Simdax (levosimendan)

Toda la informacin que aparece a continuacin est destinada exclusivamente a profesionales sanitarios facultados para prescribir o
dispensar medicamentos.

Simdax es un frmaco indicado en la insuficiencia cardaca aguda descompensada que se administra por va intravenosa en cuidados
intensivos y salas de monitorizacin cardaca. Simdax est disponible en alrededor de 54 pases, entre ellos Espaa, donde su promotor es
Orion Pharma.

Algunos aspectos sobre Simdax

El principio activo de Simdax es levosimendan, entidad qumica nueva (NCE) creada por Orion.
La informacin completa sobre las caractersticas del producto est disponible aqu

Levosimendn (Simdax) es un potenciador de la sensibilidad al calcio desarrollado para el uso intravenoso en pacientes hospitalizados con
descompensacin aguda de insuficiencia cardiaca (DAIC). Simdax ha demostrado ser eficiente y bien tolerado en ensayos clnicos a larga
escala de pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca. Ms de 500.000 pacientes en todo el mundo han sido tratados con Simdax.

Los datos clnicos de los pacientes con insuficiencia cardiaca mostraron que Simdax ofrece:

Mejora de la hemodinmica 1-3 sin un aumento significativo en el consumo de oxgeno.

Reduccin de los sntomas de la insuficiencia cardiaca aguda.

Efecto beneficioso sobre los niveles de neurohormonas.
Eficacia sostenida gracias a la formacin de un metabolito activo.
Otros beneficios en pacientes tratados con betabloqueantes

Simdax es bien tolerado y no se han notificado interacciones importantes con los medicamentos concomitantes usados normalmente en la
insuficiencia cardiaca. Ventajas de Simdax:

Un perfil de seguridad bueno y predecible

No deteriora la funcin diastlica.
No desarrolla tolerancia.
No tiene efectos adversos sobre la supervivencia.

Los efectos de Simdax vienen mediados por:

Contractilidad cardiaca incrementada por la sensibilizacin al calcio de la troponina C.

Vasodilatacin mediante la apertura de los canales de potasio.
Cardioproteccin y efecto antiapopttico mediante la apertura de los canales mitocondriales de potasio.

Los anlisis de economa sanitaria de los datos clnicos han mostrado que Simdax es eficiente en trminos de costes en los pacientes con
DAIC.

26 Suplemento 3 Julio-Septiembre 2015 Rsin Vol. 26 Suplemento 3 Julio-Septiembre 2015 Revista Mexicana de Cardiologa
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Levosimendn: farmacologa, mecanismos de accin y usos actuales.

RESUMEN Levosimendn es un frmaco de uso actual en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada; sus mltiples
mecanismos de accin son independientes de los receptores -adrenrgicos. Los mecanismos de accin mejor conocidos en la
actualidad son sensibilizacin de la troponina C que le confiere efecto inotrpico positivo con modificacin del acoplamiento
ventricular, vasodilatador: a travs de su mecanismo en los receptores cito-KATP con una disminucin en la postcarga ventricular
que influye en el acoplamiento ventrculo-arterial y mecanismo cardioprotector a travs de los canales mito-K. El uso en ciclos
repetitivos para pacientes con insuficiencia cardiaca crnica con deterioro en su clase funcional plantea una probable solucin
temporal en pacientes en espera de tratamiento definitivo. Su uso en pacientes crticamente enfermos an es controversial.

El levosimendn es un frmaco enanti- mero activo del simendn, derivado de la dinitrilo-piridazinona, que se emplea en el
manejo de la insuficiencia cardiaca aguda y la insuficiencia cardiaca descompensada. Su mecanismo de accin es complejo y
depende de la accin misma del levosimendn, de su metabolito activo OR-1896 y de la interaccin multimolecular en el sistema
cardiovascular, por lo que en el escenario clnico, dichas acciones representan ventajas y desventajas en su uso. Es un frmaco
inotrpico positivo, sensibiliza la troponina C en su afinidad por calcio en el mecanismo de contraccin-relajacin,1 es
vasodilatador por su accin en la apertura de los canales de K-ATP dependientes en la membrana celular de las clulas del
msculo liso vascular (cito-K-ATP) 2 y muestra efecto cardioprotector en la isquemia y en el dao miocrdico por isquemia-
reperfusin debido a que participa en la apertura de los canales de K-ATP dependientes en la membrana mitocondrial (mito-
K[ATP]).3 Adems de estos tres mecanismos, continan surgiendo reportes de mecanismos de accin adicionales o pleiotrpicos.
En el contexto del infarto agudo del miocardio previene el desarrollo de arritmias,4 mejora la funcin contrctil, disminuye el
tamao del infarto, tanto in vivo5 como en corazones aislados.6,7 Tambin se ha descrito el efecto de levosimendn como
potente inhibidor de fosfodiesterasa III y IV, con mayor selectividad a la fosfodiesterasa III,8,9 predominantemente en el
miocardio, con el subsecuente incremento de los niveles de AMPc; sin embargo, la relacin dosis/respuesta mediante este
mecanismo no est bien establecida.10 El levosimendn se une a protenas plasm- ticas en un 98%, tiene una vida media corta
de 1-1.5 h y aproximadamente el 5% de la droga se convierte en el metabolito activo OR-1896 a nivel heptico; este metabolito es
activo, se une a protenas plasmticas en un 40% y su vida media es de 75-80 h; el efecto farmacolgico persiste por 7-9 das
despus de suspenderse la infusin.11 La farmacocintica de levosimendn y OR-1896 no sufren alteraciones en pacientes con
insuficiencia renal severa o con insuficiencia heptica moderada, slo la eliminacin de su metabolito OR-1896 se encuentra
prolongada sin que se hayan observado repercusiones farmacolgicas o hemodinmicas.12 Mecanismos de accin Los tres
mecanismos de accin ms importantes de levosimendn son: (Cuadro I). Inotropismo Este mecanismo de accin produce
incremento de la contractilidad sin aumentar la demanda de oxgeno, la carga de calcio intracelular o aumento del AMPc, que son
desventajas observadas de los inotrpicos estimulantes,13 lo que implica que carece del efecto deletreo por estimulacin
simptica de los otros tipos de inotrpicos.14 El efecto inotrpico se lleva a cabo por un mecanismo facilitador de la interaccin
entre troponina I y troponina C mediante la hidrlisis de ATP a ADP. La troponina C posee cuatro sitios de unin al Ca2+, 2 en la
porcin N-terminal y 2 en la porcin C-terminal, la porcin N-terminal es la involucrada en el acortamiento de la fibra.15 El
levosimendn se une a la troponina C en la porcin hidrfoba de la porcin N-terminal, lo que provoca que la regin flexible se
convierta en porcin rgida disminuyendo las regiones dominantes libres. La estabilizacin conformacional de la troponina C por
el levosimendn inhibe a la troponina I; este mecanismo acelera y desacelera los puentes cruzados actina-miosina.16 El
levosimendn tambin produce puentes cruzados ms dbiles durante la distole, cuando el calcio intracelular es bajo, lo que
produce una mejora en la relajacin.17 El metabolito activo OR-1896 tiene los mismos efectos pero la interaccin con la
troponina C no se ha demostrado.18 En la prctica clnica actual se ha demostrado que el levosimendn posee efecto inotrpico
positivo, mejora la velocidad de llenado ventricular rpido sin afectar la fase de relajacin isovolumtrica.19 Vasodilatacin El
levosimendn y su metabolito activo, OR- 1896, poseen efectos vasodilatadores en el sistema arterial y venoso a travs de la
apertura de los canales cito-K[ATP] de la membrana celular de las clulas del msculo liso, lo que conduce a hiperpolarizacin
celular y vasodilatacin.20,21 Se han demostrado mecanismos de vasodilatacin independientes de la apertura de los cito-K[ATP]
a travs de la apertura de otros tipos de canales de K+; esto se confirma cuando al administrar glibenclamida, que bloquea los
cito-K[ATP], el efecto vasodilatador se mantiene. Se ha sugerido tambin una accin sobre la apertura de los canales de Ca2+
como un mecanismo adicional para disminuir la precarga.

La vasodilatacin que ejerce sobre el lecho vascular pulmonar disminuye la postcarga del ventrculo derecho, mejora el
acoplamiento ventrculo-arteria pulmonar;22,23 a nivel coronario, incrementa el flujo coronario al mejorar la funcin endotelial
mediante el aumento de la produccin de xido ntrico luego de la fosforilacin de las cinasas Akt, ERK y p38-MAPK, asociado a la
apertura de los mito-K[ATP] y la produccin de AMPc.24 Cardioproteccin La evidencia del efecto cardioprotector de
levosimendn proviene de modelos experimentales cardiacos y se lleva a cabo por mecanismos indirectos y directos. Indirectos
como la mejora de la perfusin coronaria por vasodilatacin coronaria, disminucin de la postcarga y precarga; directos por la
apertura de los canales mito-K[ATP], uno de los principales mediadores en las vas de proteccin celular.25 Los mecanismos de
proteccin del miocito en la isquemia y en el fenmeno isquemia-reperfusin fueron descritos recientemente;26 no existe
informacin actual sobre las vas de sealizacin, por lo que slo se plantea un modelo experimental.27 La proteccin contra el
estrs oxidativo e isquemia- reperfusin se lleva a cabo a travs de la inhibicin del intercambio Na+/H+. La inhibicin del
intercambiador Na+/H+ tipo 1 (NHE-1) antes de la isquemia reduce el tamao del infarto, reduce el aturdimiento miocrdico y
disminuye la incidencia de arritmias. La interaccin entre NHE-1 y los canales K[ATP] no es clara, pero la apertura de los mito-
K[ATP] por inhibicin del intercambiador NHE-1 contribuye a la cardioproteccin. Adicionalmente, el ingreso de K+ a la
mitocondria disminuye la sobrecarga de Ca2+, mantiene la estabilidad del potencial transmembrana mitocondrial y preserva los
fosfatos de alta energa.28 Estudios in vitro han demostrado el efecto cardioprotector asociado a propiedades anti-apoptticas y
pro-autofgicas,29 mecanismos biolgicos que previenen las consecuencias citotxicas y hemodinmicas en la insuficiencia
cardiaca aguda y descompensada.30 El pretratamiento con levosimendn produce su efecto protector al incrementar la
fosforilacin de 3 cinasas principales: PI3K/Akt, p38-MAPK (mitogen activated protein kinase) y las cinasas reguladoras de seales
extracelulares 1/2, ERK 1/2 (extracellular signal-regulated kinases 1/2). La fosforilacin de estas cinasas se lleva a cabo por
diferentes vas cinticas y es dependiente de la apertura de mito-K[ATP], de la produccin de los radicales libres de oxgeno, de la
activacin del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF/Src) y de la va del cAMP/PKA. Adems, la cinasa p38-MAPK se
activa cuando se administra un inhibidor de fosfodiesterasa o un activador selectivo de PKA. Los mito-K[ATP] ejercen su actividad
cardioprotectora al acortar la duracin del potencial de accin transmembrana y al prevenir la sobrecarga de calcio;31 adems, la
apertura de estos canales produce un incremento del potasio y de radicales libres de oxgeno va la cadena de transporte de
electrones mitocondriales.32 El incremento de la viabilidad celular durante la isquemia e isquemia/reperfusin es dosis
dependiente. Este fenmeno de proteccin queda de manifiesto en estudios experimentales, al inhibir las cinasas mencionadas y
bloquear los canales mito-K[ATP] (PTP: poros de permeabilidad transitorios), mientras que al administrar 5-hidroxidecaonato, el
fenmeno protector de levosimendn queda abolido,33 as como la fosforilacin de ERK 1/2 y PI3/AKT se reduce en presencia de
los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidrmico EGF/Src. Por otra parte, la inhibicin de la Protein Kinasa A
(PKA) reduce la fosforilacin de p-38-MAPK.34 Estos resultados sugieren que el levosimendn regula las vas naturales de
supervivencia celular. Otros efectos de levosimendn Inhibicin de la fosfodiesterasa-III El levosimendn y su metabolito activo
OR- 1896 son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa III (la ms abundante en el corazn humano). Sin embargo, este
mecanismo inotrpico AMPc-Ca2+ dependiente no se ha demostrado con las dosis recomendadas. Efectos hemodinmicos La
administracin de levosimendn mejora los parmetros de funcin sistlica y diastlica; su uso durante 24 horas demostr
mejora en los ndices de funcin diastlica del ventrculo izquierdo comparado con dobutamina o placebo. Las velocidades en
distole del anillo tricuspdeo por doppler tisular (pico sistlico (Sa), pico temprano (Ea) y pico tardo (Aa), as como la relacin
Ea/Aa) mostraron mejora asociada con la disminucin de la presin sistlica de la arteria pulmonar. La disfuncin del ventrculo
derecho es un predictor pronstico independiente de mortalidad en la insuficiencia cardiaca; el levosimendn ha demostrado
mejora relacionada con la disminucin de los dimetros del ventrculo izquierdo y los par- metros hemodinmicos.

Efectos sobre el sistema nervioso autnomo

Levosimendn ha demostrado menor potencial arritmognico al compararlo con la dobutamina debido a su mecanismo de accin
independiente de los -receptores. La liberacin de catecolaminas por levosimendn se ha demostrado slo con dosis altas. Al
comparar los efectos de levosimendn y milrinona en estudios preclnicos, se observ que el uso del primero reduce las arritmias
inducidas por isquemia y reperfusin, lo que se asocia con mejora del ndice de supervivencia. Sin embargo, este hallazgo puede
ser controversial al analizar estudios recientes que demuestran un perfil de riesgo arritmognico similar al comparado con
dobutamina.35

Efectos sobre biomarcadores y citosinas

Los niveles elevados de BNP se asocian con mayor mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada; la mejora
en la supervivencia a corto y largo plazo asociada con la administracin de levosimendn se ha correlacionado con la disminucin
de los niveles de BNP;36 el levosimendn disminuye la concentracin de BNP un 28% al administrarse por 24 horas; este
mecanismo no mejora con la administracin por 48 horas, en donde se observa una reduccin slo del 22%, por lo que se plantea
la medicin de BNP como un marcador de respuesta a levosimendn en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda.37 La
insuficiencia cardiaca aguda se caracteriza por elevacin de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF) involucradas en la disfuncin
miocrdica, apoptosis y remodelacin ventricular,38 el levosimendn reduce los niveles circulantes de IL-6 y TNF, lo que a su vez
disminuye la disfuncin neurohumoral, los mecanismos involucrados son el inotropismo, la vasodilatacin y la disminucin de la
sntesis extracardiaca de citocinas va factor de transcripcin NF-B;39 tambin disminuye los mediadores solubles de la apoptosis
Fas y ligando de Fas, que a su vez se relaciona con los efectos favorables hemodinmicos y neurohumorales de levosimendn;40
de la misma forma, se ha encontrado que regula los mediadores del estrs oxidativo y nitrosativo que contribuyen al
empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. Las molculas de adhesin celular solubles (ICAM-1, VCAM-1) producen dao
endotelial y la administracin de levosimendn se ha visto que bloquea ambas molculas, por lo que mejora la funcin
endotelial;41 finalmente, continan en investigacin sus funciones antiproliferativa y antiinflamatoria y su aplicacin en la
hipertensin arterial pulmonar.42 En estudios preclnicos se han mostrado mecanismos de proteccin extra-cardiacos,
principalmente asociados con la mejora del gasto cardiaco y de la presin de perfusin regional43 y efectos de neuroproteccin
dosis dependiente. Sus efectos a nivel cerebral, renal y de la mucosa gstrica requieren de estudios de investigacin futuros.44

Farmacocintica

La presentacin de levosimendn en la prctica clnica es intravenosa; la presentacin oral an se encuentra en fase de

investigacin con aparentes buenos resultados hemodinmicos y ecocardiogrficos a 180 das.45 Se metaboliza en su totalidad en
el hgado; se encuentran trazas en orina y en heces; 5% sufre reduccin bacteriana a nivel intestinal a su metabolito OR-1855; a
nivel heptico se metaboliza por acetilacin al metabolito activo 1896. La unin a protenas es para el levosimendn del 98%, de
OR-1855 del 39% y del metabolito OR-1896 del 42%.46 La acetilacin est determinada genticamente; sin embargo, no existen
diferencias hemodinmicas entre acetiladores lentos y rpidos.47 La vida media de levosimendn es de 1-1.5 h, del metabolito
OR-1896 de 75-80 h, lo que permite que su efecto cardiovascular persista por 7-9 das despus de suspender la infusin.48 En
insuficiencia renal y heptica la farmacocintica no sufre cambios, slo se prolonga su eliminacin, por lo que no existe
contraindicacin para su uso en estas condiciones clnicas ni se requiere del ajuste de la dosis. Los efectos secundarios ms
importantes son cefalea (8.7%), hipotensin (6.5%) e hipocalemia leve (5%). Actualmente se recomienda no utilizar en menores
de 18 aos, pero su posible uso en pediatra contina en investigacin.49

Estudios clnicos de levosimendn

Se dispone de 4 estudios clnicos que analizan el efecto clnico de levosimendn, 2 a favor, LIDO y RUSSLAN y 2 en contra, REVIVE
y SURVIVE. El estudio levosimendan infusion versus dobutamine (LIDO), compar los efectos a corto plazo de la infusin por 24
horas de levosimendn versus dobutamina; se trat de un estudio doble ciego que compar 203 pacientes con presin sistlica
mayor de 85 mmHg, el punto final primario fue la mejora hemodinmica que se defini como un incremento de > 30% del gasto
cardiaco (GC) y una disminucin > 25% de la presin capilar pulmonar (PCP); en este estudio, levosimendn fue superior a
dobutamina al reducir la PCP y la mortalidad a seis meses; mostr adems que se presenta incremento del GC y volumen sistlico
(VS) y que la reduccin de la PCP, presin arterial media y resistencias vasculares sistmicas es dosis dependiente; la mortalidad a
180 das fue de 26% para el grupo que recibi levosimendn y 38% para el que recibi dobutamina (p = 0.0029).50 El estudio
RUSSLAN (Randomized study on Safety and effectiveness of Levosimendan in patients with LV failure due to an Acute myocardial
infarct) analiz la seguridad y eficacia de la infusin por 6 h de levosimendn comparada con placebo, en pacientes con infarto
agudo del miocardio con disfuncin ventricular. Se demostr que la infusin por 6 horas de 0.1- 0.2 g/kg/min de levosimendn
es segura y reduce la incidencia de progresin de la insuficiencia cardiaca aguda y puede reducir la mortalidad a corto plazo con la
infusin por 6 h (2.0% en los pacientes del grupo levosimendn versus 5.9% de los de placebo; p = 0.033) y la mortalidad a largo
plazo con la administracin por 24 horas (4.0% versus 8.8% placebo [p = 0.044]). No hubo diferencia en la incidencia de isquemia
e hipotensin en ambos grupos (p = 0.319); a 14 das, la mortalidad fue menor en el grupo con levosimendn (11.7% versus
19.6%; p = 0.031) y este efecto benfico mostr una tendencia a mantenerse por 180 das (22.6% versus 31.4%; p = 0.053).51 El
estudio REVIVE (Randomized multicenter Evaluation of Intravenous levosimendn Efficacy) fue diseado para comparar la eficacia
de levosimendn adicional a la terapia estndar, o placebo adicional a la terapia estndar, en pacientes con insuficiencia cardiaca
descompensada. El estudio REVIVE-I fue un estudio piloto para desarrollar una medida de eficacia del pptido natriurtico en 100
pacientes, mientras que REVIVE-II compar una dosis de 12 g en bolo seguida de infusin por 24 horas de 0.2 g/jg/min de
levosimendn o placebo en 600 pacientes. El punto final primario fue la combinacin de resultados que incluyeron respuesta de
los sntomas de acuerdo a la evaluacin del paciente, disminucin del BNP y el total de das de estancia hospitalaria. El
levosimendn report superioridad en el punto primario analizado al ser comparado con placebo, aunque con una mayor
incidencia de efectos secundarios: hipotensin (49.2% versus 35.5%), cefalea (29.4% versus 14.6%), taquicardia ventricular (24.1%
versus 16.9%), extrasstoles ventriculares (7.4% versus 0.2%), fibrilacin auricular (8.4% versus 0.2%) y una tendencia a una mayor
mortalidad con levosimendn (15.1% vs 11.6%). No se encontraron diferencias en la supervivencia a 31 o 90 das; sin embargo,
este estudio originalmente no fue diseado para evaluar mortalidad, por lo que es difcil analizar los resultados.60 A siete aos de
su publicacin, los autores reportan que de los 600 pacientes del REVIVE-II, quienes recibieron levosimendn tuvieron mejora de
los sntomas a 6 y 24 h y a los 5 das, mientras que un menor nmero de pacientes de este grupo presentaron empeoramiento del
estado clnico (p = 0.015); estas diferencias fueron aparentes a pesar de que los pacientes en el grupo placebo tuvieron mayor
tratamiento adicional intensivo; no obstante, el grupo de levosimendn se asoci con una mayor frecuencia de hipotensin,
arritmias cardiacas durante la infusin y mayor riesgo de muerte (p = 0.29).52,53 El SURVIVE (Survival of Patients with acute
heart failure in need of Intravenous Inotropic support) compar los efectos de la dobutamina y el levosimendn, fue el primer
estudio prospectivo, doble ciego, al azar. El punto final primario fue la mortalidad a 180 das; incluy 1,327 pacientes con FEVI <
30% y sin respuesta a terapia estndar inicial con diur- ticos y vasodilatadores. No mostr diferencia significativa entre ambos
grupos al analizar la disnea o los sntomas de insuficiencia cardiaca en forma global, tampoco en todas las causas de mortalidad,
muerte cardiovascular o das de estancia hospitalaria a 180 das; en ambos grupos la mortalidad fue mayor en los pacientes que
tuvieron bajos niveles de presin arterial. Los puntos finales secundarios analizados demostraron una mayor disminucin de los
niveles de BNP en pacientes incluidos en el grupo de levosimendan.54 Los resultados de estos estudios en relacin con la
mortalidad en la insuficiencia cardiaca crnica descompensada han sido controversiales; los estudios LIDO y RUSSLAN
demostraron beneficio de levosimendn, mientras que REVIVE y SURVIVE no demostraron resultados estadsticamente
significativos o fueron neutrales. Las posibles explicaciones para esta controversia son la heterogeneidad de la poblacin
estudiada o bien el fenmeno de desconexin entre estudios fase II y fase III. En el metaanlisis de Landoni y cols.55 se analizaron
3,350 pacientes, con diferentes indicaciones de levosimendn: insuficiencia cardiaca descompensada, ciruga cardiaca, cardiologa
intervencionista, ciruga vascular y sepsis. La dosis en bolo vari de 3-36 g/kg y la de infusin de 0.05-0.6 g/kg/min; el uso de
levosimendn se asoci con una reduccin significativa de la mortalidad en pacientes crticamente enfermos (17.6% versus
22.4%; p = 0.001), as como en el subgrupo con infarto agudo del miocardio demostr una reduccin de la mortalidad (0.6%
versus 3.9%; p = 0.007). No se demostr diferencia en este parmetro en los pacientes que presentaron lesin renal aguda (3.8%
versus 6%; p = 0.17). Se confirm la mayor posibilidad de hipotensin con levosimendn (11.1% versus 9.7%; p = 0.02) y una
disminucin significativa de los niveles de BNP (p = 0.005). Los autores del metaanlisis concluyen que el uso de inotrpicos que
actan a travs del sistema adrenrgico, en el contexto de la insuficiencia cardiaca aguda, podra mejorar los parmetros
hemodinmicos a expensas de un incremento en la mortalidad y eventos cardiovasculares comparndolos con placebo, siendo
levosimendn el primer agente inotrpico que tiene impacto en la supervivencia de los pacientes y no slo en los parmetros
hemodinmicos y en la sintomatologa; no existe evidencia que apoye el uso de dopamina, dobutamina milrinona en la
insuficiencia cardiaca aguda, descompensada o crnica, a pesar de que su uso es comn para la mejora de los sntomas y mejora
de la uresis;56 adicionalmente, los datos existentes demuestran que estos agentes inducen hipotensin, arritmias y dao
miocrdico, adems de que su uso se relaciona con incremento en la mortalidad a corto plazo, especialmente en pacientes con
cardiopata isqumica.57

Levosimendn en pacientes con ciruga cardiaca

El metaanlisis de Maharaj y Metaxa demostr reduccin de la mortalidad en el grupo de pacientes con revascularizacin
quirrgica o por angioplastia que requirieron de apoyo inotrpico con levosimendn al compararlo con grupo control (placebo,
dobutamina, milrinona, enoximone) (p = 0.005). Al analizar los subgrupos se demostr un mayor impacto en la mortalidad de la
revascularizacin electiva (quirrgica o por angioplastia) en comparacin con la revascularizacin urgente (angioplastia), menor
estancia hospitalaria con levosimendn, menor incidencia de fibrilacin auricular y menores niveles de troponina I.58 En ciruga
cardiaca, levosimendn disminuye el pico de liberacin de troponina, el tiempo de hospitalizacin59 y adems sugiere una
mejora en la supervivencia (4.7% versus 12.7% control; p = 0.003).60 Un estudio controlado en pacientes con ciruga cardiaca
electiva con FEVI < 30% com- par milrinona 0.5 microgramos/kg/min versus levosimendn 0.1 microgramos/kg/min ambos
iniciados el despinzar la aorta y con infusin previa de dobutamina a 5 microgramos/kg/min. El grupo con levosimendn requiri
menores dosis de norepinefrina; fue posible el retiro ms temprano de dobutamina; el tiempo de ventilacin mecnica fue ms
corto y no hubo diferencia en ambos grupos en los efectos secundarios como hipotensin o arritmias. La mortalidad no mostr
diferencia estadsticamente significativa.61

Levosimendn en sepsis

Evidencia actual sugiere que la disfuncin miocrdica asociada a sepsis se debe a hibernacin del miocardio como mecanismo de
adaptacin aguda para mantener la viabilidad del miocardio y su potencial recuperacin, se caracteriza por disminucin de la
fraccin de eyeccin (FE) e incremento en el volumen telediastlico del ventrculo izquierdo,62,63 muy similar a lo observado en
el mecanismo por cardiopata isqumica.64 La dobutamina contina siendo el frmaco de primera eleccin en pacientes con bajo
gasto persistente a pesar de presiones de llenado del ventrculo izquierdo adecuado;65 sin embargo, la sepsis induce disminucin
de los receptores 1-adrenrgicos con la consecuente menor respuesta hemodinmica observada;66 adems de producir
incremento del gasto cardiaco, se ha demostrado la presencia de dao del miocito,67 esto ha planteado una posible ventaja del
uso de los inotrpicos que no actan a travs de los receptores -adrenrgicos como levosimendn. En un estudio prospectivo de
pacientes con choque sptico y disfuncin del ventrculo izquierdo (FEVI <45%)que persisti por ms de 48 horas a pesar del
tratamiento convencional, se compar levosimendn y dobutamina; ambos brazos recibieron norepinefrina para mantener un
presin arterial media entre 70-80 mmHg y vigilancia de un adecuado volumen a travs del cateterismo derecho; la
administracin de levosimendn demostr efectos benficos en la funcin cardiovascular (reduccin en el volumen telediastlico,
incremento del ndice sistlico, ndice cardiaco, aporte de oxgeno indexado, consumo de oxgeno indexado e ndice del trabajo
sistlico del ventrculo izquierdo) y perfusin regional (incremento del flujo de la mucosa gstrica, depuracin de creatinina,
disminucin de lactato srico y gasto urinario).68 Su uso en sepsis, choque sptico y choque sptico refractario requiere de
estudios prospectivos que analicen su impacto en la mortalidad y los mecanismos responsables independientes de la mejora de
la funcin ventricular.

Levosimendnversus dobutamina en pacientes crticos

Xuang y cols. realizaron un meta-anlisis de levosimendn versus dobutamina en el grupo de pacientes crticamente enfermos;
levosimendn demostr una reduccin significativa de la mortalidad en comparacin con dobutamina a 30 das de seguimiento (p
= 0.002); a 90 y 180 das no se demostr reduccin de la mortalidad, slo una leve tendencia en favor de levosimendn. El anlisis
de subgrupos confirm reduccin de la mortalidad en ciruga cardiaca (p = 0.009); sin embargo, estas ventajas no se observaron
en el escenario de los pacientes cardipatas sin ciruga, excepto isqumicos (p = 0.11) ni en la mortalidad por sepsis. Los pacientes
con insuficiencia cardiaca isqumica demostraron una reduccin en la mortalidad con levosimendn; este impacto es mayor en
los pacientes con terapia concomitante con b-bloqueadores. La reduccin en la mortalidad fue ms evidente en pacientes que
recibieron bolo asociado a infusin de levosimendn, en comparacin con los pacientes que slo recibieron infusin.69

Levosimendn en choque cardiognico

Levosimendn fue comparado con enoximone, un inhibidor de fosfodiesterasa, en un estudio controlado con 32 pacientes en
choque cardiognico persistente a pesar de terapia de reperfusin exitosa, inotrpicos, lquidos y baln de contrapulsacin. Los
pacientes en el grupo con levosimendn recibieron dosis de carga de 12 microgramos/kg e infusin de 0.2 microgramos/kg/min
durante 23 horas; el grupo con enoximone recibi bolo de 0.5 mi- crogramos/kg en 30 minutos e infusin de 2-10
microgramos/kg/min titulado de acuerdo con la respuesta hemodinmica durante un promedio de cinco das. Los parmetros
hemodinmicos no mostraron diferencias estadsticamente significativas. La supervivencia fue mejor en el grupo con
levosimendn (69% versus 37% p = 0.023).71

Levosimendn en insuficiencia cardiaca crnica

Se ha observado que levosimendn posee efectos sinrgicos al administrarse conjuntamente con dobutamina; un estudio
prospectivo evalu la combinacin de levosimendn + dobutamina en pacientes con insuficiencia cardiaca crnica en clase IV; los
pacientes incluidos tenan una infusin previa de 24 horas de dobutamina a 10 gamas y furosemide a 10 mg/horas; se les adicion
levosimendn con bolo de impregnacin a 6 microgramos/10 min seguido de infusin a 0.2 microgramos/kg/ min por 24 horas,
este estudio concluye que la combinacin es ms efectiva que la terapia individual con dobutamina sin efectos secundarios
adicionales.70 Comn-Colet en el estudio LION-HEART72 demostr la seguridad y la tolerabilidad de la infusin en periodos cortos
de levosimendn en pacientes con insuficiencia cardiaca crnica en fase avanzada, que es el grupo con menores expectativas
teraputicas. Los pacientes del brazo teraputico recibieron seis ciclos de levosimendn a 0.2 microgramos/kg/hora por seis
horas; el punto final primario analizado fue la reduccin de NT-pro-BNP despus de 12 semanas a favor del grupo que recibi
levosimendn. Ms interesante an fue el anlisis de los puntos finales secundarios dnde se observ reduccin significativa a
favor del grupo con levosimendn (hospitalizacin y la combinacin de muerte/ hospitalizacin). El grupo con levosimendn
tambin observ mejora en la calidad de vida, valorada en la escala visual anloga EQ-5D.
Estado actual de las indicaciones de levosimendn

Los estudios clnicos actuales han planteado controversias e inconsistencias respecto al uso de levosimendn; por esta razn no
est aprobado en los EUA; su uso est aprobado en 12 pases de Europa, Asia, Amrica del Sur, Australia y Mxico. El
levosimendn est indicado en pacientes con insuficiencia cardaca con un gasto cardaco reducido sintomtico secundario a una
disfuncin sistlica sin hipotensin grave. Recomendacin de clase IIa, nivel de evidencia B. La Sociedad Europea de Cardiologa lo
recomienda como clase I para el choque cardiognico y clase IIa nivel de evidencia C en pacientes con hipotensin, hipoperfusin
o choque para revertir la hipoperfusin por -bloqueadores, recomendando vigilar un electrocardiogarama por la posibilidad de
isquemia o arritmias.73 La dosis para obtener efecto hemodinmico satisfactorio es una dosis en bolo de 3-12 g/ kg/10 minutos
seguido de infusin continua de 0.1-0.2 g/kg/min por 24 h. Si la presin sistlica es menor de 100 mmHg y la precarga es
adecuada o se ha demostrado mediante un perfil hemodinmico que la hipotensin se debe a vasodilatacin y no por volumen
sistlico disminuido se debe obviar la dosis de carga.

Conclusion

El uso de levosimendn es costo-efectivo, comparado con tratamiento estndar para los pacientes con insuficiencia cardiaca
aguda. Se recomienda como tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o descompensada con falta de respuesta o
contraindicacin a dobutamina. El uso de levosimendn asociado a dobutamina es seguro. Los resultados contradictorios
respecto al impacto en la mortalidad podran ser aclarados en estudios prospectivos en un futuro, siempre y cuando exista un
anlisis de los subgrupos de los pacientes, esto con la finalidad de establecer el subgrupo que tiene mayor beneficio en los puntos
finales primarios y secundarios analizados. Estos estudios deberan incluir el papel del ecocardiograma y las nuevas tcnicas y
parmetros en la evaluacin del paciente crticamente enfermo. Los resultados de los estudios actualmente disponibles plantean
la posibilidad del efecto benfico de levosimendn en pacientes con integridad celular (disfuncin ventricular en sepsis,
insuficiencia cardiaca por cardiopata isqumica en pacientes con revascularizacin) y su poco o nulo efecto en pacientes con
dao celular (necrosis o fibrosis establecida). El papel de levosimendn en la insuficiencia cardiaca crnica y su impacto en la clase
funcional, hospitalizaciones, reduccin del uso de dispositivos de asistencia ventricular y muerte debern definirse en estudios
prospectivos con grandes grupos de pacientes.