmıştır21 Tip 2 Diyabetes research Mellitus on intracellular signalling pathways could be another op- Diyabetik tion hastaların for further mikrobiyotasında understanding obezmechanism the extract’s hastaların Mikrobiyo- of action Yapılan çalışmalarda aterom plağı olan hastaların dışkılarında Rose- intasında olduğu improving gibi male değişiklikler fertility saptanmıştır. particularly Tip 2 diyabetiklerde spermatogenesis. Thus, the buria türünün azaldığı, proenflamatuvar peptidoglikan üreten mik- yapılan rising çalışmalarda of herbal butirat medicine üreten Klostridiales in improving bakterilerde male fertility in Malaysia(Ro- is robiyomların arttığı, antienflamatuvar karoten üretiminin azaldığı seburia intestinalis significant ve Faecalibacterium and may bring praustnitzii) a dynamic change azalma, in the modern Pro- world. gözlenmiştir22 teobakteriler, Lactobacillus gasseri, Streptococcus mutans’ta artış ACKNOWLEDGEMENT saptanmıştır15 Yine yüksek yağlı beslenme sonucunda mukozal bütünlükte bo- Thea Author would like to thank the Department of Biomedical zulma meydana gelmektedir. (referans kullan) Böylece bağırsak Bütirat doğrudan Science, veya Kulliyyah of dolaylı Allied yollarla Health sinyaland Sciences yolaklarının Centre forindükle- Post- hücrelerinde duvar geçirgenliği ve plazma lipopolisakkarit (LPS) yerek diyabet graduate Studies,patofizyolojisinde anahtar International Islamic rol oynamaktadır. University Malaysia. Beta seviyesi artmaktadır . Plazma LPS seviyesindeki artış, bazal enfla- hücrelerinin farklılaşmasını, proliferasyonunu ve işlevlerini de masyonun artması ve metabolik hastalıkların oluşmasında etmen olumlu yönde etkilemektedir.Bütirat ayrıca insülin transkripsiyon olan yolakların aktiflenmesine neden olmaktadır23 ve translasyonunu artırmakta, beta hücre apoptozunu önlemekte, beta hücre farklılaşması, gelişimi ve işlevlerini iyileştirmekte, ka- Ateroskleroz etiyopatogenezinde bir diğer etken protein ağırlıklı raciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek glisemik beslenmedir. Diyette bulunan kolin ve fosfotidilkolinin mikrobiyo- kontrole olumlu etki yapmaktadır 16 Diyabetik hastalarda bütirat ta tarafından metabolize olması sonucu trimetilamin (TMA) oluş- üreten Klostridiales bakterilerinin azalmış olduğunun gösterilmesi maktadır. Trimetilamin karaciğerde trimetilamin oksidaza (TMAO) de bütiratın diyabet gelişiminde ne kadar önemli olduğunun bir dönüşür. Plazma TMAO seviyesindeki artış ile aterokleroz riskinin göstergesidir. arttığı gösterilmiştir24 TMAO tormbositlerle etkileşerek hiperakti- viteye neden olmakta ve bu da tombüse eğilim yaratmaktadır. Ya- Tip 2 diyabet hastalarında toplam safra miktarı ile gaitada atılan saf- pılan çalışmalarda TMAO, pro-inflamatuar sitokinler ekspresyonu ra miktarının arttığının gösterilmesiyle safra asit kompozisyonunun adezyon moleküllerinde artış ile vasküler inflamasyonu indüklediği değişikliğinin patolojik süreçleri tetiklediği düşünülmektedir. Safra 17 gösterilmiştir25  Journal of BSHR VARIM ve Ark. 144 188 2017;1(Special Issue):141-147 Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota Bir çalışmada elektif koroner anjiografi uygulanan 4007 hasta 3 Fareler üzerinde yapılan hiperlipidemi çalışmalarında Farnesoid yıl prospektif izlenmiştir. Bazal TMAO artışı ile majör KVH riski X reseptör-noksan farelerde hiperlipidemi geliştiğinin saptanmıştır 2.54 kat arttığı gösterilmiştir. Geniş spektrumlu antibiyotik ile bar- (34). Bunun sonucunda Farnesoid X reseptörünün trigliserid ve sak mikrobiyotası baskılandığında, yediklerinden bağımsız olarak kolesterol metabolizmasında önemli olduğu görülmüştür. Mikro- TMAO yükselmediği ortaya çıkmıştır 24 biyota safra asitleri mekanizması üzerinden FXR’nin uyarılması sonucunda, kolesterol ve glukoz metabolizmasında yer alan gen Hipertansiyon transkripsiyonunun basamaklarını aktive etmektedir.(35) Kardiyovasküler hastalık risk faktörlerin önlenebilenlerindeno- lan hipertansiyonun barsak Mikrobiyotası ile ilişkisi son yıllarda Bağırsak Mikrobiyotası Düzenlenmesiyle Tedavi yapılan çalışmalarla gösterilmiştir2 6,27 çalışmalar deniliyosa çoklu İntestinal mikrobiyotanın birçok hastalıkla ilişkili bulunması mikro- referans lazım) Yang ve arkadaşlarının fareler üzerinde yaptığı bir biyota modifikasyonunun tedavide kullanılabilirliğini gündeme ge- çalışmada hipertansif farelerde Mikrobiyotanın firmicutes bactori- tirmiştir.21,26,30 İntestinal mikrobiyotanın probiyotik, prebiyotik ve odetes oranının artmış olduğu gösterilmiştir27 simbiyotik gibi ürünlerle modifiye edilmesi giderek önem kazanan tedavi yöntemi olmaktadır. Karbonhidrat metabolizması sonucu oluşan KZYA’leri bağırsak epitel hücrelerinin duvarındaki iki çeşit G proteinine bağımlı re- Probiyotikler, sindirim sisteminde belirli sayıda bulunan ve tüketil- septörü (GPR41 ve GPR43) aktifler. GPR41’inin aktiflenmesi leptin diğinde bireyin bağırsaklarındaki bakterilerin sayıca dengesini sağ- seviyesinin artmasına, nöropeptit Y’nin azalmasına ve GLP-1 artı- layarak sindirim sistemi ve bağırsak sağlığını koruyan canlı mikro- şına, GPR43’ün aktiflenmesinin ise propionat ve asetat üzerinden organizmalar ve/veya bileşenleri tanımlamaktadır. Probiyotik gıda adipogenezin artmasına neden olmaktadır Böbrek ve kan damar- 28 ise içerisinde yeterli miktarda canlı probiyotik mikroorganizma larının düz kas hücrelerinde bulunan KZYA reseptörlerinin chemo- bulunduran ve raf ömrü sonuna kadar bu canlılığı muhafaza eden sensor olfactory receptor 78 [Olfr78] ve GPR41) renin- aldosteron üründür. Bağırsak florası bozulduğu yani probiyotikler azaldığı za- sistemini üzerinden kan basıncını etkilediklerini gösterilmiştir29 man patojen mikroorganizmalar hızla ürer. Hiperlipidemi Probiyotik ile tedaviye “bakteriyel yerine koyma tedavisi”, “bak- Yapılan bir çalışmada beden kitle indeksinden yada metabolik has- teriyoterapi” ve “patojen mikroorganizmaların patojen olmayanlar talıklardan bağımsız olarak Mikrobiyotanın kan lipid seviyesi üzeri- ile kontrolü tedavisi” şeklinde adlandırmalar da yapılmaktadır.36En ne etkili olduğu gösterilmiştir.(30) Bu ilişkinin olası mekanizmaları; önemli probiyotikler, Lactobacillus ve Bifidobacterium türleridir. mikrobiyota disbiyozisi sonucu KZYA artışı, safra asit konjugasyo- Bir probiyotik ürün bu mikroorganizmalardan birini ya da birkaçını nunda dengesizlik ve LPS ile oluşan enflamasyonun kronik süreçte içerebilir. İçerdiği mikroorganizma sayısı arttıkça probiyotiğin kul- oluşturduğu hormonal ve metabolik etkilerdir31 lanım alanı genişlemektedir37. Mikrobiyota fermantasyonu sonucu oluşan KZYA’larından bütirat Etkin bir probiyotik besinin konakçıya yararlı etkisi olmalı, patojen ve asetat, kolesterol sentezini indüklerken; propiyanat glukoz sen- ve toksik olmamalı ve yüksek oranda canlı mikroorganizma içer- tezinde substrat olarak kullanılıp kolesterol sentezini inhibe eder.32 melidir. Ayrıca gastrointestinal kanalda asit pH ve safra tuzlarına dirençli olması gereken probiyotik stoklama ve kullanım süresince Kolin ve fosfotidilkolininin mikrobiyota ile metabolize edilmesi so- canlı kalabilmeli ve metabolize etme yeteneğini korumalıdır. nucu olauşan TMA ve TMAO da ters kolesterol taşınımını azaltarak makrofaj köpük hücre oluşumu dolayısıyla ateromun köpük hücre- Tip 2 diyabetlilerde yapılan bir çalışmada L. acidophilus ve Bifido- lerinde kolestrol birikimine neden olur . 33 bacterium lactis içeren probiyotik yoğurdu altı hafta süreyle 300  VARIM ve Ark. Journal of BSHR Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota 881 2017;1(Special Issue):141-147 145 ingr/ vivo gün and tüketilmesi in vitro study sonucu are complementary açlık kan şekeriand ve HbA1c each ofde them anlamlı has Sonuç their olarak role düşme or ability saptanmıştır 485natural in assessing 38 hastalık bir meta-analizde product probi- on male fertility. Mikrobiyota güncel araştırmalar doğrultusunda artık yeni bir organ yotiklerinextrapolations Although hiperlipidemi üzerine etkisini from animal incelenmiştir. data Probiyotikten to clinical study has its olarak değerlendirilmeye başlanmıştır. Kardiyovasküler hastalıklar zengin beslenme limitations, ilesometimes they can toplam kolesterol ve LDL kolesterol be suggestive. seviyesin- The aspects of qu- ve risk faktörleri üzerine olan etkileri de araştırılmaktadır. Özellikle de azalma ality, saptanmıştır efficacy and safety should be in place to ensure the progress 39 insanlar üzerinde geniş katılımlı çok merkezli çalışmalar yapılarak of medicinal plant research with regard to male fertility. mikrobiyotanın kardiyovasküler hastalıkların patofizyolojisindeki Prebiyotikler ise bağırsaklarda yaşayan yararlı bakterilerin sayısını yeri ve tedavideki etkinliği daha iyi anlaşılacaktır. CONCLUSION ve aktivitesini ve probiyotiklerin etkisini arttıran sindirilmeyen bile- şenlerdir. Prebiyotik Management of male gıda, içerisinde infertility prebiyotik using herbal bileşen remedies is içeren gıda useful be- ürünüdür. cause Prebiyotik of long cultural bileşenler, daha çok karbonhidrat history of utilization grubunda and the current rene- yer interest wed alan ve in genellikle çözünür to natural products lif sustain işlevi gören healtholigosakkarit veya globally. Comp- polisakkaritlerdir. rehensive research on the efficacy and safety of herbal approach for the management of male infertility is demanded as a way of Prebiyotikler; appreciating themikrobiyota values and kompozisyonunu roles of traditionaldeğiştirir, mikrobiyo- medical knowledge intahealth fermantasyonunu iyileştirir, care provision. açlık hissini The screening of azaltır ve postprandiyal medicinal plants with glukoz enhancing fertility cevabını düzeltir. Bu etkiler effect should be inesnasında plazma line with the GLP-1 further ve isolati- Peptid on YY’ nin artığı of and identification saptanmıştır active constituents 40 from plants. Moreover, research on intracellular signalling pathways could be another op- Simbiyotikler tion for furtherise probiyotik ve the understanding prebiyotiklerin kombinasyonudur. extract’s mechanism of action in improving male fertility particularly spermatogenesis. Thus, the Fekalof rising transplantasyon, herbal medicinesağlıklı bireylerden in improving malealınan fertilitygaitanın suspan- in Malaysia is siyon haline significant andgetirilerek may bringenema, nazoduodenal/nazojejunal a dynamic sonda change in the modern world. veya endoskopik yöntem ile hasta bireyin intestinal lümenine ACKNOWLEDGEMENT verilmesidir. İntestinal mikrobiyota ilk kez Eiseman ve arkadaşları tarafından Thea Author1958 yılında would tedavide like to kullanılmıştır thank the Department41 Psödomemranöz of Biomedical enterokolitli Science, 4 olguda Kulliyyah enema of Allied ile fekal Health transplantasyon Sciences and Centreyaparak al- for Post- dığı başarılı graduate sonuçInternational Studies, almışlardır. Islamic University Malaysia. Bütirat üreten intestinal Mikrobiyota (Roseburia intestinalis, Eu- bacterium ballii, Faecalibacterium prausnitzii) miktarının artması ile insülin duyarlılığında artış olduğunun saptanması diyabetik hastaların tedavinde Mikrobiyota modifikasyonun kullanımı fikrini ortaya çıkarmıştır.16 Bunun yanında yapılan bir çalışmada bütirat üretimi zengin Mikrobiyota olumunun enterohepatik dolaşım üze- rine olumlu etkiler oluşturarak plazma serbest safra asit miktarını arttırdığı, intestinal lipid emilimini azalttığı; böylece plazma koleste- rol seviyesininde azalma sağladığı gösterilmiştir. Yine Firmicutes/ Bacteriodetes oranlarında değişim sağlanarak obezitede azalma olduğu tespit edilmiştir.42  Journal of BSHR VARIM ve Ark. 146 188 2017;1(Special Issue):141-147 Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota Kaynaklar 1. Global status report on noncommunicable diseases 2010. Geneva, World Health Organization, 2011 stimulated glucagon-like peptide 1 release in Zucker diabetic fatty rats. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:164–70. 2. Emoto T, Yamashita T, Sasaki N et al. Analysis of gut microbiota 20. Shang Q, Saumoy M, Holst JJ, Salen G, Xu G. Colesevelam improves in coronary artery disease patients: a possible link between gut insulin resistance in a diet-induced obesity (F-DIO) rat model by microbiota and coronary artery disease. J. Atheroscler. Thromb. increasing the release of GLP-1. Am J Physiol Gastrointest Liver 2016;23(8):908–921 Physiol 2010;298:419–24. 3. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and 21. Koren O, Spor A, Felin J, Fåk F, Stombaugh J, Tremaroli V, et al. Human inflammation. Cell 2014;157:121–41 oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. 4. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108 Suppl 1:4592–8 forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 22. Karlsson FH, Fåk F, Nookaew I, Tremaroli V, Fagerberg B, Petranovic 2006;124(4):837–848. D, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered 5. Bull M.J, Plummer N.T.. Part 1: The Human Gut Microbiome in gut metagenome. Nat Commun 2012;3:1245. Health and Disease. In: Integrative Medicine: A Clinician’s Journal 23. Rodes L, Khan A, Paul A, Coussa-Charley M, Marinescu D, 2014;13(6):17-22. Tomaro-Duchesneau C, et al. Effect of probiotics Lactobacillus 6. Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C, Vuyyuru H, Sasikala and Bifidobacterium on gut-derived lipopolysaccharides and M, Reddy DN. Role of the normal gut microbiota. World Journal of inflammatory cytokines: an in vitro study using a human colonic Gastroenterology : WJG. 2015;21(29):8787-8803. microbiota model. J Microbiol Biotechnol 2013;23:518–26 7. Altuntaş Y, Batman A Mikrobiyota ve metabolik sendrom Turk 24. Tang WH, Wang Z, Levison BS, Koeth RA, Britt EB, Fu X, et al. Kardiyol Dern Ars 2017;45(3):286–296 Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and 8. NIH HMP Working Group, Peterson J, Garges S, Giovanni M, cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575–84. McInnes P, Wang L, Schloss JA, Bonazzi V, McEwen JE, Wetterstrand 25. Seldin MM, Meng Y, Qi H, Zhu W, Wang Z, Hazen SL, Lusis AJ, KA, Deal C, Baker CC, Di Francesco V, Howcroft TK, Karp RW, Shih DM. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Lunsford RD, Wellington CR, Belachew T, Wright M, Giblin C, Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear David H, Mills M, Salomon R, Mullins C, Akolkar B, Begg L, Davis Factor-βB. J Am Heart Assoc. 2016 Feb 22;5(2). C, Grandison L, Humble M, Khalsa J, Little AR, Peavy H, Pontzer C, 26. Honour J. The possıble ınvolvement of ıntestınal bacterıa ın steroıdal Portnoy M, Sayre MH, Starke-Reed P, Zakhari S, Read J, Watson B, hypertensıon Endocrinology 1982; 110 (1): 285-287. Guyer M. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res. 2009 27. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Dec;19(12):2317-23. Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, Sahay B, Pepine CJ, Raizada 9. Kasai C, Sugimoto K, Moritani I, et al. Comparison of the gut MK,Mohamadzadeh M Gut dysbiosis is linked to hypertension. microbiota composition between obese and non-obese individuals Hypertension. 2015 Jun;65(6):1331-40. in a Japanese population, as analyzed by terminal restriction 28. Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, Eilert MM, Tcheang L, fragment length polymorphism and next-generation sequencing. Daniels D, et al. The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 BMC Gastroenterology. 2015;15:100. and GPR43 are activated by propionate and other short chain 10. Kallus SJ, Brandt LJ. The intestinal microbiota and obesity. J Clin carboxylic acids. J Biol Chem 2003;278:11312–9 Gastroenterol 2012;46:16-24. 29. Miyamoto J, Kasubuchi M, Nakajima A, Irie J, Itoh H, Kimura I. The 11. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al. Molecular analysis of role of short-chain fatty acid on blood pressure regulation. Curr commensal host-microbial relationships in the intestine. Science Opin Nephrol Hypertens 2016;25:379–83. 2001;291:881-433. 30. Fu J , Bonder MJ, Cenit MC, et The Gut Microbiome Contributes 12. Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, et al. Human colonic to a Substantial Proportion of the Variation in Blood Lipids.circ Res. microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int J Obes 2015;117:817-824 2008;32:1720-4. 31. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, et al. Chronic 13. Mackowiak PA. The normal microbial flora. N Engl J Med inflammation in fat plays a crucial role in the development of 1982;307:83–93. obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003;112:1821–30. 14. Schwiertz A, Taras D, Schäfer K, Beijer S, Bos NA, Donus C, et 32. den Besten G, Lange K, Havinga R, van Dijk TH, Gerding A, van al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Eunen K, et al. Gut-derived short-chain fatty acids are vividly Obesity (Silver Spring) 2010;18:190–5. assimilated into host carbohydrates and lipids. Am J Physiol 15. Nadal I, Santacruz A, Marcos A, Warnberg J, Garagorri JM,Moreno Gastrointest Liver Physiol 2013;305:900–10 LA, et al. Shifts in clostridia, bacteroides and immunoglobulin- 33. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, et al. coating fecal bacteria associated with weight loss in obese Intestinal microbiotametabolism of lβcarnitine, a nutrient in red meat, adolescents. Int J Obes (Lond) 2009;33:758–67. promotes atherosclerosis. NatureMedicine. 2013;19(5):576β585. 16. Khan S, Jena G. The role of butyrate, a histone deacetylaseinhibitor 34. Lambert G, Amar MJ, Guo G, Brewer HB Jr, Gonzalez FJ, Sinal CJ. in diabetes mellitus: experimental evidence for the trapeutic The farnesoid X-receptor is an essential regulator of cholesterol intervention. Epigenomics 2015;7:669–80 homeostasis. J Biol Chem 2003;278:2563–70. 17. Bennion LJ, Grundy SM. Effects of diabetes mellitus on cholesterol 35. Maruyama T, Miyamoto Y, Nakamura T, Tamai Y, Okada H, Sugiyama metabolism in man. N Engl J Med 1977;296:1365–71. E, et al. Identification of membrane-type receptor for bile acids 18. Ma K, Saha PK, Chan L, Moore DD. Farnesoid X receptor is essential (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun 2002;298(5):714–9 for normal glucose homeostasis. J Clin Invest 2006;116:1102–9. 36. Salminen S. Human studies on probiotics: aspects of scientific 19. Chen L, McNulty J, Anderson D, Liu Y, Nystrom C, Bullard S, et documentation. Scand J Nutr 2001;45: 8-12. al. Cholestyramine reverses hyperglycemia and enhances glucose- 37. Hill HS, Guarner F. Probiotics and human health: a clinical  VARIM ve Ark. Journal of BSHR Kardiyovasküler Hastalıklar ve Mikrobiyota 881 2017;1(Special Issue):141-147 147 in vivo and in Postgrad perspective. vitro study med Jare complementary and each of them has 2004;80:516-526. Kaynaklar 38. Yadav H, Jain S, Sinha PR. Antidiabetic effect of probiotic dahi theircontaining role orLactobacillus ability in acidophilus assessingandnatural product Lactobacillus casei inon male fertility. high Although fructoseextrapolations from animal data to clinical study has its fed rats. Nutrition 2007;23:62–8. 39. Guo Z, Liu XM, Zhang QX, Shen Z, Tian FW, Zhang H, et al. Influence limitations, they can of consumption sometimes of probiotics on the be suggestive. plasma lipid profile:The aspects of qu- a meta- ality,analysis efficacy and safety of randomised should controlled beNutr trials. in place to ensureDisthe progress Metab Cardiovasc 2011;21:844–50. of40.medicinal plantE,research Cani PD, Lecourt Dewulf EM,with Sohetregard to male FM, Pachikian BD,fertility. Naslain D, et al. Gut microbiota fermentation of prebiotics increases satietogenic and incretin gut peptide production with consequences CONCLUSION for appetite sensation and glucose response after a meal. Am J Clin Management of male infertility using herbal remedies is useful be- Nutr 2009;90:1236–43. 41. Borody TJ, Campbell J. Fecal microbiota transplantation: cause of longapplications, techniques, cultural history and issues.ofGastroenterol utilizationClin andNorth theAm current rene- wed2012;41:781–803. interest in natural products to sustain health globally. Comp- 42. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojärvi J, Kootte RS, Bartelsman rehensive JF, et al.research onintestinal Transfer of the efficacy and from microbiota safety leanofdonors herbal approach for the management of male infertility is demanded as a way of increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143:913–6. appreciating the values and roles of traditional medical knowledge in health care provision. The screening of medicinal plants with fertility enhancing effect should be in line with the further isolati- on and identification of active constituents from plants. Moreover, research on intracellular signalling pathways could be another op- tion for further understanding the extract’s mechanism of action in improving male fertility particularly spermatogenesis. Thus, the rising of herbal medicine in improving male fertility in Malaysia is significant and may bring a dynamic change in the modern world. ACKNOWLEDGEMENT Thea Author would like to thank the Department of Biomedical Science, Kulliyyah of Allied Health Sciences and Centre for Post- graduate Studies, International Islamic University Malaysia.