ARTÍCULO DE REVISIÓN

Rev Méd Urug 2017; 33(3):111-122

Actualización acerca de colistina (polimixina E):

aspectos clínicos, PK/PD y equivalencias
Dres. Julio Medina*, Daniela Paciel†, Ofelia Noceti‡, Gloria Rieppi§
Resumen

En los últimos diez años, en esta era posantibiótica, la colistina ha resurgido como un último recurso frente a infecciones por
patógenos como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii complex y enterobacterias productoras de carbape-
nemasas. Cayó en desuso previamente dados sus efectos adversos potencialmente graves, como la nefro y neurotoxicidad,
pero hoy revive como parte fundamental de los planes antibióticos frente a patógenos extremadamente resistentes. El au-
mento de su uso conlleva a la emergencia de resistencia, encontrándonos frente a una situación potencialmente catastrófi-
ca, en particular dada la recientemente descrita presencia de plásmidos transferibles entre especies conteniendo genes que
confieren resistencia a colistina (gen mcr-1), mecanismo detectado también en nuestro país.
En la presente revisión, basados en los conocimientos actuales sobre la farmacocinética y la farmacodinamia, se describe
en detalle la dosificación apropiada con necesidad de realizar dosis carga para alcanzar los niveles terapéuticos adecuados,
así como aspectos prácticos de la administración en casos de meningitis/ventriculitis posquirúrgica y del empleo por vía ne-
bulizada para el tratamiento de la neumonía asociada a la ventilación. Se destaca la necesidad de su uso combinado con
otro antibiótico activo in vitro, en particular en pacientes críticos y en aquellos con un clearance de creatininemia mayor a 80
ml/min. La biterapia es necesaria en particular si la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno es mayor a 1 mg/l,
debido al riesgo de subdosificación y emergencia de resistencia intratratamiento.
En una segunda sección se aborda la complejidad de la dosificación en función de las distintas presentaciones comercializa-
das a nivel nacional que han conducido a errores en la posología, con un riesgo mayor de eventual toxicidad. Con el objetivo
de mejorar la comprensión referente a la rotulación de la dosis a administrar de colistina se revisaron los insertos y envases
primarios de las presentaciones de colistina comercialmente disponibles en Uruguay, a efectos de solicitar formal y docu-
mentalmente a las empresas farmacéuticas representantes, se expidan en cuanto a los contenidos de colistina (droga acti-
va) y de su profármaco, el colistimetato sódico (CMS). Finalmente se elaboraron una serie de recomendaciones en cuanto a
la información que a entender de los autores debieran exhibir las distintas presentaciones de colistina comercialmente
disponibles para no inducir a errores en la prescripción.

Palabras clave: COLISTINA Key words: COLISTIN

MONITOREO DE DROGAS DRUG MONITORING
PARÁMETROS PK/PD PK/PD PARAMETERS
FARMACORRESISTENCIA BACTERIANA MÚLTIPLE MULTIPLE BACTERIAL DRUG RESISTANCE

* Prof. Director de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
† Prof. Adj. de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
‡ Farmacóloga. Clínica Servicio de Enfermedades Hepáticas, Centro Nacional de Trasplante Hepático, Hospital Central de las Fuerzas Armadas,
Uruguay.
§ Prof. Agda. de la Cátedra de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Correo electrónico : jcmedina@fmed.edu.uy
Recibido: 8/5/17
Aceptado: 12/6/17

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Introducción la selección de cepas resistentes o a sobreinfección,

mientras que las que resultan en sobredosificación pue-
En los últimos años la emergencia de resistencia a car-
den producir toxicidad, particularmente neuro y nefro-
bapenemes en patógenos como Klebsiella pneumoniae,
toxicidad(7,8). El aumento significativo en su uso tam-
Acinetobacter baumanii o Pseudomonas aeruginosa ha
bién ha puesto de manifiesto la emergencia de resis-
llevado a reutilizar antimicrobianos en desuso. En parti-
tencia, cuyo mecanismo es principalmente cromosó-
cular para el tratamiento de enterobacterias productoras
mico, aunque en los últimos dos años se ha descrito re-
de carbapenemasas tipo KPC o NDM (New Delhi meta-
sistencia a colistina codificada en plásmidos, es decir
lobetalactamasa), así como de bacilos gramnegativos
en elementos móviles transferibles aun entre diferen-
no fermentadores, los clínicos han tenido que emplear
tes especies, lo que puede reducir todavía más el arse-
antimicrobianos como la fosfomicina, la tigeciclina y
nal terapéutico actualmente disponible(9). Este meca-
las polimixinas, ya sea en terapia combinada doble o tri-
nismo ya se ha detectado en muestras clínicas en Uru-
ple, dada la escasez de moléculas farmacológicamente
guay y en la región(10).
activas disponibles(1).
En cuanto a la comercialización de la colistina, luego
En el año 2009 se aísla por primera vez en nuestro
de su reintroducción en el mercado, se ha generado con-
país Klebsiella pneumoniae, productora de carbapene-
fusión en relación con los diferentes nombres del fárma-
masa tipo KPC (Kpn, KPC), con reportes de brotes ais-
co y su concentración en las diferentes presentaciones
lados en distintas instituciones desde ese momento. Si
comerciales, así como en la información contenida en
bien no hay evidencias de endemicidad, como en otros
los insertos y etiquetas, y por consecuencia a la dosis re-
países de la región, Uruguay no está exento de una dise-
comendada a administrar debido a las diferentes unida-
minación más extensa en los años próximos. Asimismo,
des de medida(7). Los trabajos publicados a la fecha de
aunque en brotes aislados, también se han detectado
este informe y de las presentaciones comercialmente
otros tipos de carbapenemasas tanto en enterobacterias
disponibles de colistina en Uruguay reflejan también es-
(metalocarbapenemasas tipo NDM), así como en Pseu-
ta confusión dado que expresan la concentración del fár-
domonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii (meta-
maco en diferentes unidades, como miligramos o unida-
lobetalactamasas tipo VIM)(2).
des internacionales, no explicitándose claramente si se
Con la premisa de administrar un tratamiento eficaz refiere al contenido de los viales en términos de colistina
y disminuir la aparición potencial de resistencia bajo tra- base (droga activa) o de su profármaco, el colistimetato
tamiento y minimizar los potenciales efectos adversos, sódico (CMS)(11,12).
es que en el año 2011 se elabora el Consenso Uruguayo Esta heterogeneidad puede inducir a errores com-
para el Uso de Antimicrobianos en Infecciones por Mi- prometiendo el perfil de eficacia y la seguridad del pa-
croorganismos Multi y Panresistentes y las Guías para el ciente a tratar. El objetivo de esta revisión es presentar
Tratamiento de Bacterias productoras de KPC(3). Poste- en forma clara los nuevos aspectos PK/PD de este fár-
riormente, en el año 2013 se publica un consenso inter- maco y esclarecer las equivalencias de las presentacio-
sociedades científicas en el que participa Uruguay, en- nes comercializadasa nivel nacional.
focado en el tratamiento de enterobacterias productoras
de carbapenemasas(4). En ambos documentos se plasma Características de la colistina
el problema referente a la escasez de alternativas anti-
bióticas eficaces, lo que conlleva a la construcción de Mecanismo de acción
planes alternativos. De los fármacos que integran el La colistina es un polipéptido cíclico perteneciente al
backbone de estas estrategias, se destacan la polimixina grupo de las polimixinas, que por sus propiedades ten-
B y E o colistina. Respecto a estas últimas, se prefiere el soactivas tiene la capacidad de alterar la permeabilidad
uso de la polimixina B dado su mejor perfil farmacoci- de la pared de las bacterias gramnegativas sensibles,
nético (PK)/farmadodinámico (PD), sin necesidad de que presentan una capa externa conformada por lipopo-
administrar dosis carga ni ajuste de dosis en caso de lisacáridos (LPS). Las polimixinas conducen a la muer-
injuria renal y por su menor riesgo de nefrotoxicidad(5,6). te celular de la bacteria por la atracción electrostática
La colistina (polimixina E) es la única disponible ac- ejercida entre la carga positiva de los grupos amino y
tualmente en nuestro país. Su uso en franco aumento ha los aniones fosfato y carboxilato que componen la capa
permitido profundizar en el conocimiento de su perfil de lipopolisacáridos. En definitiva, la interacción entre
farmacocinético (PK), farmacodinámico (PD) y toxico- los ácidos grasos y otras regiones hidrofóbicas de la co-
dinámico en vistas optimizar su uso clínico, dado que la listina con los dominios hidrofóbicos de la capa de LPS
administración de dosis que conducen a concentracio- provoca modificaciones en la estructura de la pared ce-
nes subterapéuticas en los sitios de acción contribuyen a lular, que promueven la pérdida de su contenido, el ac-

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ceso del fármaco y en consecuencia su efecto bacterici- puede diseminar fácilmente la misma a otras bacterias(9-22).
da(13,14). Desde abril de 2016 en nuestro continente se ha identifica-
do este mecanismo de resistencia en E. coli y otras entero-
Espectro antibacteriano bacterias, aisladas a partir de muestras de alimentos y ani-
Si bien el espectro antimicrobiano comprende bacterias males, pero también de muestras clínicas de pacientes. En
gramnegativas aerobias, como las enterobacterias, y ba- nuestro país se ha detectado este tipo de mecanismo de re-
cilos gramnegativos no fermentadores, como Acineto- sistencia en muestras clínicas humanas(10). Hasta el mo-
bacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, debe te- mento no se han reportado brotes o muertes causadas por
nerse en cuanta que hay patógenos naturalmente resis- microorganismos portadores de este gen, si bien el riesgo
tentes a colistina dentro de estos grupos, como Steno- mayor que se enfrenta es la diseminación de este gen me-
trophomonas maltophilia, Proteus sp, Providencia sp, diante plásmidos a otras cepas más virulentas o incluso a
Serratia sp y Burkholderia sp(15). Quedan fuera de su clones hiperepidémicos(21).Si llegara a darse esta situación,
cobertura también los cocos grampositivos y los anae- el uso de colistina como estrategia farmacológica quedaría
robios. obsoleta para el tratamiento de patógenos extremadamente
Las polimixinas se consideran fármacos de último resistentes con las implicancias de morbimortalidad que
recurso para el tratamiento de pacientes con infecciones esto conlleva.
causadas por bacterias gramnegativas multirresistentes. La heterorresistencia es un fenómeno a destacar en el
En función de ello, en el año 2016 se estableció un grupo uso de la colistina. Este término se emplea para referirse
de trabajo conjunto entre el Clinical and Laboratory a las poblaciones bacterianas que contienen una mayoría
Standards Institute (CLSI) y el European Committee on de bacterias inhibidas en concentraciones por debajo del
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) que punto de corte de sensibilidad, junto con otro pequeño
abordó los retos globales asociados a la colistina, como número de microorganismos (en torno a 1 por cada
la identificación de métodos de testeo fiables así como el 103-107) que son resistentes(23). Sin embargo, no se
establecimiento de puntos de corte de la CIM(16). Se de- cuenta con un método estandarizado para su detección.
terminó como punto de corte de la CIM para considerar En este contexto el antimicrobiano actuaría como agente
la cepa sensible en £2 mg/l tanto para enterobacterias de selección, eliminando la población más sensible y
como para Pseudomonas spp. y Acinetobacter bauman- permitiendo la supervivencia de la fracción mutante, lo
nii complex y como resistente con una CIM > que podría deberse también a un fenómeno de persisten-
2 mg/l(17,18). Es importante destacar que el uso de colisti- cia. La exposición a concentraciones del fármaco insufi-
na debería reservarse para el tratamiento específico de cientes podría representar un factor de riesgo para el en-
infecciones producidas por microorganismos resisten- riquecimiento in vivo de la población resistente, y esto
tes a los betalactámicos, en particular los carbapenemes, podría relacionarse con fracaso terapéutico(20). Los ais-
o como parte del tratamiento empírico de pacientes con lamientos de A. baumannii de pacientes tratados previa-
infecciones graves (siempre asociada a otros antimicro- mente con colistina presentan un mayor grado de hetero-
bianos) si se sospecha la participación de un microorga- rresistencia(24). Esta es en parte la base teórica para el uso
nismo con ese perfil de resistencia(4-19). en terapia combinada de colistina, en particular en infec-
ciones graves.
Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a colistina se ha mantenido en Farmacocinética y farmacodinamia
bajos niveles a lo largo de los años a pesar del aumento La colistina es un fármaco de estrecho margen terapéu-
significativo en su uso. Hasta hace poco se sabía que la tico, por lo que se requiere mantener un balance entre
resistencia a las polimixinas, en general, se daba por las concentraciones necesarias en el sitio de acción para
mutaciones a nivel cromosómico, no habiéndose infor- lograr la eficacia terapéutica minimizando la emergen-
mado acerca de la transferencia horizontal de genes que cia de resistencia y al mismo tiempo evitar su toxicidad.
otorgaran resistencia a las mismas. La resistencia a co- La colistina se administra en viales conteniendo co-
listina se explica por mutaciones en los genes que con- listimetato sódico (nombres alternativos: sulfometato de
ducen a modificaciones en la capa de LPS, sitio de ac- colistina, colismetansulfonato pentasódico, metansulfo-
ción de esta molécula(13,20). nato de colistina). El colistimetato sódico (CMS) es un
Adicionalmente a esta modalidad, en noviembre de profármaco inactivo que se transforma en medio acuoso
2015 se informó sobre la aparición de un nuevo mecanis- (in vitro e in vivo) a colistina, que es la molécula que
mo de resistencia a colistina a través de plásmidos, relacio- ejerce el efecto farmacológico(25).
nado al gen mcr-1 (Mobile Colistin Resistance), productor El CMS se elimina a nivel renal por filtración glome-
de una enzima responsable de la resistencia, por lo que se rular y por secreción a nivel tubular. En individuos con

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función renal normal el clearance renal de CMS es mu- tis/ventriculitis por A. baumannii con CIM mayor u otro
cho más rápido que su conversión a colistina, recuperán- patógeno solo sensible a colistina, empleando dosis ba-
dose alrededor de un 80% a las 24 horas de forma prácti- jas ya que el volumen de este espacio y la velocidad de
camente incambiada, lo que se debe tener en cuenta si el recambio del LCR son pequeños(28-30).
sitio de infección es urinario. Por el contrario, la elimi-
nación renal de colistina es prácticamente inexistente ya Relación farmacocinética/farmacodinamia
que tiene muy extensa reabsorción tubular y un clearan-
La acción bactericida de colistina es concentración-de-
ce predominantemente extrarrenal, por un mecanismo
pendiente. A partir de modelos de infección in vitro se
no bien conocido aún(14). Esta característica debería con-
ha reportado que el mejor parámetro PK de colistina es
siderarse en la posología de pacientes con disfunción re-
la relación de concentración en el área bajo la curva en
nal, ya que hay menos filtración de CMS y, por lo tanto,
función del tiempo (AUC) sobre la CIM (fAUC/CIM).
menor reabsorción renal de colistina. Es difícil conocer
Para microorganismos con CIM de 1 mg/l se requeri-
el impacto que la disminución de la función renal (y por
ría un AUC 0-24h/CMI = 60 mg x h/l. Para ello, es nece-
ende el aumento de CMS) tiene en la cantidad de colisti-
sario alcanzar una concentración plasmática media mí-
na formada sobre la cual la eliminación renal contribuye
nima en estado estacionario de 2,5 mg/l, aunque en algu-
poco en su clearance(7,12). El CMS y la colistina sódica
nos casos podría ser necesario alcanzar 4 mg/l de con-
se eliminan por medio de la diálisis, por lo tanto, cuando
centraciones plasmáticas del fármaco total, es decir uni-
se aplican terapias de reemplazo renal se deberían
do a proteínas plasmáticas y libre (biodisponible)(26), lo
administrar dosis adicionales a la dosis diaria adminis-
que evidencia un estrecho rango por encima de la CIM.
trada ajustada al clearance de creatinina.
Un objetivo plasmático de colistina de 2,5 mg/l se
Por otra parte, la colistina administrada por vía nebu-
traduce in vitro a una actividad bacteriostática contra
lizada o intratecal tiene una mínima absorción sistémica.
BGN con CIM entre 0,5-2,0 mg/l(31). Como no se dispo-
En particular la administración para nebulizar potencia-
ne de estudios que evalúen la eficacia y seguridad a do-
ría el efecto local, minimizando efectos adversos rena-
sis mayores, este hecho es un argumento más para que se
les(14).
recomiende su uso en terapias combinadas(32,33).
Como la mayoría de las infecciones se desarrollan a
nivel del fluido intersticial, las concentraciones plasmá- En voluntarios sanos por administración endoveno-
ticas subestiman los valores reales en los sitios de ac- sa, la concentración plasmática máxima (Cmáx) se al-
ción. Esta situación se agrava en pacientes con altera- canza en el entorno de dos horas, mientras que en pa-
ción de la microcirculación (shock séptico), donde se di- cientes críticos se observa un retraso de hasta siete ho-
ficulta la penetración tisular de la colistina. En la sepsis, ras(13). Debido a la lenta conversión de CMS a colistina,
además, se pueden agregar factores que determinan una la larga semivida de eliminación de colistina y el tiempo
disminución de la concentración sérica de colistina por para alcanzar el estado estacionario plasmático hace ne-
aumento del volumen de distribución (hiperpermeabili- cesaria la administración de una dosis carga para com-
dad capilar, tercer espacio, drenajes, abdomen abierto, pensar estos efectos durante los primeros días de trata-
etc.) y mayor eliminación renal por aumento del gasto miento y minimizar en alcanzar concentraciones tera-
cardíaco (hiperdinamia, administración de vasopreso- péuticamente óptimas(14). El clearance de creatinina es
res/fluidos). Esta situación particular puede conducir, la variable clave para calcular la dosis de mantenimien-
entre otros factores, a una falla del tratamiento indepen- to, sin embargo la dosis de carga depende del peso.
dientemente de la sensibilidad del microorganismo al
antibiótico. Reacciones adversas
A nivel neurológico, el pasaje de colistina a través de Nefrotoxicidad (> 10%). Como la eliminación del CMS
la barrera hematoencefálica es pobre debido a las carac- es renal, existe riesgo potencial de nefrotoxicidad, que
terísticas de la molécula. Se han reportado concentracio- es mayor cuando las concentraciones plasmáticas de co-
nes de 5% de las plasmáticas en el líquido cefalorraquí- listina son superiores a 2,5-3 mg/l y en pacientes con un
deo (LCR) en casos de meninges con inflamación dis- clearance de creatinina menor a 80 ml/min(5,14). Tam-
creta, y de hasta 25% si la inflamación es intensa(26,27). Es bién se ha asociado a episodios de hematuria, proteinu-
decir, que la resolución de la meningitis con tratamiento ria, oliguria y falla renal aguda debidos a necrosis tubu-
exclusivamente intravenoso sería posible en caso de A. lar aguda, que generalmente revierten al adaptar la po-
baumannii con CIM < 0,5 mg/L(26). La administración sología. En la gran mayoría de los casos la falla renal
intratecal (a través de drenaje lumbar externo o intraven- aparece en los primeros siete días de tratamiento y la
tricular en pacientes con drenaje ventricular externo) re- función renal se recupera tras la suspensión del fármaco
presenta una alternativa terapéutica de la meningi- en al menos 90% de los casos(34).

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Neurotoxicidad (10%). Cuando las concentraciones creatinina se puede realizar con cuatro a ocho horas de
plasmáticas superan el intervalo de seguridad, los pa- diuresis, expresado en ml/min y como concentración de
cientes bajo tratamiento con colistina pueden desarrollar creatinina en orina por volumen urinario en ml del
vértigo, parestesia facial transitoria, alteraciones del período estudiado/concentración de creatinina plasmá-
lenguaje, inestabilidad vasomotora, alteraciones visua- tica por tiempo en minutos.
les, confusión, psicosis, apnea y convulsiones, entre
otros(34,35). En particular, con la administración por vía Posología y vías de administración
intraventricular o intratecal existe un riesgo de 10% de Las dosis a administrar y la duración del tratamiento se
desarrollo de meningitis química, con presencia de fie- deben adaptar a la situación clínica dada por la grave-
bre, estado mental alterado, aumento del conteo de leu- dad, a factores vinculados al paciente tales como edad,
cocitos y disminución de los niveles de glucosa en el peso y función renal, a la penetración en el sitio de in-
LCR(28). fección y a la respuesta clínica.
Respiratorio (10%). La administración de colistina Actualmente existen tres diferentes recomendacio-
para nebulización puede provocar diferentes grados de nes a nivel internacional de cómo calcular la dosis de co-
hiperreactividad, tal como tos seca o broncoconstric- listina por el Grupo de Estudio PK, por la Food and
ción. Drugs Administration (FDA) y la European Medicine
Hipersensibilidad (2%). Se han constatado casos de Agency (EMA)(26-39). Las tres tienen como base el clea-
erupciones exantemáticas, rush, prurito, urticaria o rance de creatinina con diferentes subdivisiones, mien-
fiebre. tras que la FDA toma en cuenta además el peso del pa-
ciente(26,39). El peso a tener en cuenta es el peso ideal, es
Interacciones, embarazo / lactancia, contraindicaciones, decir el peso adecuado al sexo y a la altura del paciente.
sobredosificación(36) En nuestro país se ha generalizado el cálculo en base a
Como la colistina favorece la liberación de acetilcolina, miligramos de colistina en función del peso, es decir de
debe contemplarse el aumento potencial de bloqueo conformidad a las recomendaciones dadas por la FDA.
neuromuscular, que puede conducir a parálisis respira-
toria durante el uso concomitante con bloqueantes neu- Vía intravenosa
romusculares. La coadministración con otros fármacos, Un régimen posible a recomendar, basado en mg de co-
como aminoglucósidos, anfotericina B y furosemide, listina o colistina base activa (CBA), es el de 2,5 a 5
puede potenciar los efectos neuro y nefrotóxicos. mg/kg/día fraccionada idealmente en dos dosis de
Asimismo, la colistina atraviesa la placenta y se de- acuerdo a la gravedad de la infección(1,40). En el caso de
tecta a nivel de la leche materna. pacientes con infección grave es complicado recomen-
Las principales contraindicaciones son la miastenia dar la posología más adecuada. La compleja farmacoci-
gravis, debido a que el CMS reduce la liberación presi- nética del CMS y de la colistina, ya comentada, sumado
náptica de acetilcolina a nivel de la unión neuromuscu- a factores vinculados al sitio de infección, el frecuente
lar y la hipersensibilidad conocida a colistina. aumento del volumen de distribución del fármaco, la al-
El tratamiento por sobredosificación tiene como fin teración de la microcirculación en el shock séptico y el
la eliminación de colistina mediante diuresis osmótica, cambiante clearance de creatinina en un mismo pacien-
diálisis peritoneal o hemodiálisis(31). te y en algunos casos la necesidad de terapia de reem-
plazo renal (TRR) dificultan la recomendación de una
Monitoreo terapéutico posología exenta de riesgos (dosis subterapéutica vs do-
La monitorización de la concentración plasmática sería sis con severos efectos adversos). Lo que es claro es que
una herramienta imprescindible para el clínico debido se debería asociar otro antimicrobiano en particular
al estrecho margen terapéutico del fármaco. En Uru- cuando la CIM a colistina para la bacteria a tratar es ³ 1
guay no se ha implementado la medida de colistina en mg/L o el clearance de creatinina es ³ 80 ml/min, dado
sangre. Al momento solo se cuenta con datos de con- que se ha observado que con dosis de colistina reco-
centración sérica de colistina aportados por estudios de mendadas por FDA y EMA de 5 mg/kg y 300 mg/día,
investigación(37,38). Por ello, es imprescindible realizar respectivamente, las concentraciones plasmáticas de
un estrecho monitoreo clínico de uno de sus principales colistina ³1 mg/l no se alcanzan en el 80% de los ca-
efectos adversos, la disfunción renal. Un aumento de la sos(26). Por otra parte, se recomiendan también dosis
creatininemia ³ 0,3 mg/dL (en un período de 48 horas) máximas día que no deberían superar los 360 mg, según
o ³ 50% del valor basal (en un período £ 7 días) obliga el Grupo de Estudio PK(39).
al ajuste de dosis de colistina de acuerdo a la elimina- Dosis carga: como los niveles terapéuticos se alcan-
ción renal. La fórmula para el cálculo de clearance de zan transcurridos dos a tres días del inicio de la adminis-

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Tabla 1. Dosificación de colistina según función renal, referidas en mg de colistina o colistina base activa.*

Clearance de creatinina (l/min) Grupo de Estudio PK (dosis diaria EMA (dosis dividida en dos) FDA (según peso ideal)
máxima dividida en dos dosis)

³ 90 360 mg/día 2,5-5 mg/kg/día dividido en dos dosis

80 a <90 340 mg/día 300 mg/día

70 a <80 300 mg/día 2,5-3,8 mg/kg/día dividido en dos dosis

60 a <70 275 mg/día

50 a <60 245 mg/día

40 a <50 220 mg/día 183-250 mg/día 2,5 mg/kg dividido en dos dosis

30 a <40 195 mg/día

20 a <30 175 mg/día 150-183 mg/día 1,5 mg/kg cada 36 horas

10 a <20 160 mg/día

5 a <10 145 mg/día 117 mg/día No recomiendan su uso

<5 130 mg/día

* Adaptado de Guilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM, Saag MS, Pavia AT. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 2017. 47th
Edition. ISBN-13: 978-1944272012

tración del fármaco, resulta imprescindible administrar puede administrar por vía intratecal asociado o no a la
una dosis carga. La dosis carga de colistina calculada co- vía intravenosa. La dosis consensuada es de 10 mg/día,
mo colistina base activa (CBA) debe realizarse siempre aunque hay reportes del uso del doble de esta do-
independientemente de la función renal a 5 mg de colis- sis(28-30). Considerando la posibilidad de cepas formado-
tina por kg de peso ideal. ras de biofilms, estos catéteres deben ser retirados lo
Dosis de mantenimiento: la dosis diaria de manteni- más precozmente posible. La mayoría de los protocolos
miento se debe iniciar a las 12 horas de administrada la de tratamiento para meningitis posneuroquirúrgica a
dosis carga, 2,5 a 5 mg/kg dividida en dos dosis/día. En bacterias gramnegativas solo sensibles a colistina
los pacientes críticos o en infecciones graves sugerimos asocian al tratamiento intravenoso cuando es posible el
utilizar el rango superior de la dosis calculada. Usual- tratamiento tópico intratecal.
mente las dosis de mantenimiento serán de 300 a 400 mg La Sociedad Americana de Enfermedades Infeccio-
de colistina/día según situación clínica y datos micro- sas recomienda para el tratamiento de meningitis bacte-
biológicos. La dosis se debe reconstituir inmediatamen- riana dosis de 10 mg diarios de colistina administrados
te antes de su administración y diluir en suero salino a por vía intraventricular, durante 21 días, con ajustes
0,9% (aunque es posible emplear ringer lactato o acorde a la respuesta clínica del paciente y hasta la ob-
dextrosa a 5%). tención de tres cultivos de LCR negativos extraídos en
Para el ajuste de dosis de mantenimiento en caso de días separados(41). Esta estrategia ha mejorado las tasas
insuficiencia renal se sugiere aplicar lo expresado en la de mortalidad y curación(35).La Cátedra de Medicina
tabla 1, donde se resumen las recomendaciones del Gru- Intensiva de la Universidad de la República recomienda
po de Estudio PK, la FDA y la EMA(26,39). la administración de 15 mg/día en una dosis preparada
En caso de hemodiálisis intermitente (HDI) la dosis en solución salina a 0,9% en un volumen final de 2 ml;
adicional poshemodiálisis debe ser equivalente a un previo a esta administración se debe drenar un volumen
30% de la dosis diaria si se administró durante la última de LCR de unos 5 ml y, una vez finalizada la administra-
hora de la HDI o 50% de la dosis día si la dosis adicional ción de colistina, administrar 2 ml de suero salino a
se administró una vez finalizada la HDI(31). 0,9% para evitar que la droga quede en el catéter. El sis-
tema debe permanecer cerrado durante una a tres horas
Vía intratecal (intraventricular o intrarraquídea) (de acuerdo a tolerancia clínica por la presión intracra-
Para el tratamiento de meningitis/ventriculitis cuando el neana). No debe emplearse la misma dilución de una ad-
paciente tiene un drenaje ventricular o intrarraquídeo se ministración a otra, siendo necesario descartarla(42).

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Vía inhalada (nebulización) En estas condiciones el fármaco reconstituido se ad-

ministra a través del tubo de inspiración en pacientes
Para nebulizar se la emplea para el tratamiento de las in-
ventilados; aquí el seteo del equipo es crucial para lograr
fecciones respiratorias, tanto en la traqueobronquitis
la eficacia del tratamiento, donde el volumen del venti-
asociada al ventilador (TAV) como para la neumonía
lador (usualmente > 500 ml) debe asegurar la entrega del
asociada al ventilador (NAV). La coadministración por
fármaco a nivel pulmonar y la relación inspiración-espi-
vía endovenosa se apoya en los resultados de los metaa-
ración debe regularse a efectos de aumentar el tiempo de
nálisis de las guías 2016 para el tratamiento de la neu-
inspiración(46). En caso de síndrome por distrés respira-
monía asociada al respirador(43). No haremos referencia
torio, el volumen deberá mantenerse a 6 ml/kg y la velo-
a la indicación en fibrosis quística.
cidad de flujo inspiratoria por debajo de 80 l/min, siendo
La eficacia y seguridad de esta modalidad de admi-
la óptima 40 l/min, sincronizando la nebulización con el
nistración es el resultado de la asociación de un fármaco,
flujo inspiratorio. Se recomienda que el nebulizador se
su formulación y el dispositivo para su aplicación; sin
coloque a 10-15 cm del tubo en Y en la rama inspiratoria
embargo, es altamente dependiente de factores relacio-
en caso de nebulización continua. La evidencia indica
nados con el paciente(44). Los sistemas de nebulización
que la eficacia de aerosolización del fármaco mejora si
descritos para dispensar la formulación son del tipo ne-
se apaga el humidificador durante la nebulización, es de-
blina suave: jet, malla y ultrasónico, los cuales cuentan
cir que para que la administración sea efectiva en el pa-
con diferentes mecanismos de funcionamiento, tradu-
ciente ventilado, se deben cumplir condiciones especia-
ciéndose en las características de su performance(45). Las
les(47,48). Muchas veces estos ajustes óptimos no son to-
presentaciones de 50 mg, 1 y 2 MUI se reconstituyen en
lerados por los pacientes (como aquellos con hipoxemia
2 ml de agua para inyección (reconstituyente acoplado a
severa o distrés) y requieren sedación profunda y a veces
la presentación). Una vez obtenida la solución reconsti-
curarización, lo que puede prolongar la duración de la
tuida debe emplearse inmediatamente, ya que la formu-
ventilación mecánica(48). Si no se coloca un filtro en la
lación solamente admite conservación entre 2 °C y 8 °C
rama espiratoria, puede provocar obstrucción y poten-
(heladera) durante 24 horas, debiendo descartarse al tér-
cial fallo del respirador, con consecuencias eventual-
mino de este período a efectos de no comprometer su es-
mente fatales para el paciente.
tabilidad. Para su administración, introducir la solución
Dentro de los nebulizadores disponibles se cuenta
en la cámara de un nebulizador homologado con una
con tres tipos, los cuales proveen diferente tamaño de
fuente con suministro de aire u oxígeno. Descartar el re-
gota (m), cantidad de producto dispensado (mUI), por-
manente no inhalado, si corresponde. La dosis a aplicar
centaje de micropartículas (<0,5 m), tiempo y tasa de dis-
es de 50 mg (1 a 2 MUI) cada 8 o 12 horas. Se sugiere
tribución (mUI/minuto)(45). La eficacia de aerosoliza-
agregar un broncodilatador en forma previa para
ción, limpieza del nebulizador, velocidad de flujo, siste-
facilitar la penetración. Tener en cuenta que la farmaco-
ma de compresión, volumen residual y postura del pa-
cinética de la formulación puede variar dependiendo del
ciente también influyen en la calidad-eficacia de la ad-
sistema de nebulización empleado, el volumen de llena-
ministración(46-48). En particular, si se utilizan los del ti-
do y la concentración de la solución.
po malla vibratoria y ultrasonido se debe tener en cuenta
el calentamiento de la solución reconstituida con afecta-
Tratamiento de la neumonía asociada a la ventilación ción de su estabilidad. Los equipos de malla vibratoria
Existen reportes de estudios que demuestran la cura tipo Respironics I neb Adaptive Aerosol Delivery debe-
clínica de la NAV administrando colistina por vía in- rían emplearse con cámara de inhalación de 0,3 o 0,5 ml
travenosa(46). Sin embargo, es sabido, a partir de me- dependiendo del modelo. De todas formas debe consi-
didas de colistina endovenosa en fluidos epiteliales, derarse que aún la evidencia que sustenta el uso de la te-
que alcanza poca penetración pulmonar; a este res- rapia inhalada para el tratamiento de NAV es escasa y
pecto se ha advertido sobre la interpretación de estos han surgido recientemente revisiones en contra de la
resultados debido a que la concentración de colistina misma(49).
obtenida del lavado bronquiolo-alveolar (LBA) está
diluida y, por lo tanto, se encuentra en el límite de Problemas surgidos de la rotulación del fármaco
cuantificación del ensayo. Como la colistina se une a comercializado
los tejidos (incluido el pulmón) es posible que el fár- Las dosis recomendadas de colistina están expresadas
maco unido sea mucho mayor que la colistina li- en términos de actividad de colistina base (CBA) y el
bre(14). Por lo expuesto, para tratar una NAV por un profesional debería realizar los ajustes según las carac-
microorganismo multirresistente, se debe administrar terísticas del producto disponible en cada institución.
colistina por vía inhalatoria e intravenosa. Por lo tanto, resulta difícil recomendar la posología en

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Actualización acerca de colistina (polimixina E) | Medina J et al

Tabla 2. Equivalencia entre CMS y actividad de ciones de colistina comercialmente disponibles en Uru-
colistina base. guay, y se enviaron comunicaciones formales a las cin-
co direcciones de los laboratorios responsables de su re-
Actividad de colistina base (CBA) Colismetato sódico gistro, a efectos de su expedición formal en cuanto a la
(CMS) (mg) actividad de colistina base de sus formulaciones.
(mg) (UI)
Resultados
0,4 ~ 12.500 1
Al momento de escribir esta revisión, en ninguno de los
5 ~ 150.000 12 insertos de las diferentes presentaciones comercializa-
34 ~ 1.000.000 80
das en nuestro país se especifica a qué corresponden los
miligramos contenidos en el vial. Habiendo consultado
100 ~ 3.000.000 240 a cada uno de los proveedores, los mismos informaron
150 ~ 4.500.000 360 que se refiere a la actividad de colistina base, es decir
sobre la que de hecho hay que realizar el cálculo, par-
300 ~ 9.000.000 720
tiendo de una dosis recomendada de 2,5 a 5 mg/kg/día
de actividad de colistina base y ajustando esta dosis de
acuerdo a la función renal. Se presenta la información
mg de colistina, ya que la mayoría de los estudios que
recabada en la tabla 3.
miden colistina en sangre emplean colistina en mUI de
Las formulaciones para nebulizar se presentan en
potencia. En Europa la presentación de colistina se ex-
mg y en mUI; en este escenario, se debe aplicar la con-
presa exclusivamente en millones de unidades interna-
versión a partir de las equivalencias descritas en la tabla
cionales de CMS, a diferencia de lo que sucede en las
2 de este documento.
Américas, Australia y en el Sudeste Asiático, que se
Ejemplos prácticos: acordes a las recomendaciones
expresa en miligramos de actividad de colistina base.
de dosis de la FDA de colistina en base a miligramos por
A título de ejemplo, en Argentina, la Sociedad
peso ideal.
Argentina de Infectología (SADI), habiendo detectado
algunas inconsistencias en las presentaciones comercia- Caso 1
les de colistina para uso parenteral (diferencias y contro- Si en el centro hospitalario la presentación disponible es
versias en la información de prospectos, expresión de la Avagal® 150 mg para uso inyectable, y el paciente es
fórmula cualicuantitativa, posología, ajuste de dosis en una mujer para cuya talla el peso ideal es de 60 kg, co-
insuficiencia renal), emitió un alerta a este respecto, de- rresponde administrar una dosis carga de 5 mg/kg/día,
cidiendo por parte de los organismos regulatorios de di- es decir 300 mg, lo que equivale a dos frascos ampollas
cho país armonizar la información de los prospectos(50). (viales) y luego de 12 horas una dosis de mantenimiento
En Uruguay, las presentaciones comerciales dispo- de 2,5 a 5 mg/kg/día dividida en dos dosis, es decir de
nibles se han registrado en miligramos para la adminis- 75 a 150 mg cada 12 horas (un vial cada 12 horas) si
tración parenteral y en mg y millones de unidades inter- presenta un clearance de creatinina mayor a 80 ml/min.
nacionales para nebulizar, estando declaradas como co-
listina base activa y como CMS. Caso 2
El principal inconveniente es la forma en que la in- Si la presentación disponible es Colistina Richet® 100
dustria farmacéutica expresa el contenido de colistina en mg en la misma situación, se deberían administrar tres
el rotulado del envase primario y secundario, así como viales como dosis carga y luego de 12 horas un frasco y
en el inserto, lo que induce a errores al momento de pro- medio cada 12 horas. El mismo principio aplica si se
ceder con la indicación, ya que no se especifica clara- dispone de las presentaciones correspondientes a Colis-
mente si el vial contiene miligramos de colistina (como tina Permatec® o Alfacolin®.
CBA) o de CMS.
En la tabla 2 se presenta la equivalencia entre colisti- Recomendaciones
na base activa y el CMS, que es la referencia a utilizar Los cálculos para prescripción según peso del paciente
para los cálculos de la dosificación de colistina(13, 26). se deben realizar en miligramos de actividad de colisti-
na base por peso ideal en función del sexo y de la talla.
Metodología A efectos de prevenir confusiones durante la pres-
Con el objetivo de mejorar la comprensión referente a la cripción médica, los responsables por su comercializa-
rotulación de la dosis a administrar de colistina se revi- ción en Uruguay deberían especificar en forma explícita
saron los insertos y envases primarios de las presenta- en prospectos, envases primario (etiqueta) y secundario

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 Rev Méd Urug 2017; 33(3):111-122

Tabla 3. Cuadro comparativo del contenido de actividad de colistina base de las presentaciones comercializadas
en Uruguay según lo establecido en sus insertos.

Nombre comercial Laboratorio Composición según Actividad de Actividad de Colismetato sódico Administración
inserto colistina base colistina base (mUI) (mg)
(mg)
Avagal Roemmers Colismetato sódico 50 ND ND NB
150 ND ND IM / IV
Colistina Richet Bioxel-Richet Colistina metasulfonato 100 3 240 IM / IV / NB
de sodio
Alfacolin Cipharma-Catalysis Colistina metasulfonato 100 ND ND IM / IV / NB
de sodio
Toliscrin Lidertis-Dosa Colistimetato sódico ND 1 ND INH
ND 2 ND INH
Colistina Permatec Rixdal-Permatec Colistina metasulfonato 100 ND ND IM / IV / NB
de sodio

mUI: millones de unidades internacionales; ND: no descrito en rotulación o inserto; NB: nebulización.

(estuche), el contenido de su presentación comercial en

cuanto a: Agradecimientos
A todos aquellos colegas que se plantean preguntas al
n colistimetato sódico en mg; momento de prescribir un fármaco, en particular a aque-
n colistina como actividad de colistina base (sustancia llos en los que el conocimiento sobre la forma óptima de
activa) en mg; administración es aún escaso.
n colistina como actividad de colistina base en UI (si Al Dr. Jordan Tenzi, que nos ha aportado la eviden-
corresponde). cia actual sobre la dosificación de colistina en la disfun-
ción renal y en el paciente sometido a hemodiálisis.
La información que presenta el producto debería ser
claramente comprensible y no generar dudas respecto Abstract
del contenido de los viales. Si el vial y el prospecto
mencionan equivalencias, deberían coincidir con las In the recent 10 years, in this post-antibiotic era, colisi-
equivalencias de la tabla 1, siendo el factor de conver- tin has reappeared as the last resource to face infections
caused by Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
sión entre CMS y colistina base de 2,4 (la potencia de
baumannii complex and carbapenemase-producing en-
2,4 mg de CMS = potencia de 1 mg de CBA).
terobacteriaceae. At some point the use of colistin was
discontinued given its potentially severe side effects,
Conclusiones such as nephro and neurotoxicity , although it reemer-
En esta era posantibiótica, la emergencia de resistencia ges today as an essential part of antibiotic plans when
obliga al clínico al empleo de moléculas en desuso en facing extremely resistant pathogens. This increase in
espera del surgimiento de nuevos fármacos. La optimi- the use of colistin has led to an antibiotic resistance
zación del uso de estos agentes en función de los datos emergency and thus today we face a potentially catas-
de PK/PD/PG (farmacogenéticos) tiene un impacto di- trophic situation. This happens in particular in connec-
recto en la morbimortalidad de los pacientes. La colisti- tion with the recently described presence of transferable
na es parte fundamental de los planes terapéuticos con- plasmids among species containing genes that confer
tra bacilos gramnegativos resistentes siendo necesario resistance to colistin (gen mcr-1), a mechanism also
actualizar la información disponible para su uso seguro, identified in our country.
evitando la emergencia de resistencia. Forma parte de This review describes in detail the right dosing with
esta estrategia una clarificación en los productos comer- the need to make load doses to achieve the appropriate
cializados para no incurrir en errores en la prescripción, therapeutic levels, based on current knowledge on phar-
enmarcados en lineamientos de prácticas seguras. macokinetics and pharmacodynamics, as well as practi-

119
Actualización acerca de colistina (polimixina E) | Medina J et al

cal aspects in the administration of the drug in cases of a necessidade de seu uso combinado com outro antibió-
postsurgical meningitis/ventriculitis and the use by ne- tico ativo in vitro, especialmente em pacientes críticos e
bulization for the treatment of ventilation associated naqueles com clearance de creatininemia maior a 80
pneumonia. The study points out the need to use colistin ml/min. A bi terapia é necessária principalmente se a
along with another in-vitro active antibiotic, especially concentração inibitória mínima do patógeno é maior a 1
in critical patients and those with a creatinine clearance mg/l, devido ao risco de subnotificação e o aparecimen-
over 80 ml/min. Dual pharmacotherapy is necessary in to de resistência intratratamiento.
particular if the pathogen´s minimum inhibitory concen- Na segunda parte, discute-se a complexidade da do-
tration (MIC) is higher than 1 mg/min, due to sagem em função das diferentes apresentações comer-
intra-treatment risk of sub-dosing and resistance emer- cializadas no país que levaram a erros na posologia, com
gency. um maior risco de toxicidade. Buscando melhorar a
Likewise, in second section, the study addresses the compreensão dos aspectos relacionados a rotulação da
complex nature of dosing given by the different presen- dose de colistina revisaram-se as bulas e as embalagens
tations available in the market at the national level, what primárias das apresentações de colistina comercialmen-
has resulted in dosage errors, and thus a higher risk of to- te disponíveis no Uruguai, para solicitar formal e docu-
xicity. The insets and primary packaging of colistin pre- mentalmente às empresas farmacêuticas representantes,
sentation available in the Uruguayan marketing were re- informação sobre a dosagem de colistina (droga ativa) e
viewed with the purpose of improving understanding in de seu precursor o colistimetato de sódio (CMS). Final-
connection with the labeling of the doses to be adminis- mente elabora-se uma série de recomendações com re-
tered. With that information, the pharmaceutical indus- lação à informação que os autores consideram que
tries agents will be formally asked in writing to inform deveria ser oferecida nas diferentes apresentações de
the colistin content (active drug) and its prodrug colisti- colistina comercialmente disponíveis para não induzir a
methate sodium. Last, a number of recommendations erros na prescrição.
were prepared as to the Information the authors unders-
tand should appear in the different presentations of Bibliografía
colistin that is available in the market, to avoid prescrip- 1. Rodríguez-Baño J, Cisneros JM, Cobos-Trigueros N,
tion errors. Fresco G, Navarro-San Francisco C, Gudiol C, et al;
Study Group of Nosocomial Infections (GEIH) of the Spa-
Resumo nish Society of Infectious Diseases, Infectious Diseases
(SEIMC). Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive
Nos últimos 10 anos, nesta era pós-antibiótica, a colisti-
infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae: gui-
na reapareceu como um último recurso para enfrentar delines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Cli-
infecções por patógenos como Pseudomonas aerugino- nical Microbiology. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015;
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rias produtoras de carbapenemases. Durante um perío- 2. Paciel D, Palacio R, Bálsamo A, Moreira M, Hernández
do não foi utilizada devido a seus efeitos adversos po- N, Cabeza E. Detección precoz y control de un brote de
tencialmente graves como a nefro e a neurotoxicidade, Pseudomonas aeruginosa productora de metalo-betalactama-
porém atualmente é parte fundamental da antibioticote- sa. Poster presentado en 43° Congreso Nacional de Medicina
rapia nos casos de patógenos extremadamente resisten- Interna, IV Congreso Nacional de Infectología. 2 al 4 de No-
tes. O aumento de seu uso levou ao aparecimento de re- viembre 2016. Montevideo, Uruguay.
sistência e como consequência, de uma situação poten- 3. Buroni M, Medina Presentado JC, Rieppi G, Paciel D.
cialmente catastrófica, especialmente a recentemente Consenso: uso de antimicrobianos en infecciones por mi-
descrita presença de plasmídeos transferíveis entre croorganismos multi y panresistentes y guías para el trata-
espécies que contém genes que conferem resistência a miento de bacterias productoras de KPC, agosto 2011. Mon-
colistina (gen mcr-1), mecanismo detectado também no tevideo: Cátedra de Enfermedades Infecciosas UDELAR,
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sobre a farmacocinética e farmacodinâmica, descre- miento-de-bacterias-productoras-de-kpc-agosto-2011. [Con-
ve-se detalhadamente a dosagem apropriada com neces- sulta: 20 marzo 2017].
sidade de realizar doses carga para alcançar os niveles 4. Levy Hara G, Gould I, Endimiani A, Pardo PR, Daikos G,
terapêuticos adequados, e os aspectos práticos da admi- Hsueh PR, et al. Detection, treatment, and prevention of car-
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