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    Receptores Katzung

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    Daniela Rojas
    El documento describe los principios farmacodinámicos de la interacción entre fármacos y receptores. Los fármacos se unen a receptores específicos que desencadenan cascadas de señalización que producen un efecto. Existen diferentes tipos de receptores y mecanismos de acción de fármacos, incluyendo agonistas, antagonistas competitivos y no competitivos. La respuesta a los fármacos depende de factores como la afinidad del fármaco por el receptor, la concentración del fármaco y la cantidad de recept

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    El documento describe los principios farmacodinámicos de la interacción entre fármacos y receptores. Los fármacos se unen a receptores específicos que desencadenan cascadas de señalización que producen un efecto. Existen diferentes tipos de receptores y mecanismos de acción de fármacos, incluyendo agonistas, antagonistas competitivos y no competitivos. La respuesta a los fármacos depende de factores como la afinidad del fármaco por el receptor, la concentración del fármaco y la cantidad de recept

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    farmacologia katzung receptores

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    El documento describe los principios farmacodinámicos de la interacción entre fármacos y receptores. Los fármacos se unen a receptores específicos que desencadenan cascadas de señalización que producen un efecto. Existen diferentes tipos de receptores y mecanismos de acción de fármacos, incluyendo agonistas, antagonistas competitivos y no competitivos. La respuesta a los fármacos depende de factores como la afinidad del fármaco por el receptor, la concentración del fármaco y la cantidad de recept

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    Principios farmacodinámicos

    Ligando +Receptor complejomolecula efectora/act. De acoplamientocomplejo L-R

    Inhibición del metabolismo del activador endógeno acción intensificada del activador en una
    molecula efectora  efecto aumentado.

     Receptor: componente q interactúa e inicia la cadena de fenómenos.

    1. Determina relaciones cuantitativas (dosis o concentración del fármaco y efectos


    farmacológicos)
    2. Selectividad de la acción farmacológica (tamaño forma y cargas)
    3. Receptores median las acciones de los agonistas y antagonistas farmacológicos

    Antagonistas suprimen la actividad "constitutiva” (señales basales) de los receprores, además


    de prevenir la unión del agonista.

     ENZIMAS
    - Inhiben: METOTREXATO reductasa de hidrofolato
     PROTEINAS TRANSPORTADORAS
    - Na/K ATP asa: receptor de membrana para glucosidos de la digital con efecto
    cardiaco
     PROTEINAS ESTRUCTURALES
    - Tubulina: receptor de la colchicina

    Funciones del receptor farmacológico:

    1. Determinantes de la relación cuantitativa entre la concentración de un fármaco y la


    rpta. farmacológica
    2. Proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización química
    3. Determinantes clave de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos

    Fármaco y su efecto  curva hiperbólica

    - Agonistas farmacológicos se unen con distintas moléculas con afinidad


    característica por el receptor

    Receptor canal iónico más simple que los de cascada de señales

    Reserva de receptores: si se desencadena rpta máxima a una concentración q no ocupa todos


    los receptores

    Factores:

    - Número total de mediadores de señalización presentes en la célula


    - Afinidad + grado de reserva

    Emax: rpta máxima que puede producirse con el fármaco

    EC50: concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo
     Fx primaria de los antagonistas: reducir efectos de los agonistas, los agonistas inversos
    reducen la actividad de los receptores por debajo de las concentraciones basales sin
    agonista

    a) Antagonista competitivo: inhibe cada vez más la rpta agonista, mucho de uno inhibe
    al otro. Aumenta la necesitad mínima de agonista para efectuar rpta.
    Emax se mantiene igual para cualquier concentración fija de antagonista

    1. El grado de inhibición depende de su concentración


    2. Su rpta clínica depende de la concentración de agonista!!

    b) Antagonista no competitivo: receptor se une a fármaco los angonistas no pueden


    superar el efecto sin importar su concentración
    *unión irreversible o casi irreversible  enlaces covalentes
    La duración de la acción es independiente de su ritmo de eliminación y mas
    independiente de la velocidad de recambio de las moléculas receptoras
    -fenoxibenzamina
    * moduladores alostéricos negativos
    * moduladores alostéricos positivos: benzodiazepinas + GABA (dependen de su
    concentración)

    c) Agonistas Parciales: menor rpta. en la ocupación completa (Igual a la acción de


    agonistas totales + antagonista irreversible) ya que inhiben en forma competitiva a los
    agonistas totales
    - Ej: buprenorfina

    d) Agonistas totales: Emax

    Otros mecanismos de antagonismo farmacológico

    No solo cuando hay receptor, o hay 1 tipo de receptor, hay más...

    ANTAGONISTA QUÍMICO: Protamina (+) contrarresta Heparina (-)

    ANTAGONISTA FISIOLOGICO: insulina x glucocort.

    MECANISMOS DE SEÑALIZACION Y ACCION FARMACOLOGICA

    5 mecanismos de señalización transmembranal

    1. Ligando liposoluble con receptor intracelular


    2. Proteína receptora transmembranal
    3. Receptor transmembranal tirosina cinasa
    4. Conducto iónico transmembranal
    5. Proteína receptora transmembranal  proteína G  2º mensajero

    1. LIPOSOLUBLES:
    - Esteroides (cortico, mineralo, sexuales, Vit D)
    - Hormona tiroidea  transcripción de genes
    - Hormona glucocorticoide y hsp90
    - Efectos después de retraso de 30 min y tiempo para síntesis de nuevas proteínas
    - Efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se
    reduzca a cero.

    2. TRANSMEMBRANA + TIROCINA CINASA/GUANILIL CICLASA/SERINA CINASA


    - Insulina, EGF, PDGF, PNA, TGF-B,
    - Segmento hidrófobo que conecta los dos dominios
    - Cambio forma autofosforilación
    - Inhibidores de tirocina cinasa aplicación en neoplasias (anticuerpos monoclonales:
    trastuzumab, cetuximab)// (moléculas permeables: gefitinib, erlotinib)
    - Regulación descendente: Limitan la intensidad y duración de la actividad
    Unión del ligando  endocitosis acelerada de los receptores de la superficie
    celulardegradación (si es > q la síntesis de receptores) ej: EGF
    PNA tiene guanilil ciclasa

    3. Receptores de citocina
    - GH, Eritropoyetina, interferones y reguladores del crecimiento
    - Muy parecido a tirosina cinasa solo que es SEPARADA cinasa JAK: unión no
    covalente  forforilación
    - Asociado a STAT (single transducers and activators of transcription)
    - Dímero STAT STAT se dirige al núcleo

    4. Conductos activados por ligando y voltaje


    - Ligandos naturales: GABA, Ach, serotonina y glutamato
    - Alteral potencial eléctrico de membrana
    - Ej: nAChR (NICOTINICOS)
    - Muy rápido, se regula por fosforilación y endocitosis SNC: plasticidad sináptica
     Conductos ionicos activados por voltaje: verapamilo

    5. Proteína G
    2º mensajeros: AMPc, ion Ca, fosfoinositidas
    - P G enzima o conducto ionico
    - Gs estimula: adrenorreceptores B para glucagón, tirotropina, receptores para
    dopamina y serotonina
    - Amplifica la señal por decenas de segundos  receptores de reserva
    - SOLO MUSCARÍNICOS
    - Aa de la tercera asa fx clave

    REGULACION DEL RECEPTOR

    Receptor por proteína G disminuye incluso en presencia de agonista

    “Desensibilización” es reversible

    GPCR se regulan por fosforilación


    Receptores de cinasas acoplados a proteínas G (GRK ) fosforilan receptor aumenta la
    afinidad del receptor por arrestina-B reducción de rpta agonista.

    Arrestina-B: tb acelera endocitosis de receptores  desfosforilación

     Si se activa persistentemente  se degrada

    SEGUNDOS MENSAJEROS

    A. AMPc
    - Movilización de energía x catecolaminas
    - Conservación renal de agua x vasopresina
    - Homeostasis de calcio x paratohormona
    - Aumento de f y F contráctil x catecolamnas suprerrenomiméticas-B
    - Sintesis de esteroides suprarrenales y sexuales x corticotropina o FSH
    - Relax musculo liso
    - Milrinona: tratamiento de insuficiencia cardiaca aguda (apaga PDE y prolonga
    contracción)
    B. Ca y fosfoinositidas
    - Proteina G y tirosina cinasa
    - Se estimula la fosfolipasa C (PLC) separa el (PIP2) en dos segundos mensajeros:
    - El DAG (membrana): cinasa sensible a fosfolípidos y Ca “proteína cinasa C”.
    - El Ip3 (hidrosoluble difunde): liberación de Ca de vesículas  ca se une a
    calmodulina activ de otras enzimas ej: cinasas dependientes de calcio
    - Se desactiva con la DESFOSFORILACION: DAG se fosforila  acido fosfatídico
    fosfolípido o DAG  desacilación  ácido araquidónico
    - Ca se regula con bombas de calcio
     Ion litio afecta fosfoinositidas

    C. GMPc
    - Más específico que AMPc
    - Mucosa intestinal y musculo liso vascular similar a AMPc
    - Fin: degradación enzimática de GMPc o desfosforilación de sustratos de la cinasa
    - Receptor de NO/ Enzima con domio Guanilil ciclasa: +GMPc degradación de
    musculo liso vascular (desf. Cadenas ligeras de miosina)
    - Nitroglicerina y nitroprusiato de sodio GENERAN NO
    - Sildenafilo: INHIBE LA FOSFODIESTERASA  PROLONGA

    INTERRELACION ENTRE MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN

    - VASOPRESORES: CA e IP3
    - VASODILATADORES: AMPc
    - LIBERACION HEPATICA DE GLUCOSA: IP3+ AMPc

    FOSFORILACION

    - Amplifica
    - Regulación flexible
    CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO DE FÁRMACOS

    Ach muscarínico lento y nicotínico rápido

    Propanolol receptores alfa y beta

    Tamoxifeno antagonista de estrógeno mamario, agonista de estrógeno oseo!!

    DOSIS Y RESPUESTA EN PACIENTES

    a. Relaciones graduadas dosis- rpta


    Potencia farmacológica:
    - La efectividad clínica NO DEPENDE DE POTENCIA SINO DE SU EFICACIA MAXIMA
    - EJE DE LA DOSIS

    Eficacia Máxima:
    - Eje de la respuesta
    - Modo de interacciones del fármaco con los receptores

    b. Forma de las curvas dosis-rpta


    - Pendiente muy elevada es grave
    - INDICA EFICACIA MAXIMA

    c. Curvas cuánticas de dosis efecto


    - Si es fenómeno de todo o nada: prevención de convulsiones, arritmias o muerte
    - Dosis efectiva media: 50% de los individuos presenta el efecto cuantico
    especificado.
    - TD50  muerte  LD50
    - INDICA LA VARIABILIDAD POTENCIAL EN LA RPTA ENTRE LOS INDIVIDUOS
    - Índice terapéutico: ESTUDIA LA DOSIS PARA EFECTO DESEADO Y LA DOSIS PARA
    EFECTO INDESEABLE
     Rpta farmacológica inusual o idiosincrásica: se deben a diferencias geneticas en el
    metabolismo del compuesto o mecanismos inmunitarios (alergias)
     Hipo/hiperreactivo: variaciones cuantitativas en comparación con la mayor parte de
    individuos
     Rpta de taquifilaxia: la capacidad de rpta decrece rápidamente después de
    administrar el fármaco

    La rpta farmacológica puede variar por:

    1. Alteracion de la concentración fármaco que llega al receptor


    2. Variacion de la concentración de ligando endógeno para receptor: saralsina sube y
    baja la PA
    3. Alteracion del # (reg. Descendente) o fx de los receptores: T4 aumenta receptores B-
    adrenergicos
    4. Cambios en los componentes de la rpta distal al receptor

    Se puede evitar la toxicidad si: no se admin fármaco, indicación terapéutica es débil, otro
    tratamient

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