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【和訳】コロナワクチンでADEが問題にならなかった理由(MedPage Today)
〜新種のワクチンであっても、抗体依存性増強が問題となる可能性は低い〜
by Veronica Hackethal, MD, MSc, Enterprise & Investigative Writer, MedPage Today
（原文記事）
Why ADE Hasn't Been a Problem With COVID Vaccines(MedPage Today)
https://www.medpagetoday.com/special-reports/exclusives/91648
パンデミックの初期に、科学者たちはCOVID-19ワクチンの有効性と安全性を確保するための最良の構築方法について、さまざまな議論を行いました。その中には、他のウイルス感染症やワクチンで見られる、死に至る可能性のある免疫現象である「抗体依存性免疫増強（ADE）」に関する議論もありました。
これまでのところ、COVID-19ワクチンによるADEの報告はありません。しかし、COVID-19ワクチンのADEに関する懸念は、ウイルスの亜種が緊急に発生したことで再び浮上してきました。ADEとは一体何でしょうか？過去の経験から何がわかっているのでしょうか？また、なぜ専門家はCOVID-19ワクチンでは問題ないと言っているのでしょうか？
◇ADEの特徴
ADEはさまざまな経路で発生しますが、おそらく最もよく知られているのは、いわゆる「トロイの木馬」経路です。これは、過去の感染やワクチン接種によって生じた非中和抗体が、再び病原体にさらされたときに、その病原体をシャットダウンできない場合に起こります。
トロイの木馬」経路とは、過去の感染やワクチン接種によって生じた非中和抗体が、再感染時に病原体をシャットダウンできず、かえってウイルスの侵入を許し、通常は侵入できない細胞（一般的にはマクロファージなどの免疫細胞）で増殖してしまうというものです。ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院のバリー・ブルーム医学博士は、MedPage Todayの取材に対して次のように述べています。
「ADEの原因は、ウイルスに対する抗体が中和されないことです。ウイルスに対する抗体が中和されず、抗体の受容体を持つ細胞にウイルスが取り込まれてしまうことにあります。これが、通常は感染しないような細胞にウイルスを取り込む方法です」とブルーム氏は言う。
ADEは、中和抗体（ウイルスと結合して感染を阻止する抗体）の存在量が十分に少なく、感染を防ぐことができない場合にも起こります。中和抗体は、ウイルス粒子と免疫複合体を形成するため、かえって病気を悪化させることがあります。
トロイの木馬型ADEの典型的な例は、デング熱です。デング熱には4種類のウイルスが存在します。それぞれのウイルスには違いがあり、過去に1つのウイルスに感染したからといって、別のウイルスから守るのに十分な抗体ができるとは限りません。
ADEはデング熱のワクチン接種後にも発生しています。例えば、2016年に4つの血清型すべてを防御するデングワクチンが開発され、フィリピンで80万人の子どもたちに接種されました。ワクチンを接種し、その後、野生型デングにさらされた子どものうち、14人が死亡しましたが、これはより重症化したためと考えられます。それ以来、このワクチンは、すでにデング熱に感染したことのある9歳以上の子どもにのみ推奨されています。
もう一つの典型的な例は、米国で行われた呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の不活化ワクチンの臨床試験中にADEが発生したことです。1967年、臨床試験に参加してワクチンを接種した子どもたちが、その後、社会でウイルスに遭遇した際に、より重篤なRSV疾患を発症しました。2人の幼児が死亡しました。このワクチンは、肺閉塞や呼吸器疾患を引き起こす免疫複合体形成と関連しており、RSVワクチンの開発はかなり停滞しました。
同様に、1960年代に米国で開発されていた不活化麻疹ワクチンでもADEの事例が発生しました。ワクチンを接種した子どもが重症化したため、ワクチンは中止されました。現在、米国で使用されている弱毒化した麻疹生ワクチンでは、ADEは発生していません。
科学者たちは、COVID-19ワクチンではADEはほとんど問題にならないと言っていますが、これは何を根拠にしているのでしょうか？
COVID-19ワクチン開発の初期段階から、科学者たちはADEを引き起こす可能性が最も低いSARS-CoV-2のタンパク質をターゲットにすることを目指していた。例えば、SARS-CoV-2の核タンパク質を標的にすると、ADEを引き起こす可能性があることがわかったとき、彼らはすぐにそのアプローチをやめた。最も安全な方法はスパイクタンパクのS2サブユニットを標的とすることであると考え、それを実行したと、Derek Lowe博士はScience Translational Medicineのブログ「In the Pipeline」で書いています。
科学者たちは、ADEを探すために動物実験を計画しました。そして、緊急使用許可を得たCOVID-19ワクチンの実世界でのデータでもADEを探しています。今のところ、その兆候は見られません。実際には、その逆のことが起こっているとLowe氏は指摘しています。
「疑いの余地がないと思われるのは、ワクチンを接種した被験者からは重篤なコロナウイルス感染者が出ず、入院もしていないということです。これは、ADEが起こっている場合に予期されることとは正反対の現象です」と彼は書いている。
さらに、ADEは緊急の問題であり、非常に劇的なものになります。トロントにあるマクマスター大学の病理学・分子医学の准教授であるブライアン・リヒティ博士は、「もしこれらのワクチンに問題があるとしたら、今頃は発見されているでしょう」。
「（ADEが発生したら）すぐに死んでしまいますよ。私が知っているADEは、すべてのケースで、それは急性で、ほとんどがサイトカインに起因する事象です」と彼はMedPage Todayに語っています。
唯一の例外は、中国で開発された不活性化された全細胞ワクチン、つまり「殺した」ワクチンかもしれません。このワクチンには、1960年代にADEの原因となった麻疹ワクチンやRSVワクチンに使用されたのと同じアジュバントであるミョウバンが使用されています。ブルーム氏によると、中国の不活化全細胞ワクチンは、これらの古いワクチンと同様にADEを引き起こす可能性が「考えられる」とのことです。
「このワクチンが米国で日の目を見ることはないでしょうし、言及する価値もないかもしれません。中国製の全球殺虫ワクチンで実際にADEが発生した例はありませんし、あったとしても報告されていません」と述べています。
現在のCOVID-19ワクチンは、世界的に流行したSARS-CoV-2の原型を防ぐために開発されたものである。亜種（変異株）が増えるにつれ、科学者たちは、これらの亜種の1つがADEを引き起こすほどの違いを持つようになるのではないかという疑問を提起してきた。Lichty氏によると、今のところ、この懸念は仮説に過ぎないようです。
「これまでのところ、COVID-19ワクチンでADEが発生したという証拠はありません。すべて理論的なものです」と述べています。「これまでのところ、ADEは既存のワクチンやウイルスの変異体では問題にならないという証拠があると思います」。
その理由の1つは、SARS-CoV-2が、ADEを引き起こすような形でマクロファージに影響を与えていないだけかもしれないが、科学者たちはまだ詳細を調べているところである。ADEは、HIV、エボラ出血熱、コクサッキーウイルス、SARSやMERSなどのコロナウイルスなど、他のウイルスに自然感染した場合にも報告されている。
「今回のパンデミックを通じて、科学者たちはSARS-CoV-2に関連するADEを探してきましたが、これまでのところ、その事例は見つかっていません」、とLichty氏は指摘します。
「このコロナウイルスは、すでに人間に十分に適応しているので、中和しない抗体との相互作用でマクロファージに侵入したとしても、マクロファージが明らかな病態を引き起こすのに十分なサイトカインを産生できないのかもしれません」と述べています。
mRNAワクチンやアデノウイルス・ベクター・ワクチンは比較的新しいワクチンであるため、躊躇してしまうかもしれませんが、ブルーム氏によれば、これらのワクチンは、ADEの観点から見ると、古いタイプのワクチンよりも安全性プロファイルが優れています。
「肝心なのは、新しい技術は新しいウイルスのパンデミックへの対応が早いだけでなく、より安全で、より明確に科学的に設計されているということです」と彼は言います。「Sタンパク質ワクチンは、よりクリーンで、より慎重に定義されており、より低リスクです。Sタンパク質ワクチンは、よりクリーンで、より慎重に定義されています。そのため、ADEの可能性は、以前のウイルスワクチンの製造方法よりもはるかに低いのです」と述べています。
Veronica HackethalはMedPage TodayのEnterprise and Investigative journalismチームのレポートを担当しています。
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