Regeneración ósea como un ejemplo de
ingeniería tisular en odontología, con énfasis en
el desarrollo de los andamios
Bone regeneration as an example of tissue engineering in
dentistry, with emphasis on the development of scaffolds
Regeneração óssea como exemplo de engenharia de tecidos em
odontologia, com ênfase no desenvolvimento de andaimes.
Sofia Curbelo1 ORCID: 0000-0001-6530-7116
Romina Meneses1 ORCID: 0000-0001-7199-248
Vanesa Pereira-Prado2 ORCID: 0000-0001-7747-671
Gabriel Tapia3 ORCID: 0000-0001-7747-671
DOI: 10.22592/ode2020n36a9
Resumen
La ingeniería tisular es un área científica multidisciplinaria la cual tiene como finalidad terapéutica restaurar, sustituir o incrementar las actividades funcionales de los tejidos orgánicos.
Objetivos: Realizar una revisión de la literatura sobre la ingeniería tisular a nivel del área
bucomaxilofacial. Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica mediante los portales
PubMed MEDLINE, Google Scholar, y LILACS, usando los términos “células madre, regeneración ósea y factores de crecimiento tisular”. Resultados: Se obtuvieron 193 resultados
positivos, de los cuales 24 se utilizaron para el desarrollo del presente trabajo. Discusión:
Han sido expuestos varios biomateriales capaces de propiciar la neoformación ósea, siendo
esencial su correcta manipulación, la conformación de una arquitectura adecuada y la sinergia de las diversas propiedades. Conclusiones: Los andamios son los que brindan mayor
oferta para su uso y la elección de cada uno de ellos no depende del material en sí mismo.
Palabras clave: ingeniería tisular, células madre, regeneración ósea y factores de crecimiento.
1
2
3
Facultad de Odontología, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.
Área de Patología Molecular Estomatológica, Facultad de Odontología, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.
Cátedra de Histología, Facultad de Odontología, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
Fecha de recibido: 5/3/2020 - Fecha de aceptado: 1/9/2020
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Odontoestomatología. Vol. XXII - Nº 36 / Julio - Diciembre 2020
Abstract
Resumo
Tissue engineering is a multidisciplinary
scientific area which has the therapeutic
purpose of restoring, replacing or increasing
the functional activities of organic tissues.
Objectives: The objective of this work is
to review the literature on tissue engineering at the level of the bucomaxilofacial
area. Methods: A bibliographic search was
carried out through the portals PubMed
MEDLINE, Google Scholar and LILACS,
using the terms “stem cells, bone regeneration and tissue growth factors”. Results: 193
positive results were obtained, of which 24
were used for the development of this work.
Discussion: Several biomaterials capable of
promoting bone neoformation have been
exposed, its correct manipulation, the conformation of an adequate architecture and
the synergy of the various properties being
essential. Conclusions: Scaffolds are the
ones that offer the greatest offer for their use
and the choice of each one does not depend
on the material itself.
A engenharia de tecidos é uma área científica multidisciplinar cujo objetivo é restaurar,
substituir e aumentar as atividades funcionais dos tecidos orgânicos. Objetivos: O
objetivo deste trabalho é revisar a literatura sobre engenharia de tecidos no nível da
área bucomaxilofacial. Métodos: Foi realizada uma pesquisa bibliográfica no portals
PubMed MEDLINE, Google Scholar, e LILACS, utilizando os termos “células-tronco,
regeneração óssea e fatores de crescimento
tecidual”. Resultados: foram obtidos 193
resultados positivos, dos quais 24 foram
utilizados para o desenvolvimento deste
trabalho. Discussão: Vários biomateriais
capazes de promover a neoformação óssea
foram expostos, sendo sua manipulação correta, a conformação de uma arquitetura adequada e a sinergia das várias propriedades.
Conclusões: são os andaimes que oferecem
a melhor oferta para seu uso e a escolha de
cada um não depende do material propriamente dito.
Keywords: tissue engineering, stem cells,
bone regeneration and growth factors.
Palavras-chave: engenharia de tecidos, células-tronco, regeneração óssea e fatores de
crescimento.
Introducción
La ingeniería tisular es un área científica multidisciplinaria en continua expansión cuyo objetivo es la construcción de un tejido igual o lo
más parecido posible al tejido original dañado.
En los últimos años ha experimentado un creciente interés en las ciencias de la salud lo que
ha llevado a un gran número de investigaciones.
Su utilización terapéutica, tiene como finalidad
restaurar, sustituir o incrementar las actividades funcionales de los tejidos orgánicos (1, 2). Se
asienta sobre los conocimientos de la histología,
disciplina que desde el ámbito de la docencia
está condicionada por la investigación y esta
área, tiene como fin último la construcción de
un nuevo tejido (3, 4).
Esto requiere aislar y cultivar células en el laboratorio y disponer de biomateriales capaces de
sustituir las matrices extracelulares, los cuales
deberían presentar un comportamiento similar
a los tejidos que sustituirán (3).
El objetivo del presente artículo es realizar una
revisión bibliográfica sobre el recorrido de la
ingeniería tisular aplicada al tejido óseo en la
esfera bucomaxilofacial.
Regeneración ósea como un ejemplo de ingeniería tisular en odontología, con énfasis en el desarrollo de los andamios
75
Metodología
Se realizó una búsqueda bibliográfica en mayo
de 2019, utilizando la base de datos PubMed
MEDLINE, Google Scholar y LILACS, incluyendo artículos de los últimos 6 años. Para esto
fueron utilizados los siguientes descriptores:
células madre, regeneración ósea y factores
de crecimiento. La estrategia de búsqueda
ha sido: (“Stem Cells”[Mesh]) AND “Bone
Regeneration”[Mesh] AND “growth factors”
AND (“last 6 years”[PDat]). Se incluyeron artículos tanto en idioma inglés como en español
basados en reporte de casos, revisiones de la literatura y revisiones sistemáticas. Se obtuvieron
193 resultados positivos, de los cuales 24 se utilizaron para el desarrollo del presente trabajo.
Desarrollo
láminas de tejidos vegetales. Si bien es pionero
en su nomenclatura y en describir su estructura
y esqueleto, nunca dimensionó su significado
real. No fue hasta mediados del siglo XIX que
los científicos alemanes Schleiden y Schwann,
descubrirán la naturaleza celular de la materia
viva afirmando que el organismo era un conglomerado de otros seres de orden inferior que,
según ciertas leyes, se aglomeraban para confirmarlo. Ambos concluyeron que “la célula es la
unidad estructural básica de todos los organismos”. Plantean en su teoría celular que “Todo
organismo vivo está constituido por una o por
multitud de células”(5).
Rudolf Virchow (1821 – 1902). En su trabajo
“Patología celular” (1858), consideró la célula
como la unidad básica metabólica y estructural
del ser vivo, así como propone que “todas las
células provienen de otras células (preexistentes)”(5).
Lo propuesto en 1839, por Schleiden y
Schwann, sumado a lo expuesto en 1858 por
Virchow, contribuyó ampliamente a la Teoría
Celular tal como se la considera hoy, que puede
resumirse en los siguientes principios:
1. Las funciones vitales de los organismos ocurren en las células o en su entorno inmediato, controladas por sustancias que ellas
secretan. En ella caben todas las funciones
vitales, basta una célula para tener un ser
vivo. La célula es la unidad fisiológica de la
vida.
2. Todas las células proceden de células preexistentes, por división de éstas. Es la unidad de origen de todos los seres vivos.
3. Cada célula contiene toda la información
hereditaria necesaria para el control de su
propio ciclo y del desarrollo y el funcionamiento de un organismo de su especie, así
como para la transmisión de esa información. La célula es la unidad genética (5).
Nacimiento y evolución de la teoría celular
A principios del siglo XVII, las células fueron
vistas y descritas por primera vez por A. van
Leeuwenhoek (1632-1723), naturalista holandés, que se dedicó a investigarlas mediante cristales de aumento (5).
El naturalista Buffon (1707-1788), expone que
los seres microscópicos representan moléculas
vivientes de las cuales, por aglomeración, resulta el animal visible. Todas estas ideas filosóficas
fueron la fuente, junto con la experiencia y la
observación a través del microscopio, de dónde
provino la teoría de que en el cuerpo animal y
en el vegetal aparecen pequeños “poros”, ahora
conocidos como células (5).
Wolff era profesor de filosofía y fue el fundador
de la teoría epigenética de la evolución, la cual
proponía que “durante el desarrollo del individuo se forman nuevas estructuras a partir de
un material no diferenciado, con ayuda de una
fuerza vital” (5).
Pero fue el botánico inglés Robert Hooke Evolución en el estudio de células madre
quien, en 1665, introduce la palabra “célula” Ernst Haeckel (biólogo, médico y filósofo
para designar las primeras cámaras que había alemán) expone por primera vez el término
observado al estudiar al microscopio delgadas
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Sofia Curbelo, Romina Meneses, Vanesa Pereira-Prado, Gabriel Tapia
“Stammzelle” (“células troncales”) para denominar al organismo unicelular que habría sido
el antepasado común de todos los organismos
multicelulares. Este ancestro se originaría a partir de las formas de vida más primitivas a las que
llamó “Moneren” (del griego moneres, simple).
El médico alemán estudió y comparó el desarrollo de embriones de diversas especies, lo cual
lo llevó a concluir que, mientras más temprana
es la etapa observada, más se asemejan entre sí
los individuos de diferentes especies, llegando al
punto de ser indistinguibles. Fue entonces que
formuló la “ley biogenética”, en la que expresa que el desarrollo embrionario es una versión
acelerada y resumida del proceso de evolución
de cada especie (6).
Bajo este contexto, Haeckel utilizó nuevamente el término célula troncal para denominar al
huevo fecundado o “cigoto”. Al tratarse de la
fase más precoz del desarrollo representaría el
origen común de todos los organismos multicelulares, dejando en claro la especial condición
de éste como la célula precursora de todas las
células del organismo adulto (6).
En el transcurso de la década de 1890, August
Weismann plantea en su teoría de la continuidad del “plasma germinal” que los organismos
multicelulares se constituyen de “células germinales” que contienen y transmiten la herencia y,
de “células somáticas” que forman el resto del
organismo y llevan a cabo las funciones corporales. Dentro de este contexto Theodor Bovery
(1862-1927) observó mediante la representación de las etapas embrionarias tempranas del
gusano Ascaris megalocephala, que las células
troncales, “células germinales primordiales”,
eran un subgrupo de células derivadas del cigoto que durante el desarrollo tenían la particularidad de dividirse dando origen tanto a una
célula precursora de las células somáticas, como
a otra célula semejante a sí misma (6).
Es destacable que en este momento de la historia ya habían sido descritas las características
esenciales que definen hoy en día el concepto de
células madre o troncales: “son células indiferen-
ciadas (indiferenciación), que tienen la capacidad
de dar origen a células idénticas a sí mismas (auto
renovación) y a la vez, de diferenciarse a otros tipos de células especializadas (plasticidad)” (6).
En la misma época, se llevaba a cabo el estudio
de la formación, desarrollo y regeneración del
sistema hematopoyético. En base a lo estudiado sobre las células troncales en el área de la
embriología, aparece la incógnita de si habría
un precursor común para los distintos tipos celulares de la sangre. Artur Pappenheim (18701916) se dedicó al estudio de la hematopoyesis
ocurrida durante el desarrollo embrionario de
anfibios. Elaboro diagramas que representan la
célula precursora de la sangre dando origen a
los diversos linajes de células hematopoyéticas
y, fue en uno de estos trabajos donde propuso el nombre “Mutterzellen” (célula madre)
para denominar al precursor común, en 1896
en Berlín. Sin embargo, fue el investigador
ruso Alexander Maximov (1874- 1928) quien,
en 1909 oficialmente utilizó el término “Stamzelle” para nombrar a la célula precursora,
reconociendo que tendría las propiedades de
indiferenciación, autorenovación y plasticidad
que ya habían sido descritas en la embriología.
En 1963, los investigadores canadienses Ernest
McCullock y James Till, realizaron una serie
de experimentos que involucran la inyección
de células de la médula ósea (MO) en ratones
irradiados, observando que pequeños nódulos
habían crecido en los bazos de los ratones, en
proporción al número de células de MO inyectadas (6). Cada nódulo era originado por una
única célula a la que llamaron unidad formadora de colonias (UFC). Estos investigadores,
en colaboración con Lou Siminovitch, obtuvieron pruebas de que estas células indiferenciadas
eran capaces de autorrenovarse, así como, dar
origen a todos los componentes de la sangre,
cumpliendo con las características de una célula
madre y demostrando definitivamente la existencia de la célula precursora común de la sangre. Dicha UFC sería llamada posteriormente
célula madre hematopoyética (6).
Regeneración ósea como un ejemplo de ingeniería tisular en odontología, con énfasis en el desarrollo de los andamios
77
En 1975 el equipo del Dr. Rheinwald, estableció el método estándar, mediante el cual se lograron las condiciones necesarias y fundamentales para cultivar de forma indefinida, este tipo
de células (7).
Es en 1980 cuando se consigue la primera aplicación clínica de células madre, mediante el
equipo del Dr. Banks-Schelegel quienes obtienen epitelio cutáneo in vitro y demuestran su
viabilidad empleando como injerto en animales
de experimentación.
En 1981, los científicos británicos Martin Evans
y Matthew Kaufman aíslan y cultivan exitosamente células madre embrionarias de ratón, de
la masa celular interna del blastocito (8).
El término “célula madre” oficialmente entró
en el contexto científico cuando éstas fueron
utilizadas por los histo-embriólogos Theodor
Boveri y Valentin Haeckel, quienes describieron las características hereditarias de las células
germinales y su pluripotencialidad, así como su
autorrenovación (8).
En 1998, la revista Science publicó que el profesor Thomson de la Universidad de Wisconsin
había desarrollado la primera línea de células
madre embrionarias humanas, derivadas exitosamente de la masa celular interna de un blastocito producido por fertilización in vitro (8).
Ingeniería tisular en la actualidad
El término ingeniería tisular fue introducido
en 1987 por Fung, siendo un área científica interdisciplinaria que se dedica a la construcción
de tejidos biológicos artificiales y su utilización
terapéutica con la finalidad de restaurar, sustituir o incrementar las actividades funcionales
de los tejidos orgánicos. Se basa en el empleo
de células vivas, la manipulación del entorno
extracelular, creando sustitutos biológicos que,
finalmente se implantará en el organismo. Es
un área en continua expansión, que se asienta
sobre los conocimientos de la histología y tiene
por fin último la construcción de un nuevo tejido a partir de células procedentes de cultivos
y biomateriales que servirán como soporte (9).
78
El proceso de investigación y el desarrollo en el
área, ha contribuido significativamente al establecimiento de la ingeniería tisular como una
opción de tratamiento viable en medicina y
odontología.
Dentro de esta área, es imprescindible la participación de tres componentes fundamentales:
células madre, andamios, que son sustratos insolubles, y factores de crecimiento, que producen la señal osteoinductora para la neoformación ósea (7). Por ser los tres igual de necesarios
para el desempeño de una terapia celular, describiremos cada uno de ellos.
Las células madre son células con capacidad de
dividirse de manera continua, así como de producir células progenitoras capaces de dar lugar
a células especializadas. La alta capacidad de
diferenciarse que éstas presentan se denomina
plasticidad (10).
Podemos clasificar a las células madre según su
momento de origen y su potencial para formar
células especializadas. Así como también, pueden dividirse según su potencialidad, siendo la
potencia celular la capacidad que tiene la célula
de diferenciarse.
Tomando el primer criterio, diremos que existen células madre de tipo embrionarias y postnatales. Las células embrionarias se producen
a partir de la fecundación del óvulo. Una vez
que esto ocurre, se forma el blastocito, siendo
este una esfera de aproximadamente 100 células, con una capa externa denominada trofoblasto, una cavidad llena de líquido, el blastocele y una masa celular en su interior. Es en
la etapa de blastocito donde se podrían aislar
células madre (11).
Por otro lado, tenemos las células madre postnatales, siendo éstas, células indiferenciadas
ubicadas en tejidos u órganos, entre otras células ya especializadas. Tienen la cualidad de diferenciarse según la necesidad del tejido u órgano
en el cual se alojan, contribuyendo a la homeostasis del organismo y reparación de tejidos (11).
El segundo criterio de clasificación, puede dividir a las células madre según su potencialidad,
Sofia Curbelo, Romina Meneses, Vanesa Pereira-Prado, Gabriel Tapia
siendo la potencia celular la capacidad que tiene
la célula de diferenciarse. En este contexto podemos reconocer células madre totipotenciales,
pluripotenciales, multipotenciales y unipotentes. Las totipotenciales, tienen la capacidad de
dividirse y producir cualquier célula del organismo, incluso dar lugar a todo un individuo,
esta cualidad la expresan las células madre embrionarias. Las pluripotenciales, son células madre que tienen la capacidad de diferenciarse en
cualquier linaje celular de tejido endodérmico,
mesodérmico o ectodérmico. Las multipotenciales, son aquellas células diferenciadas que
pueden formar varios tipos de tejido, a partir de
tejido fetal, de sangre de cordón umbilical o de
células madre postnatales. Por último, las unipotentes pueden formar únicamente un tipo de
célula particular (11) (véase Fig. 1) (10).
CÉLULAS MADRE
Según el
momento de
origen
EMBRIONARIAS
POSTNATALES
Según la
potencialidad
UNIPOTENTES
MULTIPOTENTES
PLURIPOTENTES
TOTIPOTENTES
Fig. 1. Clasificación de células madre. Modificado
de Redón, J. (10)
En el área odontológica las células madres postnatales son las que se pueden apreciar en la Tabla 1.
CÉLULAS MADRE MESENQUIMÁTICAS
CÉLULAS MADRE EPITELIALES
DPSCs (Dental Pulp Stem Cells)
SHEDs (Stem cells from Human Exfoliated Deciduos teeth)
PDLSCs (Periodontal Ligament Stem Cells)
DFSCs (Dental Follicle Stem Cells)
SCAPs (Stem Cells from the Apical Papila)
BMSSCs (Bone Marrow Stromal Stem Cells)
ABCs (Apical Bud Cells) roedores
SHEDs (Stem cells from Human Exfoliated Deciduos teeth)
Epitelio de Lámina Dentaria (3er molar - órgano del esmalte mes 72)
PDLSCs (Periodontal Ligament Stem Cells)
Epitelio de Mucosa Oral
DFSCs (Dental Follicle Stem Cells)
Epitelio de Glándulas Salivales
SCAPs (Stem Cells from the Apical Papila)
BMSSCs (Bone Marrow Stromal Stem Cells)
Tabla 1. Células madre posnatales diferenciadas en mesenquimaticas y epiteliales. (Elaboración propia)
Otro elemento básico para el desarrollo de la Ingeniería Tisular son los andamios o “scaffolds”,
que actúan como una matriz extracelular temporal(12) creando el microambiente tridimensional necesario para conseguir el crecimiento
y la diferenciación celular, además promueve la
adhesión y la migración celular, facilitando la
formación de tejidos funcionales y órganos (10).
Para conseguir las condiciones necesarias antedichas, los andamios deben cumplir con una
serie de requisitos tales como: alta porosidad y
un adecuado tamaño del poro, necesario para
facilitar el cultivo y la difusión de nutrientes a
través de la estructura de las células; gran área
de superficie y buena degradación. Deben ser
biocompatibles e interactuar positivamente con
Regeneración ósea como un ejemplo de ingeniería tisular en odontología, con énfasis en el desarrollo de los andamios
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otras células de adhesión, crecimiento y migración. Además, deben presentar buena resistencia física y mecánica (10).
En el área odontológica el diseño de los andamios es complejo, ya que deben encajar en un
defecto anatómico tridimensional y debe ser
temporalmente liberado de cargas, hasta la formación de nuevo tejido óseo (12, 13).
Dependiendo de cómo estén compuestos, los
andamios pueden ser clasificados como:
• Naturales, Orgánicos o Biodegradables
• Sintéticos, Inorgánicos o Permanentes (12).
Los primeros se construyen utilizando componentes de la matriz extracelular, siendo pertinente para ello derivados proteicos como
colágeno, fibrinógeno, ácido hialurónico, glucosaminoglucanos, hidroxiapatita, etc (12).
Tienen como ventaja ser bioactivos, biocompatibles y presentar propiedades mecánicas similares a las de un tejido natural. Mientras que las
desventajas que éstos presentan es que permiten
un control limitado sobre las propiedades fisicoquímicas, tienen dificultad en la tasa de degradación y en la esterilización y purificación
de patógenos cuando es aislado de diferentes
fuentes (12).
Dentro de este grupo contamos con andamios
porosos tridimensionales. (Véase Fig. 2). Consisten en una red de interconexión macroporosa con diámetros de al menos 100µm que
son requeridos para facilitar el crecimiento de
las células, la vascularización, la producción de
matriz extracelular temporal y la eliminación de
material de desecho (12).
AGAROSA
ALGINATO
CRIOGELES
MACROPOROSOS
QUITOSANO
HIDROGELES
ANDAMIOS
NATURALES
POROSOS
TRIDIMENSION
ALES
ESPUMAS
BIOACTIVAS
COLÁGENO
FIBRINA
INYECTABLES
GELATINA
ÁCIDO
HIALURÓNICO
MATERIALES
BIOCOMPUESTOS
ALGINATO
Fig. 2. Materiales que comprenden los andamios porosos tridimensionales.
Dentro de los andamios más utilizados encontramos los basados en hidrogeles; estos pueden
ser macroporosos o inyectables. Se componen
de un polímero hidrofílico que forma redes tridimensionales. Suelen hincharse rápidamente
en contacto con el agua, forman macromoléculas que son estructuralmente similares a componentes del cuerpo y, tienen una excelente
biocompatibilidad con mínima respuesta in80
flamatoria. Su arquitectura hidratada inherente permite transporte de factores solubles, nutrientes y desechos. El tamaño y la distribución
de poros, así como la interconectividad entre
ellos, son factores importantes que rigen el uso
de hidrogeles en la ingeniería de tejidos, siendo
esto crítico para que las células se distribuyen
dentro del gel (12, 13).
Sofia Curbelo, Romina Meneses, Vanesa Pereira-Prado, Gabriel Tapia
De los polímeros naturales, el alginato es un
biomaterial bien establecido debido a su bajo
costo, biocompatibilidad y simple solidificación. Son ampliamente utilizados en la reparación de cartílago y tejido óseo. Sin embargo, su
biocompatibilidad depende de muchos factores
como su composición, peso molecular, y los
contaminantes presentes en el gel (12, 13).
Los hidrogeles inyectables ganaron una considerable atención debido a que forman un gel in
vivo. Esta propiedad es una gran ventaja de uso
en la ingeniería tisular, ya que se puede manejar
la gelación in situ del líquido a los materiales de
hidrogel, permitiendo que los hidrogeles llenen
defectos de cualquier tamaño o forma (12, 13).
Estos materiales también funcionan como un
soporte líquido dinámico para transportar las
células vivas, las medicaciones y los factores de
crecimiento que se requieren para que el tejido
se regenere (12, 13).
Las microesferas de alginato cargadas en una
pasta de fosfato de calcio fueron probadas para
su inyectabilidad, con la finalidad de reconstruir tejido óseo craneofacial, y los resultados
mostraron diferenciación osteogénica mejorada
en presencia de calcio, fosfato y quitosano (12, 13).
Por su parte el colágeno ha recibido una atención creciente debido a su excelente biocompatibilidad, a su capacidad de degradarse en productos fisiológicos y al hecho de que produce
una interacción adecuada con células y otras
macromoléculas. El principal inconveniente de
los andamios de colágeno puro radica en sus bajas propiedades mecánicas, que no se acercan a
las del tejido óseo natural (14, 15, 16).
En cuanto a los andamios sintéticos, inorgánicos o permanentes podemos enunciar entre
estas matrices a polímeros, cerámicas y metales.
(Ver Fig. 3).
CRIOGEL
POLÍMEROS
SISTEMA
HIDROGEL
PMMA
CON PÉPTIDOS
RGD
ÁCIDO
POLIGLICOICO
ÁCIDO
POLILÁCTICO
ANDAMIOS
SINTÉTICOS
CERÁMICAS
SULFATO DE
CALCIO
FOSFATO DE
CALCIO
VIDRIOS
BIOACTIVOS
OTRAS
BIOCERÁMICAS
METALES
TITANIO
Fig. 3. Materiales que comprenden los andamios sintéticos
Regeneración ósea como un ejemplo de ingeniería tisular en odontología, con énfasis en el desarrollo de los andamios
81
Los criogeles, son hidrogeles que se sintetizan a
temperaturas bajo cero para obtener buena porosidad y resistencia mecánica. Son sintetizados
a bajas temperaturas por productos químicos
o físicos, por medio de gelificación de cadenas
poliméricas, o polimerización de radicales libres
de precursores monoméricos.
La resistencia a la transferencia de masa es despreciable en estos criogeles debido a la microporosidad y conectividad entre los poros, lo que
permite la circulación suave de nutrientes a las
células en crecimiento (12, 13).
Los hidrogeles inyectables de polimetilmetacrilato (PMMA) se han utilizado durante
mucho tiempo para asegurar implantes ortopédicos en el esqueleto humano. El PMMA generalmente se usa en forma de monómeros con
una mezcla de iniciador, mezclado a temperatura ambiente, que polimeriza cuando se inyecta
en el cuerpo. Estos polímeros tienen la capacidad de volverse gelatinosos fácilmente dentro
del organismo en presencia de fotoiniciadores o
termoiniciadores. Son biodegradables, mecánicamente fuertes, y capaces de soportar el crecimiento de osteoblastos. Sin embargo, sus usos
se limitan a la entrega de células como las células osteoprogenitoras, porque su reticulación
durante la fotopolimerización puede afectar la
viabilidad de las células (10).
El ácido poliglicólico (PGA) y el ácido poliláctico (PLA), son polímeros usados frecuentemente en el desarrollo de andamios sintéticos
en 3-D. Estos materiales son hidrolíticamente
degradables, se puede controlar con facilidad
la tasa de degradación y, además, proporcionan
versatilidad en la creación de microambientes
tridimensionales. Como desventaja, se destaca
su escasa bioactividad (10).
Dentro de los materiales cerámicos el fosfato de
calcio (CaP) ha sido ampliamente investigado
en la regeneración ósea en forma de cementos,
recubrimientos y andamios celulares tridimensionales porque tiene excelentes propiedades
osteoconductivas (10, 14).
82
Es un material biocompatible, de bajo costo y
fácil de sintetizar (12,13). Sus principales ventajas
incluyen la similitud en composición del CaP
con Hidroxiapatita, la capacidad de las células
osteoprogenitoras de procesar y reabsorber materiales a base de CaP y el complejo, pero altamente efectivo, sistema de señalización intracelular de la osteogénesis que se desencadena por
la presencia de calcio soluble y fosfatos inorgánicos resultantes de subproductos de disolución
del cristal de CaP.
Actualmente, existe una gran cantidad de materiales a base de CaP que son comercializados
para regeneración ósea (14, 17, 16, 18).
Están formados por una combinación de concentraciones de hidroxiapatita como fase estable, y fosfato de calcio como fase soluble. La
bioactividad de estas cerámicas se puede controlar manipulando las proporciones de esos
componentes (12, 13).
El sulfato de calcio (CaSO4) se ha utilizado
en odontología clínica implantaria, cirugía craneofacial, corrección de la hendidura alveolar
en niños, cirugía endodóntica perirradicular
y cirugía ortopédica, consiguiendo resultados
efectivos y consistentes.
Los compuestos de sulfato de calcio y fosfato
de calcio imitan la fase mineral del tejido óseo.
Estos materiales inducen una respuesta biológica similar a la generada durante el remodelado
óseo, creando un entorno rico en calcio en el
área de la implantación.
Walsh et al. (19) sugirieron que la disminución
del pH y la acidez local producida durante la
resorción de sulfato de calcio, causaba una desmineralización del hueso adyacente y, re transfieren las BMP unidas a la matriz. Además, el
aumento de la angiogénesis en los sitios tratados con sulfato de calcio podría explicar los
buenos resultados informados (11).
Algunos autores (20) aseguran recientemente que
andamios basados en Folato de estroncio aumentan la regeneración ósea in vivo y los proponen
como una alternativa útil para la regeneración de
tejido óseo en defectos complicados (20).
Sofia Curbelo, Romina Meneses, Vanesa Pereira-Prado, Gabriel Tapia
Por otra parte, los metales pueden ser utilizados para la realización de un andamio. El más
aceptado es el titanio, debido a que posee gran
biocompatibilidad y alta sinergia con el tejido
óseo. Es usado ampliamente en ortopedia y cirugía oral (10).
El potencial osteoinductivo y vasculogénico de
los andamios es potenciado por la introducción
de factores de crecimiento apropiados que induce
la quimiotaxis, la proliferación y diferenciación de
las células encapsuladas y circundantes (14).
Los factores de crecimiento, son el tercer elemento necesario para desencadenar una terapia
de ingeniería tisular. Son proteínas que se unen a
receptores de la célula e inducen proliferación celular y/o cito diferenciación. Estos son utilizados
FACTOR DE CRECIMIENTO
para controlar la actividad de las células madre,
aumentando la tasa de proliferación, induciendo
la diferenciación de las células en otro tipo de tejido, estimulando las células madre para sintetizar y secretar matriz mineralizada y, para inducir
la regeneración de tejidos lesionados (10).
Actualmente, se conocen dos categorías de
biofactores que estimulan las actividades osteogénicas de las células. La primera, induce la
transformación de células no osteoblásticas en
osteoblastos. La segunda, aumenta la proliferación y actividad de los osteoblastos, acelerando así la osificación y la formación de la matriz ósea, efecto conocido como modulación.
Ambos, inducción y modulación, funcionan de
manera sinérgica (14, 18, 21, 22, 23) (Tabla 2).
LOCALIZACIÓN
FUNCIÓN
TGF-β. Factor de crecimien- Matriz dentinal.
to y transformación beta
Secretado por los odontoblastos y durante la activación de
linfocitos T helper y Natural
Killer.
• Señalización celular para la diferenciación de los odontoblastos y en
la estimulación de la secreción de matriz de dentina.
• Promotor de la mineralización del tejido dentinario.
• Promotor del mecanismo antiinflamatorio, promueve la reparación,
inhibe la proliferación de macrófagos y leucocitos
BMP. Proteína morfogenética ósea.
Matriz ósea.
• Estimulan la diferenciación de células madre postnatales pulpares, la
regeneración de tejidos periodontales e inducen la diferenciación de
osteoblastos y la mineralización ósea.
• Se utiliza in IT para sintetizar células madre y lograr la secreción de
matriz mineral.
FGF. Factor de crecimiento
fibroblástico.
Amplio rango de células
• Promueve la proliferación celular.
• Influencia inhibitoria en la proliferación de células inmaduras, ya que,
su función principal es limitar la ontogénesis.
• En IT es útil para aumentar el número de células.
PDGF. Factor de crecimiento Placenta
derivado de plaquetas.
Células endoteliales
Plaquetas
• Promover la proliferación de tejido conjuntivo y células del músculo
liso.
• Utilizado en IT para incrementar el número de células madre.
• Involucrado en la curación de heridas, reparación ósea y remodelado
durante trauma o infección, por inducir la proliferación de células
precursoras osteoblásticas.
CSF. Factor estimulante de
colonias.
Amplio rango de células
• Estimular la proliferación de células madre pluripotenciales óseas.
• Su uso en IT es incrementar el número de células madre.
EGF. Factor de crecimiento
epidermal.
Glándulas submaxilares
• Incrementar el número de células madre, dado que promueve la
proliferación de células mesenquimales y epiteliales.
IGF. Factor de crecimiento Se sintetiza en muchos tejidos,
insulínico o somatomedina. principalmente el hígado.
• Crecimiento general y mantenimiento del esqueleto corporal.
VEGF. Factor de crecimiento Amplio rango de células
vascular endotelial
• Proliferación, vascularización y osificación durante la formación de
tejido óseo.
Tabla 2. Factores de crecimiento implicados en odontología. (Elaboración propia)
Regeneración ósea como un ejemplo de ingeniería tisular en odontología, con énfasis en el desarrollo de los andamios
83
Discusión
La Ingeniería Tisular propone nuevas terapias
innovadoras y revolucionarias que implican
la regeneración o reemplazo de tejidos u órganos a través de constructos tridimensionales que devuelvan la forma y función. Estas
pueden ser a partir de las propias células del
paciente en conjunto con biomateriales y
biomoléculas o a punto de partida de estructuras exógenas.
Cada una de las técnicas regenerativas en
odontología presenta ventajas y desventajas,
y es de importancia saber que algunas se encuentran en proceso de desarrollo (14,15).
Thrivikraman et al., plantean que los biomateriales son utilizados en forma de andamios
biocompatibles que permiten la migración,
proliferación y diferenciación tanto de células
residentes como externas, utilizándose para
promover la formación de nuevo tejido óseo
(14,15)
. Mijiritsky y colaboradores proponen
además que los biomateriales son los encargados de brindar un sustrato tridimensional
sobre el cual las células sean capaces de proliferar, necesitando para ello factores de crecimiento esenciales para cada tipo celular (24).
Los biomateriales son entonces, un punto
fundamental dentro de la regeneración ósea
ya que serán los encargados de propiciar y
regular un microambiente favorable para desencadenar el proceso de neoformación ósea.
En el desarrollo de este trabajo han sido expuestos varios biomateriales capaces de adaptarse a este rol, siendo esencial su correcta
manipulación, la conformación de una arquitectura adecuada y la sinergia de las diversas propiedades que estos presentan para así
propiciar el proceso de formación de nuevo
tejido (12, 13).
Según plantean Shakya y colaboradores, diseñar un andamio para el área odontológica no
es una tarea sencilla, estos deben encajar en un
84
defecto anatómico tridimensional y ser temporalmente liberado de cargas, hasta que se
produzca la neoformación ósea esperada (12).
Se deben tener muy presentes las características necesarias para conformar un andamio en
esta área: porosidad adecuada, biocompatibilidad, degradabilidad, morfología superficial
y resistencia mecánica. Otras características
tales como bioactividad, favorecer la osteogénesis, bajo costo, son factores que también
ayudan en la selección del material adecuado.
Dentro de la gama de biomateriales expuestos, no existe uno que cumpla con todas las
características ideales, por lo que no existe el
material ideal para crear un andamio. Pero si,
es necesario que cada caso sea estudiado en su
particularidad y optar por el que satisfaga la
mayor cantidad de necesidades para él. Muchas veces es la combinación de biomateriales
la que propicia el mejor andamio, buscando
el sinergismo de sus características, mientras
que en otras oportunidades, basta con optar
por uno de ellos (10,12, 13,14).
Conclusiones
Hemos realizado un recorrido histórico sobre
la ingeniería tisular aplicada a la esfera bucomaxilofacial, en especial al tejido óseo, analizando los pilares de la misma como son las
células madre, los factores de crecimiento y
los andamios; éstos últimos son los que brindan mayor oferta para su uso y la elección de
cada uno de ellos no depende del material en
sí mismo, dado que no existe el material ideal,
sino que dependerá de cada caso particular, tal
como lo muestran los hallazgos del presente
trabajo.
La aplicación de tratamientos de regeneración
ósea basados en ingeniería tisular a nivel de los
maxilares nos permite mejorar la calidad de
vida de nuestros pacientes a través de terapias
de vanguardia.
Sofia Curbelo, Romina Meneses, Vanesa Pereira-Prado, Gabriel Tapia
Contribución de autoría
1. Concepción y diseño del estudio
2. Adquisición de datos
3. Análisis de datos
4. Discusión de los resultados
5. Redacción del manuscrito
6. Aprobación de la versión final del
manuscrito
SC ha contribuido en 1, 2, 3, 4, 5, 6.
RM ha contribuido en 1, 2, 3, 4, 5, 6.
VP ha contribuido en 4, 5, 6.
GP ha contribuido en 4, 5, 6.
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