[0212-7199 (2004) 21: 6; pp 288-290] ANALES DE MEDICINA INTERNA Copyright 2004 ARAN EDICIONES, S.L. AN. MED.

. INTERNA (Madrid) Vol. 21, N. 6, pp. 288-290, 2004

Acidosis lctica en paciente diabtico tratado con metformina

M. SOLANO REMIREZ, C. GONZLEZ ARENCIBIA, M. LVAREZ FRAS, B. LLORENTE DAZ, M. ECHEGARAY AGARA Servicio de Medicina Interna. Hospital de Navarra. Pamplona
LACTIC ACIDOSIS IN DIABETIC PATIENT TREATED WITH METFORMIN RESUMEN Presentamos el caso de un varn diabtico tipo 2 de reciente diagnstico en tratamiento con metformina que sufre acidosis metablica. La metformina (junto a fenformina y la butformina) es antidiabtico oral, de la familia de las biguanidas, que constituyen un grupo farmacolgico utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulndependiente. Su principal indicacin es la asociacin con otros grupos de antidiabticos orales en el tratamiento de pacientes diabticos obesos con mal control metablico, presentando indudables beneficios en este tipo de pacientes. En algunos pacientes su uso puede predisponer a acidosis lctica, especialmente en aquellos que presentan factores predisponentes asociados (insuficiencia respiratoria, insuficiencia heptica o enfermedades cardiovasculares) y/o empleo de dosis elevadas del frmaco. Es por ello que describimos su farmacocintica, indicaciones teraputicas y su correcto manejo en este tipo de pacientes diabticos. PALABRAS CLAVE: Metformina. Biguanidas. Acidosis lctica. Diabetes mellitus. Parada cardiorrespiratoria. ABSTRACT We present a case of metabolic acidosis ina man, recently diagnosed with type 2 Diabetes Mellitus under treatment with metformin. Metformin (along with Fenformin and Butformin) is an oral antihyperglycemic agent belonging to the biguanide group employed in the treatment of non insulin dependent diabetes (NIDDM). Its main use is in associattion with other oral agents in obese diabetic patients with difficult metabolic control. In some of these patients, clearly beneficial developed lactic acidosis, specially in those who have predisposing factors (respiratry failure, liver disease or cardiovascular disease) and/or those who require high dosis. For this reason we describe its pharmacokinetics, therapeutic indications and its correct use in this type of diabetic patient.

KEY WORDS: Metformin. Biguanide. Lactic acidosis. Diabetes mellitus. Cardiorespiratory failure.

Solano Remirez M, Gonzlez Arencibia C, lvarez Fras M, Llorente Daz B, Echegaray Agara MN. Acidosis lctica en paciente diabtico tratado con metformina. An Med Interna (Madrid) 2004; 21: 288-290.

INTRODUCCIN

frmacos que asocian acidosis lctica est descritos, en la literatura, las biguanidas y, dentro de estas, la metformina (1,2).
CASO APORTADO

La acidosis lctica es un trastorno cido-bsico consecutivo a la acumulacin de cido lctico. Este se acumula en la clula como contrapartida al cido pirvico reducido resultante de la degradacin de la glucosa a travs del metabolismo anaerobio microsomal que puede culminar en CO2H2O si sigue la va del ciclo de Krebs. Cualquier fenmeno que acelere la gluclisis originar la acumulacin de piruvato; la disponibilidad de O2 y una funcin mitocondrial adecuada favorecer la utilizacin de aquel en el ciclo del cido ctrico mediante la oxidacin del NADH a NAD+, pudiendo entrar en la va de la gluconeognesis. Si la funcionalidad mitocondrial falla y/o existe dificultad en la disponibilidad del oxgeno, la nica posibilidad es la oxidacin de piruvato en lactato, con la consiguiente acumulacin de ste. La etiologa de la acidosis podemos clasificarla en dos grandes grupos, de forma genrica, segn se deba a la existencia de hipoxia celular o no sea debida a sta (en este caso, secundaria a sustancias que la favorezcan y/o errores innatos del metabolismo). Entre los
Trabajo aceptado: 8 de enero de 2004

Se trata de un varn de 58 aos de edad. En los antecedentes personales presenta HTA en tratamiento con valsartan (DIOVAN) 160 mg 1cdo/12h y verapamilo (MANIDON RETARD) 240 mg 1cdo/12h; Diabetes Mellitus tipo 2, diagnosticada haca 2 semanas, en tratamiento con metformina (GLAFONILv) 500 mg 1cdo/6h; hiperlipemia en tratamiento con gemfibrozilo (LOPID) 900mg 1cdo/24h. Asintomtico los das previos, al levantarse por la maana y sin causa desencadenante previa, comienza con sensacin de mareo y cansancio, por lo que, l mismo, decide tomarse la TA, objetivando cifras de 90/70, y se realiza una glucemia capilar (Dtx: 190). Seguidamente el paciente presenta empeoramiento del cuadro clnico acompaado de importante cortejo vegetativo y no objetivando TA en la exploracin, por lo que avisa a SOS que enva una UCI. mvil, que se encuentra con un paciente ciantico y muy afectado, con un ritmo aparentemente sinusal a una frecuencia cardiaca de 28 lpm, en el monitor. Se le administra 1,5 mg de atropina ev, siendo trasladado

Correspondencia: Manuel Solano Remirez. Juan Bosco, 17-2 izquierda. 31007 Pamplona (Navarra). 38

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ACIDOSIS LCTICA EN PACIENTE DIABTICO TRATADO CON METFORMINA

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al Servicio de Urgencias donde se objetiva un cuadro de hipotensin con mala perfusin perifrica, taquipneico a 46 rpm, ausencia de pulsos perifricos y dolor abdominal generalizado sin focalidad ni signos de irritacin peritoneal. En el ECG se observa una frecuencia cardiaca de 38l.p.m con elevacin generalizada de ondas T de morfologa picuda. Bruscamente el paciente entra en parada cardiorrespiratoria (PCR) por disociacin electromecnica (DEM). Se realizan maniobras de soporte vital avanzado (SVA) requirindose intubacin orotraqueal (IOT), masaje cardiaco y se administran 3mg de adrenalina. La situacin hemodinmica es inestable por lo que se inici perfusin con frmacos simpaticomimrgicos. As mismo se inicia perfusin con bicarbonato 1M y salbutamol, procediendo a su ingreso en UCI. En dicho Servicio, el paciente se encuentra sedado y conectado a ventilacin mecnica. Mantiene constantes vitales estables con tensin arterial (TA) de 130/70, una temperatura de 36 C y una frecuencia respiratoria (FR) de 14 rpm. El paciente est sedado presentando, a la exploracin, pupilas midriticas, reflejos oculomotores presentes, con buena perfusin perifrica y pulsos palpables. En la auscultacin cardiaca objetiva bradicardia sin soplos y, en la auscultacin pulmonar, murmullo vesicular normal (MVC) con aceptable ventilacin de ambos campos pulmonares. El abdomen es globuloso, blando, depresible, no doloroso a palpacin y no se palpan masas ni megalias, auscultndose peristaltismo de progresin. La TAC abdominal, ecocardiograma transtorcico y radiografa de trax son normales. En el ECG se observa un ritmo sinusal a 77 l.p.m con onda T picudas en derivaciones precordiales y discreto descenso de S-T de V1 a V2. La Gasometra arterial, con una FiO2 al 21% y PEEP de 8, nos da un pH 7,21, pO2 61, pCO2 46, HCO3 18, SatO2 86 y un exceso de base (EAB) de -10. En la analtica de sangre obtenemos 9.330 leucocitos con frmula normal, glucosa 551, Urea 40, Creatinina 1,9, ASAT 231, ALAT 270, CPK 20, troponina 0,0, K 74 mmol/L, Na 131 mmol/L y un anin GAP de 29,3 (Tabla I). En al analtica de orina ausencia de cetosis. Desde el punto de vista evolutivo, a las seis horas de su ingreso en UCI. presenta clara mejora del estado hemodinmico por lo que se procede a la retirada progresiva de la perfusin de simpaticomimticos, presentando tendencia a elevacin de TA que requiri empleo de urapidilo e.v. Las constantes vitales se mantienen dentro de la normalidad con frecuencia cardiaca entre valores de 75 a 100 l.p.m, recuperacin del ritmo sinusal, diuresis mantenida y estable, permaneciendo afebril, por lo que se procedi a la retirada de la ventilacin mecnica mediante extubacin. El paciente mantiene respiracin espontnea con una saturacin de O2 de 126%, con oxigenoterapia en gafas nasales a 4 L/m. Dada la buena evolucin del cuadro clnico se decide su traslado, para control y seguimiento evolutivo, a planta de hospitalizacin. Durante su estancia en planta el paciente se encuentra asintomtico, con situacin hemodinmica estable y valores analticos que evolucionan a la normalidad, resolvindose el cuadro clnico que motiv su ingreso.

DISCUSIN

El lactato es un producto final de la gliclisis, utilizado por el hgado y el rin para la gluconeognesis. En situaciones de aumento de la gliclisis anaerobia, puede haber superproduccin de lactato desde el piruvato y fallar los mecanismos reguladores, acumulndose lactato, el cual se disocia rpidamente formando hidrogeniones que son los causantes de la acidosis lctica. Se define lactacidemia cuando encontramos niveles de lactato en plasma de 2-5 mmol/L, caracterizado por acidosis metablica definida por un pH menor de 7,35 con bicarbonato plasmtico menor de 22 mmol/L. La lacticacidemia ocurre, sin repercusin metablica ni clnica, en pacientes diabticos tipo 2 tratados con biguanidas; su progresin a acidosis lctica se produce por asociacin con determinadas condiciones adversas (3). Se distinguen dos tipos de acidosis lctica (Tabla II). Los datos de laboratorio anormales indicadores de acidosis lctica son el anin GAP elevado, exceso de base (ABE) en la gasometra arterial (existe escasa correlacin entre el pH arterial y la acidosis lctica) y los niveles plasmticos de cido lctico (mayores de 2 mmol/L) (4). Los niveles sanguneos de lactato pueden constituirse como valores pronsticos (5). Una de las causas de acidosis lctica es el empleo de metformina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (6,7). Las biguanidas inhiben la gluconeognesis en el hgado, favoreciendo la entrada de glucosa en el tejido muscular; tambin inhiben y retrasan la absorcin de glucosa en intestino delgado. El mecanismo exacto por el cual inducen acidosis lctica es incierto. Se sabe que reducen la actividad de la piruvatodeshidrogenasa y el transporte mitocondrial de los agentes de xido-reduccin, aumentando as el metabolismo anaerobio, por lo que se acumulan los precursores para el ciclo de Krebs. La inhibicin de la piruvato-deshidrogenasa da como resultado una disminucin de la capacidad de metabolizar esos precursores en la ruta aerobia, aumentando el paso de piruvato a lactato, lo que conlleva a un aumento de la produccin neta de cido lctico. Adems, la mayor absorcin de glucosa en el intestino delgado podra elevar, tericamente, los niveles de lactato en el sistema portal. La fenformina tiene una mayor propensin a causar acidosis lctica, debido a que su estructura qumica posee una cadena lateral muy lipoflica con gran afinidad para unirse a las membranas mitocondriales. Ello podra explicar su mayor capacidad para inhibir el metabolis-

TABLA I EVOLUCIN ANALTICA

FiO2 21% 100% Gafas 4l Gluc. 659 mg/dL 551 mg/dL 146 mg/dL 223 mg/dL
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PH 7,21 7,29 7,44 Creat. 1,8 mg/dL 1,9 mg/dL 1,0 mg/dL 0,9 mg/dL

PO2 61 mmHg 120mmHg 126 mmHg AST 120U/L 231U/L 226U/L 27U/L

pCO2 46 mmHg 45 mmHg 38 mmHg ALT 141U/L 305U/L 270U/L 96U/L

EAB -10 mmol/L -5 mmol/L 3 mmol/L CPK 28U/L 20U/L 35U/L 61U/L

Sat O2 86% 98% 98% Na 129 mmol/L 131 mmol/L 144 mmol/L 149 mmol/L

HCO3 18 mmol/L 21 mmol/L 23 mmol/L K 9,6 mmol/L 7,4 mmol/L 3 mmol/L 3,1 mmol/L

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M. SOLANO REMIREZ ET AL.

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TABLA II CLASIFICACIN ACIDOSIS LCTICA

Tipo A: Asociada a hipoperfusin y/o hipooxigenacin tisular Tipo B: En ausencia de hipoperfusin e hipooxigenacin tisular B1 o asociada a diferentes enfermedades B2 o asociada a drogas y txicos B3 o asociada a errores innatos del metabolismo

mo aerobio. Se ha comprobado que, cierto porcentaje de pacientes, presentaban un dficit hereditario para la hidroxilacin de la fenformina, por lo que esta se acumulaba en plasma. Hay una serie de factores que favorecen el desarrollo de acidosis lctica. Cualquier situacin que de lugar a hipoperfusin, con la consiguiente hipoxia tisular, favorece la conversin de piruvato a lactato (8). Patologas concurrentes como la insuficiencia heptica, EPOC, insuficiencia cardiaca, shock de cualquier etiologa y la cardiopata isqumica, favorecen el desarrollo de acidosis lctica en pacientes diabticos en tratamiento con biguanidas. La sobredosificacin tambin favorece el desarrollo de dicha acidosis (9,10). La metformina se elimina esencialmente por secrecin a travs del tbulo renal, por lo que frmacos que interfieran disminuyendo la eliminacin renal como, por ejemplo, la digoxina, procainamida, beta-bloqueantes, quinidina, contrastes iodados, ranitidina amiloride, aumentan los niveles plasmticos favoreciendo la aparicin de efectos secundarios (11). La FDA (Food and Drug Administration) recogi, en 1996, 66 pacientes con acidosis lctica que estaban en tratamiento con metformina. De ellos se confirmaron 47 casos con elevacin de cido lctico en plasma, de los cuales 43 presentaban factores de riesgo para desarrollar acidosis lctica: 64% con enfermedad cardiaca, 18 con insuficiencia cardiaca congestiva, 28% con insuficiencia renal (incluidos dos pacientes en dilisis), 6% con antecedentes de EPOC, 17% mayores de 80 aos y, finalmente, slo 4 pacientes no tenan factores de riesgo cuando iniciaron tratamiento con metformina. Sobre datos basados en 1 milln de americanos en tratamiento con metformina, se han descrito, aproximadamente, 5 casos/100.000 que presentaban acidosis

lctica plasmtica. Stang y cols. en Saskatchewan (Canad) aportaron 9 casos/100.000 (12). Misdin et al. describi tres casos, en pacientes que llevaban tratamiento con metformina, que fallecieron tras desarrollar acidosis lctica, estableciendo los criterios diagnsticos bioqumicos y clnicos (13). La acidosis lctica secundaria a metformina se caracteriza, desde el punto vista clnico, por un inicio brusco acompaado de hiperventilacin, dolor abdominal, somnolencia y coma, pudiendo llegar a PCR. Se describe un aumento de la incidencia en pacientes con patologa asociada cardiaca, renal y heptica. El tratamiento se basa en el mantenimiento de las constantes vitales, tratamiento etiolgico si se conoce, junto con la administracin de bicarbonato, insulina ev, adecuada hidratacin y aporte electroltico. En ocasiones, en casos de mala evolucin, puede llegar a ser necesario el empleo de hemodilisis. Podemos concluir que la asociacin de acidosis lcticametformina es muy poco frecuente (Incidencia aproximada de 0,03-0,09 casos por 1.000 pacientes y ao). La lactacidemia ocurre en pacientes diabticos tipo 2 con funcin renal normal sin repercusin metablica. El aumento del anin gap y la concurrencia de determinados datos de laboratorio, junto con la clnica, nos sirven para diagnosticar la acidosis lctica, siendo la determinacin de lactacidemia la confirmacin del diagnstico. En nuestro caso falta la determinacin de lactato en sangre, aunque la existencia de anin gap elevado y otros datos de laboratorio aportados, junto con la ausencia de otras posibles causas como la cetosis y la uremia, nos lleva a la conclusin que la causa ms probable de la acidosis metablica sea debida a la toma de Metformina a dosis altas favorecida por la concomitancia de factores predisponentes cardiovasculares (HTA mal controlada). Siendo la Metformina un frmaco de gran utilidad en el tratamiento de la diabetes mellitus en obesos con mal control metablico, debemos tener en cuenta su empleo en estos pacientes que presentan factores concomitantes que favorezcan el desarrollo de acidosis metablica as como aquellos frmacos que disminuyan la eliminacin renal interfiriendo la secrecin a dicho nivel. As mismo debemos suspender y evitar el uso de Metformina en pacientes que han presentado episodio previo de acidosis metablica por dicho frmaco.

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