DRUG STABILITY

PHARM.DR.JOSHITA DJAJADISASTRA, PhD

Departmen of Pharmacy
Facul of Math. & Sciences University of Indonesia
 REFERENCES
• FDA Guideline 1984, 1987
• Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000
• Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980
• Chemical Stability of Pharmaceuticals,
Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986
• IFSCC Monograph number 2, The
Fundamentals of Stability testing, 1992
• Martin’s Physical Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, Patrick J.Sinco
5th ed.,2006
 UNIT OF COURSES
• Introduction: Definition of Stability, Shelf-life, Expiration
date, Potential Adverse Effects of Instability in
Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability
Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of
Degradation, Stability Test
• Chemical Stability - Kinetics of Reaction: Rates and
Orders of Reaction, Molecularity, Zero-Order, First-
Order, Second–Order Reactions, Complex Reactions,
Determination of Order
Condition of Storage: Influence of temperature and
other factors on reaction rates
Decomposition and Stabilization of Medicinal Agents
Accelerated Stability Analysis
• Physical Stability
• Stability test of pharmaceutical/cosmetics dosage
forms
 INTRODUCTION
• STABILITY : The ability of a product to remain in
compliance with its established specification to
be the same as it was produced (identity,
strength, quality, purity) and to deliver active
ingredients at an effective level specified during
shelf-life
• SHELF-LIFE : the period of time during which a
product remains in compliance with its
specification stored under the conditions of the
market (period of use and storage)
• Expiration date : the period of time printed on
the container/package indicating the limit time
allowed to be consumed, since the product
remains in compliance with its established
specification
 POTENTIAL ADVERSE EFFECTS OF
INSTABILITY IN PHARMACEUTICAL
PRODUCTS
• Loss of Active
• Increase in Concentration of Actives
• Alterations in Bioavailability
• Lost of Content Uniformity
• Decline of Microbiological Status
• Lost of Pharmaceutical Elegance and Patient
Acceptability
• Formation of Toxic Degradation Products
• Lost of Package Integrity
• Reduction of Label Quality
• Modification of any factor of Functional Relevance
 THE GAMUT OF STABILITY
CONCERNS
• Bulk Drug Substance and Exipients
• Research and Development Formulations
• Clinical Trial Materials
• Marketed product
• Reformulation,Channel of Manufacturing Site,
Trouble Shooting, Complaints
• Product in the Channel of Distribution
• Product in the Control of the Patient
• In Vivo Stability
 REASONS FOR STABILITY
TESTING
• Concerns for Patient’s Welfare
• To Protect the Reputation of the Producer
• Requirements of Regulatory Agencies
• To Provide a Database that may be of
Value in the Formulation of Other Products
 MODES OF DEGRADATION
• Chemical
• Physical
• Microbiological
• Therapeutic
• Toxicological
• Drug product stability
 STABILITY TEST
• cGMP 1972
• FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987
• FDA Guidance for Industry 1998
• ICH (International Conference on Harmonization)
Oktober 1993: US,EU,JAPAN
• ICH QIA September 1994
• WHO 1996
• CPMP (The Committee for Propietary Medicinal
Products) under EU Okt 1997-April 1998
 CHEMICAL STABILITY:
To remain the chemical purity and potency of active ingredients in
compliance with its established specifications
KINETICS OF REACTION:
• Rate of Reaction:The rate of a reaction is given by
± dC/dt,give the increase (+) or decrease (-) of a
concentration C within a given time interval dt
• Order of Reaction: amount of atoms or molecules
involved in reaction in which concentration
determines the rate of reaction
• Molecularity: amount of molecules involved in
elementary reaction
• Half life: time required for one-half of the material
to disappear
• Shelf life: time required for 10% of the material to
disappear
 CONTINUED
• Order 0-1-2 and determination of
reaction order
• Storage Condition: Effect of temperature
and other factors on the rate of reaction
• Decomposition and Stabilization of
Drug
• Accelerated Stability Test
 ZERO-ORDER REACTION:
loss in color of a product, suspension
• - dA/dt = k0
• Integrated between initial absorbance A0 at
t0 and At, the absorbance after t hours :
Ao ∫ dA = - k0 0∫ dt
At t

• At – A0 = - k0t
• At = A0 – k0t A

• t1/2 = ½ A0/k0
• t90 = Ao-0,9Ao/ko
t
• = 0,10 Ao/ko
• ko = k x [material in solution]
 FIRST-ORDER REACTION
• 2 H2O2 = 2 H2O + O2
• - dC/dt = kC
• Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :
Co∫ dC/C = - k 0∫ dt
• C t

• ln C - ln C0 = - k(t-0)
ln C = lnC0 – kt
log C = log C0 – kt/2.303
• k = 2.303/t log C0/C
• C = C0e-kt
• C = C0 10-kt/2.303
• k = 2.303/t log a/a-x; k = det-1; t90 = 0,105/k
• t1/2=2,303/k log a/a-x = 2,303/k log 500/250=0,693/k
• t90 =
 C0
C
o
n
c
e
n
t
r ½ C0
a
t -dC/dt
i Ct
o
n

t1/2
Time
Log C
-k/2,303

t
 SECOND-ORDER REACTION
• A+B produk
a b
• -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B]
• dx/dt = k(a-x)(b-x)
• Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2
• o∫x dx/(a-x)2 = k 0∫t dt
• (1/a-x)-(1/a-0) = kt;1/a-x – 1/a = kt; (a-
a+x)/a(a-x) = kt; x/a(a-x) = kt;k= x/a(a-x) / t
• k = 1/at (x/a-x);1/mol/l.detk .
• k = l mol-1 det-1
• t1/2 = 1/a k
 Jika [A] = [B]

k
x/a(a-x)

t
 Jika [A] tidak sama dengan [B]
• Integrasi persamaan laju menghasilkan :
2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t
• k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

(a-b)k/2,303
log b(a-x)/a(b-x)

t
 DETERMINATION OF ORDER
• Substitution method by substituting the material
concentration obtained into the integrated form
of the equations that describe the various
orders, if the k values remain constant within the
limit of experimental variation, the reaction is
considered to be of that order
• Graphic method by making a graphic between
consentration vs time. If it is suited with one of
the graph, the reaction is proceeded to be of that
order
- Graphic orde 0 : c vs t
- Graphic orde-1 : log c vs t
- Grafik orde-2 : 1/c vs t
 Continued
• Half life method
• Generally: t1/2  1/Cn-1
• Proceed 2 experiments with different
concentration, then
(t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1)
log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1
n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1
 STORAGE CONDITION
• Influence of temperature: Arrhenius equation
• Influence of moist
• Influence of light
• Teori Tabrakan
• Teori Keadaan Transisi
• Pengaruh pelarut
• Pengaruh kekuatan ion
• Pengaruh Tetapan Dielektrik
• Influence of catalyst: Specific Acid-Base
Catalyst, General Acid-Base Catalyst
• Influence of global climate zone
 PENGARUH SUHU :
PERSAMAAN ARRHENIUS
• k = A. e-ΔE/RT
• log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT
• k = tetapan laju reaksi
- ΔE/2,303R
• ΔE = energi aktifasi logk
• R = tetapan gas
• T = temperatur
1/T
• Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap
kenaikan suhu 10oC
• Dengan menentukan harga k pada berbagai
suhu dan menggambarkan 1/T vs log k,
diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari
intersep
• Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi
eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian
 PENGARUH KELEMBABAN :
HIDROLISIS OBAT DAN USAHA
PENCEGAHANNYA
Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi,
isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi,
absorpsi CO2 dari udara dll
• Hidrolisis: sediaan larutan dalam air
• Ester:etilasetat; Amida: prokainamida
hidrolisis molekuler
• Air+ion garam asam/basa lemah
hidrolisis ionik
• Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp
hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan
molekul obat: benzokain, sulfonilamida
 LANJUTAN
• Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-
katalisis asam basa spesifik: furosemid,
prokain
• Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:
katalisis asam basa umum
• Usaha penstabilan:
1)menekan harga tetapan laju penguraian
2)konsentrasi obat yang akan terurai
sampai sekecil mungkin
 PERLINDUNGAN TERHADAP
HIDROLISIS
• Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar
pada harga dimana tetapan laju
reaksinya terkecil
• Metode kompleksasi shg laju reaksi
turun
• Menekan kelarutan obat shg
konsentrasi obat yang terpapar pada
hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat
yang tidak larut
• Menghilangkan air:dry syrup
• Solubilisasi miselar dengan surfaktan
 PENGARUH CAHAYA:
OKSIDASI OBAT DAN USAHA
PENSTABILANNYA
• Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari
molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi)
• Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh
• Radikal bebas reaksi berantai
• Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan
• Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada
konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk
bergantung pada konsentrasi oksigen
 TEORI TABRAKAN
• Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular
• Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan
kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak
molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah
yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga
akibatnya molekul bergerak acak
• Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan
kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur
• Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan
total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi
dari nol ke atas
• Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat,
maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan
distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai
energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz :
fi = Ni/Nt = e-Ei/RT
TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI :
tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi
bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi
laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang
mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :
Laju = P Z Ni
Z = jumlah tabrakan per detik per cm3
P = faktor probability sterik untuk
tabrakan yang menghasilkan reaksi
Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt
Rate = k [konsentrasi]
k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT
A = P Z ; Ea = Ei
 Teori keadaan transisi
Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan
kompleks teraktivasinya.
Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu
produk.

A + B  (A----B)*  P
Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk
normal

Laju pembentukan produk :

Laju = v(A----B)* (1)

v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk

Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :

(A - - - -B) *
K* = (A)(B)
Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh :

Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka :

Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

k = vK* (5)
Hukum Termodinamika
∆Go = -RT ln K
atau
K = e -∆Go/RT (6) K* = e -∆G * /RT

dan
∆Go = ∆Ho - T ∆So (7)

Dimana : ∆Go adalah energi bebas standar

∆Ho adalah entalpi standar
∆So adalah entropi standar)

dengan memasukkan hargaK* ke dalam persamaan (5), diperoleh :

k = ve -∆G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

k=ve (-∆H*+ T ∆So)/RT

 k = v e ∆S*/R e-∆H*/RT
Berdasarkan Hukum Arrhenius: k = A e-  E/RT

A = ve ∆S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi

keadaan transisi :

Ea = ∆H* = ∆E* + P ∆V*

Dimana umumnya ∆V* = 0; sehingga

Ea = ∆E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur

terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

k = (ve ∆S*/R) e-∆E*/RT (10)

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik
sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan
dapat ditulis :
RT
v= (11)
Nh

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan

Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai
Nh
harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana ∆S* = 0
maka e ∆S*/R = 1. Sehingga :

RT R = 8,314x107erg/mol.der
k = e ∆S*/R e -∆E*/RT
Nh
R = 1,987 cal/mol.der
k = 1013 e-∆Ea/RT N = 6,023x1023 molekul/mol
h = 6,62x10-27erg.detik/molekul
k = 1013 e-∆Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor
e ∆S*/R

Jika ∆S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya
Jika ∆S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi :

[persamaan (9) dan (11) dan A = PZ
RT ∆S*/R
PZ = Nh e

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh,

maka
P = e ∆S*/R
 PENGARUH PELARUT
 Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:
1. Tekanan dalam relatif
2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut
 Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus
dikoreksi dengan
 memasukkan koefisien aktivita
 Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk
 Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis
dalam bentuk aktifita sebagai:
 K* = a*/ aAaB = C* . γ*/ CACB γAγB

 dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan

transisi
 aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal
 Laju = RT C* = RT K* CACB γAγB
Nh Nh γ*
dan
k = Laju = RT K* γAγB
CACB Nh *

Log k = log ko + log γA + logγB – logγ*

atau
k = k0 γAγB
γ*
dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer
tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.
 Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat
terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat
terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.
 Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k
γ2 koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang

tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer

log γ2 = V2 ( δ1 – δ2 )2
2,303RT
dimana, V2 = volume molar zat terlarut
δ1 dan δ2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat
terlarut

Log k = log ko + logγA + log γB - log γ*

 log k = log k0 + VA (δ1 – δA)2
2,303RT
+ VB (δ1 – δB)2
2,303RT
- V* (δ1 – δ*)2
2,303RT

dimana, VA, VB dan V* dan δA, δB dan δ*volume molar dan

parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi
(A…B)*
Besaran δ1 adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter

kelarutan dari pelarut
 Log k = log k0 + V (ΔδA + ΔδB - Δδ*)
2,303RT
1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan
pelarutnya, maka Δδ* ≈ 0
2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya,
maka ΔδA dan ΔδB > 0, sehingga laju reaksi akan besar
dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal.

Jika sebaliknya:
Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga ΔδA dan
ΔδB ≈ 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu
Δδ* > 0, maka (ΔδA + ΔδB - Δδ*) akan mempunyai harga
negatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil
dalam pelarut ini.
Kesimpulan:
1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai
tekanan dalam yang tinggi, cenderung
menghasilkan reaksi yang dipercepat
membentuk produk yang mempunyai
tekanan dalam yag lebih tinggi daripada
reaktan.
2. Jika sebaliknya produk kurang polar
daripada reaktan, produk akan dipercepat
oleh pelarut dengan polaritas rendah atau
tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh
pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.
 PENGARUH KEKUATAN ION
Reaksi antar ion :
AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB)  produk
 
Persamaan Debye-Huckel : log i = - 0,51 zi2 ˙µ
 
Ket : A dan B = reaktan
Z = muatan
i = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25C )
               = kekuatan ion
 
 
maka dapat ditulis : log A + B - AB*

= - 0,51 zA2 µ - 0,51 zB2 µ + 0,51 (zA + zB)2 µ

 

= - 0,51 µ {zA2 + zB2 – (zA2 + 2zAzB + zB2)}

 = 0,51 . 2 zAzB µ
 
= 1,02 zAzBµ
 

substitusi ke persamaan :
log k = log k0 + log A + B - AB*
maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzBµ
 

 
pengecualian :
1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka
zAzB = 0
log k = log k0
2. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut
dengan  tertentu), maka
log k = log k0 + b
ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan
 
 
 
 
 
 
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK
• Efek konstanta dielektrik terhadap
konstanta laju reaksi ionic yang
diektrapolasikan sampai pengenceran
tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan
ionnya adalah nol, sering menjadi
informasi yang diperlukan dalam
pengembangan obat baru. Salah satu
persamaan yang menentukan efek ini
adalah :
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK
• Ln k = ln kє = ~ - NZAZB e2 1
RTr‡ є
• Dimana :
• kє = konstanta laju reaksi dalam medium
dengan konstanta dielektrik tidak terbatas
• N = bilangan avogadro
• ZAZB = muatan kedua ion
• e = satuan muatan listrik
• r‡= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi
 LANJUTAN
• Untuk reaksi antarion dengan muatan
berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik
dari pelarut mengakibatkan penurunan
konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk
ion-ion dengan muatan yang sama terjadi
sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik
mengakibatkan kenaikan laju reaksi
 Effect of Catalyst (pH) on the
Rate of Reaction
• The rate of reaction is frequently influenced by
the presence of catalyst.
Example : Hydrolysis sucrose in the presence of
water
At room temperature (decrease with free
energy so slow (months)
• If the [H+] is increased by adding a small
amount of acid the reaction will proceed faster
(inversion) -at a measurable rate
• Catalyst : a substance that influences the speed
of a reaction without itself being altered
chemically
 Catalyst
• Thermodynamic
• Mechanism, free radical-chain reaction
• Homogenous, heterogenous
• Specific Acid-Base Catalyst
• General Acid-Base Catalyst
 Mekanisme Kerja Katalis
• Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat
antara – [senyawa kompleks] →Katalis + produk
• Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah
mekanisme proses dan kecepatannya bertambah
• Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt
CH3●, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat
• Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan
atom bebas atau radikal sebagai zat antara
• Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan -
pemutusan rantai atau tahap terminasi
• Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai
• Katalis homogen : katalis dan pereaksi
bekerja pada satu fase yang sama (gas atau
cair, katalis asam basa : fase cair - homogen)
• Katalis heterogen : katalis dan pereaksi
membentuk fase terpisah dalam campuran
• Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada
dinding wadah : platina→prosesnya disebut
katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada
peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg
pusat aktif – adsorpsi ini berakibat
melemahnya ikatan molekul, menurunkan
energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian
dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan
diri dari permukaan katalis
 Katalis Asam Basa Spesifik
• Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula
• Ostwald&Arrhenius : kemampuan
mengkatalisis dari katalis asam adalah
karena kekuatan asam tsb atau
konsentrasi hidrogennya
• Katalis basa : konsentrasi ion OH-
 Hidrolisis Ester
• Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat :
ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil
tidak memperlihatkan aktifitas bermakna
• Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S]
• kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion
hidrogen.
• Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi
= 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena
konsentrasi ion hidrogen tetap.
• Laju reaksi orde satu : v = kobs [S]
• kobs = kH+ [H+]
• Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs =
kOH- [OH-]
• Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion
hidroksil serempak dan reaksi berlangsung
spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko
[S] + kH+ [H+] [S] + kOH- [OH-][S]
• k = v / [S]
• Maka k (tetapan laju orde 1) :
k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
• ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis
• kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2
dikatalis oleh H+ dan OH-
• kW =[H+][OH-]
• k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+]
• k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]
 Katalisis Asam Basa Spesifik
• Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion
hidrogen) : kobs = k H+ [H+]
• log kobs = log [H+] + log k H+
• log kobs = -(-log [H+]) + log k H+
• log kobs = - pH + log k H+
y x intersep

• Sehingga kurva log kobs terhadap

pH larutan memberikan garis lurus
dengan kemiringan -1
 SKRABAL
• Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling
umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva
yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil
(seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar,
dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan
dengan reaksi spontan
• Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL
SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya
adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah
ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan
tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada
daerah ini (biasanya lambat)
• Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga
paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah
yang paling baik
• Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau
kOH-, maka bagian datar dari kurva
tidak ada, kedua garis akan
berpotongan dengan tajam (b).
• Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh
kurva c, sedang bila tidak spontan
diperoleh kurva d
• Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva
e dan f
 Skrabal
f
• Menggambarkan log k terhadap pH
larutan
b
a
c

d e
 Katalisis Asam Basa Umum
• Larutan dapar digunakan untuk
mempertahankan larutan pada pH tertentu
• Reaksi katalisis terjadi karena salah satu
komponen dapar yang dapat
mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini
disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM
yang bergantung pada komponen katalitik
asam atau basa
• Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi
katalisis asam basa umum
memperlihatkan penyimpangan dari
profil katalisis asam basa spesifik.
• Contoh hidrolisis streptozosin, laju
reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi
dalam katalisis basa spesifik, karena
adanya katalisis oleh anion fosfat.
Kemirimgan garis profil laju-pH ≠+1.
• Kekuatan ion atau perbedaan pKa
substrat dapat juga memperlihatkan
penyimpangan profil laju-pH.
• Pembuktian katalisis Asam Basa Umum
dibuktikan dengan : Menentukan laju
degradasi obat dalam suatu rangkaian
dapar dengan pH sama (perbandingan
asam dengan basa tetap), yang dibuat
dengan konsentrasi komponen dapar
yang menaik
• Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan :
k = ko + ki ci
• ko = tetapan laju spesifik dalam air
ci = konsentrasi katalitik I
ki = koefisien katalitik
• Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis
asam basa spesifik saja, persamaaan
menjadi :
k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
 CONTOH SOAL
• Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC
dalam larutan yang mengandung 0,030 M
HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1
Jika konstanta laju reaksi spontan
ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH .
Katalisis yang disebabkan ion hidroksil
dalam larutan asam ini dapat diabaikan.
• K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]
 Determination
of storage time

• Shelf –life is indicated by t90 ⇨ greater than 90% of

drug remains viable.
• Accelerated study at higher temperatures ⇨ were used.
• The method of accelerated testing of pharmaceutical
product based on the principles of chemical kinetics.
• The k values for the decomposition of a drug in
solution at various elevated temperatures are obtain
by plotting some function of concentration against
time.
 PENGURAIAN OBAT PADA
SUHU YANG DINAIKKAN

KONSENTRASI
40O

50O
60O
70
O

WAKTU
 KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU
KAMAR

The logarithms of the specific rates of decomposition are then

plotted
against the reciprocals of the absolute temperatures.

70oC

60oC

50oC

40oC

LOG K 30oC
25oC
20oC

2900 3100 3300 3500

1/T X 106
• Then the resulting line is extrapolated to
room temperature.

• The k25º is used to obtain a measure of the

stability of the drug under ordinary shelf
conditions.
• For fractional life period : is plotted
against reciprocal temperature and the
time in days required for the drug to
decompose to some fraction of its
original potency at room temperature is
obtained.
• The log % of drug remaining is plotted against time in
days, and the time for the potency to fall to 90% of
the original value (t90) is read from the graph.
• The log time to 90% is then plotted against 1/T, and
the time at 25C gives the shelf-life of the product in
days
1. The initial concentration of a drug
decomposing according to first-order
kinetics is 94 units/mL. the specific
decomposition rate k obtained from
Arrhenius plot is 2.09 x 10-5hr-1 at room
temperature, 25ºC. Previous
experimentation has shown that when the
concentration of the drug falls below 45
units/mL it is not sufficiently potent for use
and should be removed from the market.
What expiration date should be assigned to
this product?
 KONDISI IKLIM DUNIA
Zona Iklim Tempat Suhu rata2 Kelembab Kondisi
tahunan an udara Penyimpana
n
I. Temperate Eropa Utara, < atau = Tanpa 21oC/45%RH
climate/Sedang Kanada, 15oC batas
Inggris,Rusia
II.Mediteranean Eropa Selatan, 15-22oC Tanpa 25oC/60%RH
dan subtropik Jepang. batas
Amerika
Serikat
III.Panas dan Sahara,Arab >22oC <60% 30oC/35%RH
kering Saudi,
Australia
IV.Panas dan Afrika Tengah, >22oC < atau = 30oC/70%RH
lembab Indonesia, 60%
Filipina
 SUMMARY
• Drug Stability is important to be studied for the
sake of patient’s welfare to warrant safety,
quality and efficacy of medication
• Modes of instability of drugs including chemical,
physical, microbiological, therapeutic, toxic
degradation
• Can be done for bulk drug substance and
exipients, R&D Formulations, Marketed
products, Clinical Trial Materials etc
• Potential adverse effect of instability including
loss/increase in concentration of active,
alterations of BA, lost of content uniformity,
decline of microbiological status etc
 yogopriyadi@gmail.comSOAL 1
• Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325
mg/5 ml atau 6.5 g100 ml
• KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML.
pH 6
• Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 –6 detik-1
• Hitung k orde 0, t90 RO 0, t90 RO 1
• ko = k [aspirin dlm lar]= 4,5 x 10 –6 x 0,33g/100 ml
= 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1
• [A] = [Ao] – kot
• 0.9[Ao] = [Ao] – kot90
• kot90 = 0,1[Ao]
• t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = …..hari
 SOAL 2
K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC
dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1g/100 ml.
Dibuat suspensi mengandung 125 mg
ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.
a) ko=k[ampisilin]
b) Berapa t90 (shelf life)suspensi pada 35oC
c) Dalam formulasi larutan, berapa shelf life ?
1. In first order reaction involving the decomposition of
hydrogen peroxide for a period of 50 min, the concentration
expressed in volume was found to be 10.6 mL from initial
concentration of 72.6 mL. Calculate k and the amount of
hydrogen peroxide not decomposed after 30 min.

2. The catalytic decomposition of hydrogen peroxide may be

followed by measuring the volume of oxygen liberated in a
gas burette. From such an experiment, it was found that the
concentration of H2O2 remaining after 65 min. expressed
as the volume in mL of gas evolved, was 9.60 from an
initial concentration of 57.90.
a) Calculate k using
b) How much H2O2 remained undecomposed after 25 min?
 Answer
1. a) k = 2,303/t. log a / a-x =
b) k = 2,303/t. log a / a-x =

2. a) k = 2,303/t. log a / a-x = (0,027 min-1)

b) H2O2 remained after 25 menit:
k = 2,303/t. log a / a-x
 Soal 3
• Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt
diikuti dengan mengukur volume oksigen
yang dibebaskan. Konsentrasi H2O2 yang
masih ada setelah 65 menit adalah 9,60
ml . Konsentrasi awal 57,90 ml. a) Hitung
k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25
menit
• k = 2,303/t. log a / a-x
 Soal 4
• Larutan obat mengandung 500 unit ketika
dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis
kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300
unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada
orde 1, berapa lama obat akan terurai
sampai konsentrasi tinggal setengah dari
konsentrasi awal ?
• k = 2,303/t log a / a-x = 0,012 /hari
• t1/2 = 57,7/hari
 Soal 5
• Penyabunan etil asetat pada 25oC
• Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol
• Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH
sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali
(x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter.
Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh
reaksi
• k = 1/at . [x/a-x] = 0,299 l/mol .menit-1
• t1/2 = 1/ak = 333,33 menit
 Soal 6
• A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada
50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd Konsentr. Pd Konsent. Pd

50oC 60oC 70oC
0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M

10 0,49 -0,3098 0,48 0,45

30 0,47 -0,3279 0,46 0,43

60 0,43 -0,3665 0,42 0,38

90 0,40 -0,3979 0,37 0,30

120 0,35 --0,4559 0,32 0,25

 QUIZ
1. What is the meaning of Stability?
2. What is the definition of shelf life?
3. What is the definition of expiration date
4. In what kind of dosage form the 0-order
reaction is applied? Describe a little bit
5. Write the Reaction Rate Constant (k) for 0-
order reaction and 1-order reaction completed
with the Unit respectively.