In Vitro, Vivo, Silico

TITULO ORIGINAL : In Vivo-In Vitro-In Silico Pharmacokinetic Modelling in Drug Development:
Current Status and Future Directions
CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(8):483-491, 2011
MICRO : A diferencia de lo observado en los ensayos clínicos, la interpretación básica de los

factores primarios requiere de otras formas de abordaje. Los datos preclínicos obtenidos in vitro e
in silico se utilizan de forma predictiva, para anticipar las potenciales necesidades y disponer de
información antes de la administración de un fármaco a los seres humanos.
Introducción
Para la perspectiva clínica, las principales características farmacocinéticas de una sustancia (vida
media, biodisponibilidad, volumen de distribución, depuración) se obtienen en los ensayos
clínicos. El número de participantes se incrementa de forma gradual en los diseños y pueden así
definirse los principales factores que causan potenciales variaciones. Además, el descubrimiento y
desarrollo de los fármacos involucra la optimización de sus propiedades fisicoquímicas y
biológicas. En consecuencia, la identificación de una molécula de alta potencia requiere la
determinación y mejoría de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). Se
propone un abordaje de múltiples objetivos para optimizar los resultados de estos
descubrimientos; en este sentido, los investigadores destacan que el recurso más rentable
consiste en los modelos de simulación in silico.
Cuando un producto se administra por primera vez a un ser humano, se ha completado

previamente una base de datos con información molecular y bioquímica, así como con los
resultados de bioensayos, estudios in vitro y modelos experimentales con animales en términos de
eficacia, seguridad, farmacología y toxicidad. Más allá de su condición obligatoria por parte de los
organismos de regulación, la principal utilidad de estos estudios preclínicos es su capacidad para
estimar los resultados in vivo.
En el presente ensayo, se propone una revisión de los enfoques disponibles in vitro e in silico para
definir la ADME, así como su integración en modelos fisiológicos con base farmacocinética (MFBF).
Modelos in vivo
Los autores señalan que los esquemas terapéuticos se fundamentan en los resultados de estudios
clínicos. Los modelos no compartimentales y elaborados en función de los datos de los ensayos
clínicos no requieren necesariamente conocimientos mecanicistas de los procesos
farmacocinéticos. No obstante, la curva adecuada de concentración en el tiempo permitiría
describir la farmacocinética subyacente. Aunque pueden incorporarse factores fisiológicos y
patológicos en estos modelos, no se los considera apropiados para la extrapolación, ya que
dependen de los datos producidos en los ensayos clínicos.
Se advierte que se han observado progresos relevantes en la extensión de los modelos

farmacocinéticos en contextos de escasez de datos, como sucede con el monitoreo terapéutico.
Los modelos poblacionales de farmacocinética podrían brindar información en estos casos.

Cuando los datos obtenidos son relevantes y confiables desde un punto de vista científico, se los
considera de gran utilidad ya que constituyen una plataforma de información in vivo para validar
los datos logrados en modelos in vitro e in silico. Si bien los análisis convencionales de
farmacocinética pueden involucrar dos compartimientos o más, aún se fundamentan en datos
obtenidos de estudios clínicos in vivo. En cambio, los MFBF abarcan unidades definidas (órganos o
tejidos, flujo sanguíneo, características del compuesto como la permeabilidad, la
biotransformación y la eliminación, entre otras).
Modelos in vitro
Si bien puede estimarse la transferencia de un fármaco a partir del tubo digestivo, el uso de este
dato aislado no parece útil. Los sistemas de transferencia por cámaras de Ussing incluyen todos los
procesos pasivos y activos, aunque se encuentran menos caracterizados que los sistemas de
evaluación con líneas celulares, como la CACO-2. Estas células se consideran como la prueba de
absorción utilizada con mayor frecuencia. Se reconoce que el modelo más promisorio para
obtener datos confiables sobre absorción y biodisponibilidad consiste en la integración de los
resultados de las pruebas de propósito único, como aquellas en que las líneas celulares son
transferidas con enzimas o transportadores.
Se señala, además, que los sistemas in vitro permiten la cuantificación de distintos procesos de
distribución, como la unión a proteínas plasmáticas o el pasaje a través de la placenta o la barrera
hematoencefálica. Se dispone de distintas estrategias para calcular el coeficiente de participación
entre los tejidos y el suero, lo que permite el cálculo del volumen de distribución.
Asimismo, se ha propuesto a los cultivos de hepatocitos humanos como el sistema más adecuado
para determinar los parámetros metabólicos y de depuración, dado que estos modelos incluyen
todos los parámetros de transportadores, enzimas y procesos de regulación. De todos modos, se
reconocen las limitaciones de este abordaje in vitro. Mientras que pueden aplicarse en la
actualidad sistemas experimentales para esta evaluación, se postula la utilización de sistemas con
múltiples tipos celulares con configuración tridimensional y preservación de la arquitectura tisular
en un futuro próximo. Igualmente, se dispone de pocos modelos in vitro de excreción y ninguno
parece apropiado con fines predictivos. Pese a que los cultivos celulares renales pueden simular
los procesos de secreción y reabsorción tubular, estos modelos no se han caracterizado con
precisión.
Los investigadores manifiestan que se acepta que la depuración molecular puede estimarse a
partir de los estudios in vitro; sin embargo, estos modelos pueden no resultar cuantitativamente
exactos, dado que la sobreestimación es frecuente. El papel de los transportadores que afectan la
concentración intracelular de los compuestos ha generado interés y es objeto de investigación.
Además de los enfoques de MFBF globales, se han elaborado modelos locales o específicos para
distintos órganos que se fundamentan en los mismos principios que los esquemas de
farmacocinética corporal total.
Modelos in silico
Los métodos in silico comprenden las bases de datos, la relación cuantitativa entre la estructura y
la actividad (QSAR), los farmacóforos, los modelos de homología, los análisis de redes de datos y la
prospección informática de datos, entre otros recursos. Estas estrategias pueden definirse como
globales (sistemas expertos que remedan el razonamiento humano y permite formalizar los
conocimientos en ADME) y locales (específicos para ciertos objetivos o ligandos). Entre los
métodos locales asociados con ligandos, se destacan la QSAR (herramientas de reconocimiento de
patrones estadísticos) y la tecnología de farmacóforos para el reconocimiento de la funcionalidad
mínima de las moléculas. La mayoría de los parámetros de ADME no son identificables en modelos
descriptivos unidimensionales o bidimensionales y se requiere de interacciones específicas en 3
dimensiones.
Los modelos disponibles in silico para la evaluación de la ADME permiten estimar las propiedades
fisicoquímicas, la permeabilidad digestiva y de la barrera hematoencefálica, la unión a proteínas
plasmáticas, la afinidad por transportadores, la depuración, la capacidad para inhibir o inducir
enzimas vinculadas con el metabolismo y la producción de metabolito activos. El descubrimiento
de nuevos productos requiere de la optimización del cálculo de estas propiedades. Entre las
ventajas de los modelos in silico se reconoce su alta tasa de resultados en el contexto de un costo
razonable. Se admite que, para resultar completamente eficaces, estos modelos requieren
extenderse más allá de la evaluación farmacocinética, con la inclusión de parámetros
farmacodinámicos y toxicológicos. Así, la mayoría de las dificultades para estimar la absorción por
vía oral, la biodisponibilidad y la depuración no se encuentran en la formulación de los modelos in
silico, sino que residen en la cuantificación experimental de la solubilidad, la permeabilidad de las
membranas, el metabolismo y el transporte activo.
Correlación entre modelos
A pesar de los importantes avances, aún se describe una ausencia de correlación cuantitativa
entre los parámetros de ADME obtenidos in vivo, in vitro e in silico. Los MFBF se definen como un
enfoque fundamental para la organización e integración de estos modelos de análisis. Los diseños
farmacocinéticos pueden emplearse para estimar los perfiles de concentración en el tiempo si los
parámetros pueden definirse mediante datos in vitro, información in vivo y modelos QSAR o datos
bibliográficos. Los MFBF comprenden modelos compartimentales, en los cuales se intenta aplicar
descripciones biológicas realistas de los determinantes de la disposición de un fármaco en el
organismo. De todos modos, se admite que estos MFBF presentan desventajas, como su
complejidad y la necesidad de tiempos prolongados de análisis por computadora; también, se
fundamentan en una gran cantidad de parámetros supuestos y la validación puede resultar
insuficiente para determinados propósitos.
Conclusiones
Los modelos farmacocinéticos convencionales han sido indispensables para los tratamientos
farmacológicos. El abordaje farmacocinético poblacional ha ofrecido datos adicionales en relación
con los ensayos clínicos; los tratamientos actuales y los nuevos modelos farmacocinéticos y
farmacodinámicos permiten una apreciación más mecanicista. De todos modos, la información
farmacocinética reunida en los seres humanos no permite definir los mecanismos básicos
relacionados con los procesos de ADME. A diferencia de lo observado en los ensayos clínicos, la
interpretación básica de los factores primarios requiere de otras formas de abordaje; así, los datos
preclínicos obtenidos in vitro e in silico se utilizan de forma predictiva, para anticipar las
potenciales necesidades y disponer de información antes de la administración de un fármaco a los
seres humanos. Se hace hincapié en la relevancia del uso de bases de datos de alta calidad en
términos de cantidad de información y confiabilidad para lograr un adecuado modelo in silico.
Ref: FARMA.
Resumen objetivo elaborado por el
Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002

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MICRO : A diferencia de lo observado en los ensayos clínicos, la interpretación básica de los

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