Artículo de Revisión Impacto de la dieta mediterránea sobre las lipoproteínas de alta densidad Guadalupe Echeverría1, Attilio Rigotti1,2 1 Centro de Nutrición Molecular y Enfermedades Crónicas 2 Departmento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica, Santiago, Chile Recibido el 4 de mayo 2017 / Aceptado el 8 de julio 2017 Resumen: Los niveles, la composición lipídica y proteica y las propiedades funcionales de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) determinan las funciones biológicas de esta fracción lipoproteica y su papel protector contra el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Estos parámetros de las HDL pueden ser modulados por intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. En las dos últimas décadas, se ha establecido que el consumo de una dieta mediterránea, especialmente cuando se suplementa Rev Chil Cardiol 2017; 36: 136-143 con aceite de oliva extra virgen, mejora diferentes parámetros cuantitativos (niveles de colesterol y número de partículas, en particular de mayor tamaño) y cualitativo-funcionales (capacidad de eflujo celular y esterificadora de colesterol libre, así como las actividades antioxidantes, de relajación endotelial y antiinflamatoria) de las partículas de HDL en humanos. Estos efectos probablemente contribuyen a la acción protectora ampliamente demostrada para la dieta mediterránea frente a diferentes enfermedades crónicas. Correspondencia: Dr. Attilio Rigotti, Diagonal Paraguay #362 - 4º Piso, Santiago, 8330024, Chile. Phone: 56-2-23543832. E-mail: arigotti@med.puc.cl 136 Revista Chilena de Cardiología - Vol. 36 Número 2, Agosto 2017 Impacto de la Dieta Mediterránea sobre las... Echeverría G., et al. Mediterranean Diet and HDL Levels, lipid and protein composition, and functional properties of high density lipoproteins (HDL) determine the biological functions of this lipoprotein fraction and its protective role in cardiovascular disease. These HDL-related parameters can be modulated by pharmacological and non-pharmacological interventions. In the last two decades, it has been established that consumption of Mediterranean diet, especially when supplemented with extra virgin olive oil, improves different quantitative parameters (cholesterol levels Revista Chilena de Cardiología - Vol. 36 Número 2, Agosto 2017 and number of particles, as well as particle size) and functional properties (cell cholesterol efflux, cholesterol esterification as well as antioxidant, endothelial relaxation, and anti-inflammatory activities) of HDL in humans. Most likely, these effects contribute to the widely demonstrated benefits of Mediterranean diet intake against different chronic diseases. Keywords: Mediterranean Diet, HDL, cardiovascular disease. 137 Impacto de la Dieta Mediterránea sobre las... Echeverría G., et al. Los niveles séricos de colesterol transportado en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se correlacionan inversamente con el riesgo cardiovascular ateroesclerótico y la presencia de cifras de colesterol HDL más altas se considera como un factor protector contra el desarrollo de esta enfermedad1-3. Las partículas de HDL remueven el exceso de colesterol de los tejidos periféricos, transportándolo a través del plasma y entregándolo al hígado para su excreción biliar4,5. Este proceso se conoce como transporte reverso del colesterol y sería uno de los principales mecanismos que explican el efecto anti-aterogénico de las HDL6,7. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las partículas de HDL no solamente participan en la modulación del metabolismo del colesterol, sino que, además, ejercen un efecto protector sobre el organismo a través de múltiples capacidades que involucran a diferentes componentes lipídicos o proteicos asociados a las HDL (Figura 1)4,5. Dentro de estas funciones adicionales de las HDL destacan las capacidades anti-oxidante, anti-agregante plaquetaria, anti-apoptótica y anti-inflamatoria, la estimulación de la óxido nítrico sintasa endotelial, la protección de las células β pancreáticas, así como la participación en el transporte de microARNs4,5,8, varias de las cuales también podrían ser relevantes en la acción anti-aterogénica de esta clase de lipoproteínas. Figura 1. Actividades funcionales de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Diferentes estudios han demostrado que las partículas de HDL no solamente participan en el transporte reverso de colesterol, sino que además ejercen una variedad de otras funciones que podrían explicar el efecto protector cardiovascular. De hecho, varias condiciones de riesgo cardiovascular se asocian a deficiencia en algunas de estas funciones de las HDL más allá de la presencia de niveles bajos de colesterol HDL (Figura 2). Por ejemplo, la diabetes 138 Figura 2. Transición entre funcionalidad normal y alterada de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los distintos factores de riesgo cardiovascular deterioran la funcionalidad de las partículas de HDL y ésta se restituye mediante la corrección de dichos factores a través intervenciones de estilo de vida saludable y/o tratamiento farmacológico. mellitus tipo 2 determina una importante disfuncionalidad anti-inflamatoria y anti-oxidante de las partículas de HDL, tanto en pacientes diabéticos crónicos9 como en aquellos que están cursando una descompensación metabólica aguda10. Por lo tanto, el desarrollo farmacológico centrado en las lipoproteínas HDL no debiera enfocarse exclusivamente en la búsqueda de nuevas drogas que aumenten los niveles de colesterol HDL, sino que, además, mejoren las capacidades funcionales de las partículas de HDL. Por ejemplo, el ácido nicotínico no sólo incrementa las cifras de colesterol HDL, sino que también mejora la acción de las partículas de HDL como aceptoras de colesterol durante el eflujo celular de este lípido11,12. Por otro lado, nuevos fármacos en desarrollo -como los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) que elevan los niveles de colesterol HDL- también aumentan la capacidad funcional intrínseca de las partículas de HDL en el proceso de eflujo celular de colesterol13,14, aunque todavía no se ha demostrado su real beneficio clínico en la reducción de eventos cardiovasculares. Además del manejo farmacológico, existe evidencia que sustenta el efecto de diferentes nutrientes, ingredientes y alimentos naturales, y alimentos funcionales sobre el metabolismo y la funcionalidad de las lipoproteínas HDL (Figura 2)15-19. Por ejemplo, una dieta con bajo aporte de ácidos grasos transesterificados e hidratos carbonos refinados, así como un consumo moderado de alcohol, se asocia a niveles más altos de colesterol HDL15-19. Adicionalmente, el consumo de jugos ricos en antioxidantes, aceites de origen marino, vitaminas antioxidantes y bebidas alcohólicas determina una mejoría en la capacidad Revista Chilena de Cardiología - Vol. 36 Número 2, Agosto 2017 Impacto de la Dieta Mediterránea sobre las... Echeverría G., et al. anti-oxidante y/o de eflujo de colesterol de las partículas de HDL15-19. En conjunto, esta evidencia apoya la importancia del manejo no farmacológico de los niveles y las actividades funcionales de las HDL en un contexto integral del control del riesgo cardiovascular ateroesclerótico (Figura 2). Actualmente, se propone que más allá del ajuste de un nutriente o alimento específico, las intervenciones nutricionales destinadas al control de las enfermedades crónicas se deben basar en recomendaciones centradas en patrones generales de alimentación saludable. En este contexto, la recomendación del consumo de una alimentación de tipo mediterránea es totalmente consistente con esta propuesta. Este patrón alimentario se caracteriza por un elevado consumo de frutas, verduras, cereales integrales, leguminosas, frutos secos, pescados, carnes blancas y aceite de oliva. Además, incluye una ingesta moderada de lácteos fermentados, bajo consumo de carnes rojas y el uso de vino con moderación acompañando las comidas20. Nutricionalmente, esta alimentación exhibe un bajo aporte de grasas saturadas y proteínas de origen animal, alto consumo de antioxidantes, fibra y grasas monoinsaturadas y un balance adecuado en ácidos grasos poliinsaturados omega-6 y omega-320. Además, este patrón de alimentación representa la dieta con mejor evidencia clínica de beneficio en el manejo de las enfermedades crónicas, incluyendo la enfermedad cardiovascu- lar21. De hecho, la dieta mediterránea ha demostrado su impacto favorable tanto en prevención primaria22 como secundaria23 de eventos cardiovasculares clínicos. Queremos destacar que el estudio multicéntrico de intervención PREDIMED22 -desarrollado en España- constituye la iniciativa más importante realizada hasta la fecha para obtener la evidencia de mayor calidad posible sobre los beneficios clínicos de la dieta mediterránea. El impacto favorable de la dieta mediterránea sobre el riesgo cardiovascular estaría determinado por efectos beneficiosos sobre factores de riesgo tradicionales, incluyendo la dislipidemia aterogénica, como factores de riesgo no tradicionales, incluyendo la oxidación de diferentes biomoléculas, la resistencia a la insulina, la inflamación y la disfunción endotelial y otras condiciones clínicas proaterogénicas, como el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 224-27. Es interesante que el consumo de dieta mediterránea y sus componentes muestra un efecto significativo en diferentes parámetros relacionados con el metabolismo y la funcionalidad de las lipoproteínas de alta densidad (Tabla 1). En primer lugar, un metaanálisis de estudios observacionales transversales y prospectivos, en 33.847 individuos, demostró que una alta adherencia a la dieta mediterránea se asoció positiva y significativamente con niveles más altos de colesterol HDL28. Adicionalmente, un estudio metabólico estableció que el aumento detectado en Tabla 1. Impacto de la dieta mediterránea sobre parámetros cuantitativos y funcionales de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Parámetros asociados a HDL Efecto de la dieta mediterránea Referencia Aspectos cuantitativos Colesterol y fosfolípidos HDL Aumento Triglicéridos HDL Disminución 28,30,33 33 Paraoxonasa-1 asociada a HDL Aumento 33 Catabolismo fraccional de apo A-I Disminución 29 Número total de partículas HDL Aumento 31 Partículas de HDL grandes Aumento 31 Aspectos cualitativos Oxidación de HDL Disminución 33 Capacidad esterificadora de colesterol Aumento 33 Capacidad de eflujo de colesterol celular Aumento 33 Acción antioxidante Aumento 33 Actividad antiinflamatoria Aumento 33 Acción inductora de óxido nítrico endotelial Aumento 33 El consumo de dieta mediterránea y sus componentes muestran un efecto favorable sobre diferentes aspectos cuantitativos y cualitativos de las lipoproteínas de alta densidad. Revista Chilena de Cardiología - Vol. 36 Número 2, Agosto 2017 139 Impacto de la Dieta Mediterránea sobre las... Echeverría G., et al. los niveles de colesterol HDL y de la apolipoproteína A-I (apo A-I), principal componente proteico de las HDL, por el consumo de dieta mediterránea, se explicaría por una reducción significativa en la tasa de catabolismo fraccional de la apo A-I, sin cambios aparentes en la síntesis de HDL o de sus componentes proteicos29. Más importante, el estudio PREDIMED ha demostrado prospectivamente que la implementación de una dieta mediterránea tiene un efecto significativo sobre los niveles de colesterol HDL30. En este estudio, 772 adultos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron randomizados a una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva extra virgen o frutos secos en comparación con una dieta baja en grasa como grupo control. Después de 3 meses de intervención, mientras el grupo control no mostró cambios en los niveles de colesterol HDL, ambos grupos de dieta mediterránea mostraron un aumento significativo en el colesterol HDL con un impacto de mayor magnitud en el caso de la dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva30. Es interesante que la dieta mediterránea también redujo los niveles de triglicéridos sin cambios significativos en los niveles de colesterol LDL30. Adicionalmente, otra subcohorte de PREDIMED (n=169) permitió establecer que ambas intervenciones con dieta mediterránea por el plazo de un año, ya sea con aporte adicional de aceite de oliva o frutos secos, modificaron el patrón de las subpoblaciones de partículas de HDL - evaluado mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear - detectando un aumento en los niveles de partículas de HDL de mayor tamaño31, las cuales han demostrado epidemiológicamente una asociación con menor riesgo cardiovascular32. Adicionalmente, el grupo que recibió la dieta mediterránea suplementada con frutos secos mostró un aumento en el número total de partículas de HDL circulantes31, un parámetro que también se ha relacionado con protección cardiovascular (revisado en 32). El efecto protector de un mayor número de partículas de HDL así como de aquellas HDL de mayor tamaño se atribuye a que determinan una mayor capacidad del plasma para prevenir el depósito y/o remover el exceso de colesterol acumulado en los tejidos periféricos, incluyendo los macrófagos de la capa íntima de la pared arterial donde se desarrolla el proceso aterogénico. Adicionalmente, no puede descartarse que ambas intervenciones nutricionales basadas en la dieta mediterránea pudieran haber determinado efectos favorables en la composición y en la funcionalidad de las partículas de HDL (Tabla 1). De hecho, un trabajo reciente del mismo estudio PREDIMED33 ha aportado evidencia que apoya esta 140 posibilidad. En primer lugar, este nuevo reporte corroboró que ambos grupos con dieta mediterránea aumentaron el porcentaje de partículas de HDL de mayor tamaño en comparación con el grupo intervenido con la dieta baja en grasas33. La adherencia a dieta mediterránea también mejoró la composición de las partículas de HDL. Ambas ramas de dieta mediterránea disminuyeron el contenido de triglicéridos, mientras que la dieta suplementada con aceite de oliva aumentó el nivel de fosfolípidos presentes en la superficie de las HDL y atenuó su daño oxidativo. La dieta mediterránea con aceite de oliva disminuyó los niveles de malondialdehido y aumentó la resistencia de las HDL a oxidación in vitro33. Adicionalmente, ambas dietas mediterráneas incrementaron la capacidad de las partículas de HDL para estimular el eflujo de colesterol desde macrófagos humanos en cultivo, mientras que la dieta suplementada con aceite de oliva, además, aumentó la capacidad esterificadora de colesterol libre, la capacidad antioxidante, los niveles de la enzima antioxidante paraoxonasa-1, la producción de óxido nítrico endotelial y la actividad antiinflamatoria de las HDL33. Estos novedosos e importantes datos del estudio PREDIMED motivaron un comentario editorial ad hoc en la revista Circulation34. El mayor efecto observado sobre los niveles y la calidad de las partículas de HDL por el consumo de una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva extra virgen se explica probablemente por el contenido de polifenoles de este ingrediente alimentario. Efectivamente, el consumo específico de aceite de oliva extra virgen con alto contenido de polifenoles incrementa los niveles de colesterol HDL y modifica la composición lipídica y proteica así como las actividades funcionales de las partículas de HDL, en comparación con aceite de oliva bajo en polifenoles35-38. Adicionalmente, la manipulación selectiva del nivel de compuestos fenólicos presentes en aceite de oliva ha demostrado su acumulación en las HDL circulantes, aumentado el tamaño, reduciendo el contenido de triglicéridos y mejorando el daño oxidativo de estas partículas de HDL39, 40. Conclusión: En humanos, el consumo de una dieta mediterránea, especialmente cuando se suplementa con aceite de oliva extra virgen, mejora diferentes parámetros cuantitativos (niveles de colesterol y número de partículas, en particular de mayor tamaño) y cualitativo-funcionales (capacidad de eflujo celular y esterificadora de colesterol libre y funciones antioxidante, de relajación endotelial y Revista Chilena de Cardiología - Vol. 36 Número 2, Agosto 2017 Impacto de la Dieta Mediterránea sobre las... Echeverría G., et al. antiinflamatoria) de HDL. Estos efectos probablemente contribuyen a la acción protectora cardiovascular y frente a otras enfermedades crónicas demostrada para la dieta mediterránea en países del hemisferio norte. Por otro lado, el conjunto de la evidencia beneficiosa acumulada para este tipo de alimentación saludable junto con la existencia de un ecosistema y producción alimentaria de tipo mediterráneo en la región central de Chile (20, 21,41,42), debiera llevar a promover este patrón de alimentación en nuestra práctica clínica así como en políti- cas nacionales de salud pública para el manejo preventivo y terapéutico de la creciente prevalencia de factores de riesgo y enfermedades crónicas en la población chilena. Agradecimientos: Queremos reconocer el liderazgo del Dr. Federico Leighton (Q.E.P.D.) en la promoción y el estudio de la aplicación de la dieta mediterránea en Chile, así como el apoyo de Fundación Alimenta y Fundación Banmédica, y el financiamiento del proyecto FONDECYT Nº1150399. Referencias 1. LEWIS GF, RADER DJ. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ Res. 2005; 96: 1221-32. 2. SCANU AM, EDELSTEIN C. 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