TALLER DE FARMACODINAMIA MARZ0 18 Y 19 DE 2009

1). Aplicando los conceptos de afinidad y actividad intrnseca, y considerando los estados de los receptores en activos, inactivos y en reposo defina: a. Agonista: Posee afinidad por receptores activos e inactivos, tiene actividad intrnseca sobre el receptor. b. Antagonista Competitivo: Afinidad por receptores activos e inactivos, no provoca respuesta e impide la accin del agonista compitiendo por el lugar de fijacin sobre el receptor. Reduce afinidad del agonista pero no modifica su actividad intrnseca. c. Antagonista No Competitivo: No modifica la afinidad del frmaco por el receptor pero el frmaco no tiene actividad intrnseca. Modifica la eficacia. d. Agonista Parcial: Afinidad por receptores activos e inactivos, menor eficacia que el agonista. Un agonista parcial con alta afinidad puede inhibir completamente la accin del agonista verdadero. Su forma de accin depende de la concentracin. e. Agonista Inverso: Tiene afinidad por receptores inactivos, no tiene actividad intrnseca y genera una respuesta contraria a la esperada.

2). En una curva dosis-efecto compare 3 frmacos considerando que: Con 5mg de un frmaco A se logra el mismo efecto que con 10 mg de un frmaco B, teniendo A menor afinidad que B; y que con 3mg de un frmaco C se logra un efecto que es el doble con relacin al de A. El frmaco A y el frmaco C comparten afinidad por los sitios receptores. Para su respuesta, elabore un grfico donde compare los diferentes medicamentos en cuanto afinidad, potencia y eficacia.

3). Teniendo como referencia el cortisol y la hormona tiroidea, describa la forma como ciertos agonistas (endgenos y exgenos ) actuan sobre receptores intracelulares y evidencian su accin intracelular.

a- HORMONA TIROIDEA: La T3 actua en receptores nucleares, estimula la transcripcin del ARNm, con la consecuente estimulacion de sintesis proteica, incluyendo enzimas relacionadas con el metabolismo y regulacin energetica, produccin de algunas hormonas ( hormona de crecimiento y factor de crecimiento y receptores) -Las vidas medias de T3 (2 Horas) y T4 (6-7 dias) -se encargan de la homeostasia metablica, al afectar la funcion de casi todos los sistemas. -los efectos predominantes de la hormona tiroidea estan mediadas por uniones o receptores de hormona tiroidea nucleares y regulacin de la transcipcion de genes especificos. -los receptores nucleares de las hormonas tiroideas conforman una superfamilia junto a los receptores de los esteroides, retinoides y vitamina D, tambien dichas hormonas producen efectos no genmicos.

-la mayor parte de los efectos de hormaonas tiroideas son mediados `por receptores nucleares; de esta forma, la triiodotironina se une a receptores nucleares de alta afinidad que a continuacin se unen a una secuencia de ADN especifica ( elemento de respuesta a hormona tiroidea) en la region promotora/reguladora de genes especificos. De esta manera la triiodotironina regula la transcripcin de genes y sntesis de proteinas. -en general el receptor sin hormona esta unido al elemento de reaccion al tiroides en el estado basal. Los receptores relacionados con la hormona tambien pueden tener efecto de activacion o represion directos. -quiza la tirosina sirva como una prohormona; de modo esencial todas las acciones de la hormona tiroidea a nivel de transcripcin, son originadas por la triyotironina. Son esenciales para el crecimiento y desarrollo normales y tienes importancia en el metabolismo de aminocidos

B. CORTISOL: los corticoides se unen a su ligando citoplasmaticos y juntos se desplazan al nucleo para unirse a fragmentos especificos de genoma denominados GRE (elementos de respuesta a glucocorticoides) que son los encargados de modular genes y por lo tanto inducir la sntesis de enzimas. -Funcion: 1-aumento total de leucocitos y neutrfilos 2- alteracin de la actividad de linfocitos y macrofagos 3- estabilizacin de membranas celulares y subcelulares, disminucin de permeabilidad y la liberacion de enzimas liticas. 4-potenciacion actividad de aminas simpaticomimetics 5- de la fosfolipasa A2: enzima que interviene en la liberacion de acido araquidnico con lo cual se interviene la sntesis Pg, LT, PAF. 6- disminucin de respuesta a las reacciones de hipersensibilidad retardada 7- supresin de las inmunoglobulinas sericas (IgA-G-M) 8- disminucin celular dendriticas sel aparato respiratorio; inhibiendo secrecion de moco. Respuesta antinflamatorio, antialergica, antiedematosa, inmunomoduladora y estabilizante de membranas.

4). Seale el mecanismo de accin del Muscimol (agonista selectivo de receptores GABAA) y del Baclofeno (agonista selectivo GABAB) al interactuar con receptores acoplados a canales inicos. Rta: MUSCIMOL: potenciacin de la inhibicin simptica, por accin del receptor GABAA al aumentar la duracin de las descargas de corrientes mediadas por dicho receptor sin cambiar la frecuencia de dichas descargas, adems inhibe los canales de calcio activados por voltaje y esto provoca bloqueo de la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas pre -sinpticas y la inhibe la descarga de neurotransmisores como glutamato, con la consiguiente disminucin neta de la transmisin simptica exitatoria. BACLOFENO (AGONISTA SELECTIVO GABAA): disminuye la frecuencia y la amplitud de las contracciones musculares espasmdicas que se producen en respuesta al estiramiento muscular en pacientes con lesiones neurolgicas. Acta inhibiendo los reflejos medulares poli-sinpticos y mono-sinpticos aferentes al actuar como el neurotransmisor gabaergico a nivel medular, o inhibiendo la liberacin de sustancias exitatorias como los cidos glutmico y aspartico o interfiriendo con la liberacin de sustancia P Se une poco a protenas plasmticas, su metabolismo heptico es bajo (15%).

5). Analice el mecanismo de accin de la insulina, mediante su unin a un receptor mvil de membrana acoplado a un sistema enzimtico como la tirosincinasa. Rta: la unin de la insulina a su receptor especfico da respuesta a una escala de fenmenos intracelulares, a estimulacin de la actividad de cinasa de tirosina intrnseca del receptor de insulina marca el fenmeno inicial, lo que da por resultado aumento de la fosforilacin de tirosina (YYP) tanto del receptor como de molculas de emisin de seales especificas. Este aumento de la fosforilacin de la tirosina estimula la actividad de muchas molculas intracelulares como, GTPasa, cinasa de protenas y cinasa de lpidos, las cuales tienen una funcin que desempear en ciertas acciones metablicas de la insulina. Existen dos vas bien descritas: En primer lugar la fosforilacin de IRS-2 da como resultado activacin de la cinasa de lpido, cinasa de IP3 y genera nuevos lpidos inositol que pueden actuar como molculas ( segundos mensajeros) que a su vez activan diversas vas de emisin de seales descritas de manera insuficiente (ej. cinasas de P7056) En segundo lugar la fosforilacin de IRS-1 suscita la activacin de la GTPasa pequea P21 RAS y estimula una cascada de cinasas de protenas que activan las isoformas de cinasa de MAP_P42/P44, cinasas de protenas que son importantes en la regulacin de la

proliferacin de varios tipos de clulas y la diferenciacin de las mismas. Cada una de estas cascadas puede influir sobre procesos fisiolgicos diferentes.

6). Llenando los espacios vacios de la siguiente tabla, especifique los elementos de transmembrana que participan en la accin de un estimulante beta-2 adrenrgico y un estimulante muscarinico (M2 o M3) al interactuar sobre sus receptores de membrana acoplados a protenas reguladoras (protenas G) El rgano estudiado es el musculo liso.

MEDIADOR QUE PARTICIPA Receptor de membrana Proteina G reguladora Enzima Efectora Segundo mensajero Proteincinasa involucrada Efector fisiologico Efecto farmacolgico obtenido

ESTIMULACION ADRENERGICA Beta 2 . G3 G9 . Adenilatociclasa . AMPc . CL-miosin cinasa (MLCK) ; PPKa . Codonas miosina . Relajacion .

ESTIMULACION COLINERGICA M2 . M3 . G9 . G9 . Fosofolipasa C (-) AMPc y (+) canal K + IP3, DAG PKC .

(-)Ionotropico Baja F.C.

Secreison glandular

8). A continuacin se tabulan los resultados obtenidos de una experiencia realizada en ratones, mediante la cual se determin la frecuencia de produccin de hipnosis (efecto teraputico) y/o de muerte efecto toxico, a una medida que se aumentaba la dosis de la sustancia ensayada. Los compuestos investigados fueron el Aprobarital y el Fenobarbital, dos hipnticos barbitricos. La frecuencia fue expresada en porcentaje de la poblacin total:

Con base en los resultados anteriores: a). Construya para cada barbitrico sus curvas de eficacia y mortalidad

b). Con base en dichas grficas, determine para cada hipntico los siguientes valores (en mg/kg): APROBARBITAL: Dosis eficaz 50 (DE50): 56 Dosis eficaz 99 (DE99): 108 Dosis eficaz 100 (DE100): 140 Dosis letal 50 (DL50): 356 Dosis letal 1 (DL1) : 281 Dosis letal 0 (DL0): Hasta 280 c). Teniendo en cuenta esta dosis, calcule usted: FENOBARBITAL: Dosis eficaz 50 (DE50): 104 Dosis eficaz 99 (DE99): 135 Dosis eficaz 100 (DE100): 140 Dosis letal 50 (DL50): 340 Dosis letal 1 (DL1): 261 Dosis letal 0 (DL0): 260

APROARBITAL ndice Teraputico: 6.3 ndice absoluto de seguridad: 2.35 Margen estndar de seguridad: 2.6

FENOBARBITAL ndice teraputico: 3.2 ndice absoluto de seguridad: 1.8 Margen estndar de seguridad: 1.9

d). Con base en todos los datos anteriores, determine el hipntico ms: - Eficz: Fenobarbital y Aprobarbital - Txico: Fenobarbital

Es un fenmeno de retroalimentacin negativa en el que la clula pierde sensibilidad por un ligando especfico al fosforilar o endocitar al receptor de ese ligando o al eliminarlo (protelisis del receptor). Este mecanismo est mediado por la accin de Kinasas de receptores acoplados a protenas G (GRK)(aunque se han determinado para receptores con actividad tirosin-kinasa) que fosforilan al receptor en su sitio de unin a la protena G heterotrimrica lo que reduce la afinidad del receptor por sta; adems el proceso est mediado por una protena denominada Betaarrestina que se une al sitio de fosforilacin producido por la GRK e interacciona con protenas como la AP-2 y la clatrina (mediadoras de endocitosis). Progresivamente la formacin de la vescula (mediada por dinamina, una protena asociada GTP que lo hidroliza, produciendo energa, favorece la contraccin del anillo formado por sta para la fisin de la vescula) finaliza y se endocita al receptor llevndolo a 2 destinos, uno es su reserva en endosomas tempranos (para el proceso de resensibilizacin) o su protelisis (desensibilizacin a largo plazo). Nota: La sensibilizacin homloga slo se da en el receptor, que gener la respuesta, unido al ligando y el

reconocimiento de ste fenmeno est dado por la subunidad Beta-gamma de la protena G asociada por lo que requiere gran cantidad de ligando para producir una desensibilizacin efectiva. DESENSIBILIZACION HOMOLOGA Es un fenmeno de retroalimentacin negativa en el que la clula pierde sensibilidad por un ligando especfico al fosforilar o endocitar al receptor de ese ligando o al eliminarlo (protelisis del receptor). Este mecanismo est mediado por la accin de Kinasas de receptores acoplados a protenas G (GRK)(aunque se han determinado para receptores con actividad tirosin-kinasa) que fosforilan al receptor en su sitio de unin a la protena G heterotrimrica lo que reduce la afinidad del receptor por sta; adems el proceso est mediado por una protena denominada Betaarrestina que se une al sitio de fosforilacin producido por la GRK e interacciona con protenas como la AP-2 y la clatrina (mediadoras de endocitosis). Progresivamente la formacin de la vescula (mediada por dinamina, una protena asociada GTP que lo hidroliza, produciendo energa, favorece la contraccin del anillo formado por sta para la fisin de la vescula) finaliza y se endocita al receptor llevndolo a 2 destinos, uno es su reserva en endosomas tempranos (para el proceso de resensibilizacin) o su protelisis (desensibilizacin a largo plazo). Nota: La sensibilizacin homloga slo se da en el receptor, que gener la respuesta, unido al ligando y el reconocimiento de ste fenmeno est dado por la subunidad Beta-gamma de la protena G asociada por lo que requiere gran cantidad de ligando para producir una desensibilizacin efectiva. HETREROLOGA

Podemos definir "desensibilizacin" (o tolerancia) como un proceso bastante comn a travs del cual la respuesta de las clulas a un mensajero dado disminuye por la exposicin prolongada al mismo.

La desensibilizacin heterloga se produce por la accin de agentes no relacionados que actan a travs de otros receptores, estimulando a las clulas. Se diferencia de la desens. homloga en que esta se produce por la accin de su agonista.

La explicacin a como puede ser posible esto creo que tiene que ver con una pequea reaccin en cadena por la que el primer mensajero se libra y hay otro diferente que es el que acaba sufriendo la desensibilizacin. Esa cadena de sucesos sera precisamente el efecto de la fosforilacin.

Las cinasas (cinasa o kinase) involucradas en la heterloga son las activadas por segundos mensajeros, y las ms frecuentes son la protena cinasa A y la PKC.