Enferm Infecc Microbiol Clin.

2015;33(10):692–699

www.elsevier.es/eimc

Revisión

Resistencia bacteriana a los antibióticos: una crisis global夽

Juan-Ignacio Alós a,b
a
Servicio de Microbiología, Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid, España
b
Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Europea de Madrid, Villaviciosa de Odón, Madrid, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La introducción de los antibióticos en la práctica clínica supuso una de las intervenciones más importantes
On-line el 1 de diciembre de 2014 para el control de las enfermedades infecciosas. Los antibióticos han salvado millones de vidas, y además
han supuesto una revolución en la medicina. Sin embargo, una amenaza creciente deteriora la eficacia de
Palabras clave: estos fármacos: la resistencia bacteriana a los antibióticos, que se define en este trabajo como la capacidad
Resistencia a antibióticos de una bacteria para sobrevivir en concentraciones de antibiótico que inhiben/matan a otras de la misma
Genes de resistencia a antibióticos especie.
Extensión de la resistencia
En esta revisión se mencionan algunos ejemplos recientes e importantes de resistencia en patógenos
Uso racional de antimicrobianos
Nuevos antibióticos
de interés para el hombre. Se explica, según los conocimientos actuales, el proceso que ha llevado a la
presente situación en poco tiempo, evolutivamente hablando. Se parte de los genes de resistencia, se
continúa con los elementos genéticos y clones implicados en su mantenimiento y diseminación, y
se termina con otros factores que contribuyen a la extensión.
Asimismo se repasan las posibles respuestas al problema, con especial mención al desarrollo continuo
de nuevos antibióticos.
© 2014 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Clínica. Todos los derechos reservados.

Antibiotic resistance: A global crisis

a b s t r a c t

Keywords: The introduction of antibiotics into clinical practice represented one of the most important interventions
Antibiotic resistance for the control of infectious diseases. Antibiotics have saved millions of lives and have also brought a
Antibiotic resistance genes revolution in medicine. However, an increasing threat has deteriorated the effectiveness of these drugs,
Spread of antibiotic resistance
that of bacterial resistance to antibiotics, which is defined here as the ability of bacteria to survive in
Antimicrobial stewardship
antibiotic concentrations that inhibit/kill others of the same species.
New antibiotics
In this review some recent and important examples of resistance in pathogens of concern for mankind
are mentioned. It is explained, according to present knowledge, the process that led to the current situa-
tion in a short time, evolutionarily speaking. It begins with the resistance genes, continues with clones
and genetic elements involved in the maintenance and dissemination, and ends with other factors that
contribute to its spread.
Possible responses to the problem are also reviewed, with special reference to the development of new
antibiotics.
© 2014 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología
Clínica. All rights reserved.

Introducción

Las enfermedades infecciosas siguen siendo, a principios del

siglo xxi, una de las causas más importantes de muerte en la
夽 Basado en la ponencia del mismo título expuesta en Santander, en un curso de humanidad1 , aunque su contribución relativa ha ido disminuyendo
verano de la Universidad Internacional Menéndez Pelayo, el 24 de julio de 2014. desde el siglo xix. La introducción de los antibióticos en la prác-
Correo electrónico: nachoalos@telefonica.net tica clínica en la década de los cuarenta del siglo xx supuso una

http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.10.004
0213-005X/© 2014 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Todos los derechos reservados.
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de las intervenciones más importantes para su control y aumentó en 188 pacientes adultos de un hospital infectados por bacterias
en varios años la esperanza de vida de la población. De hecho, 3 multirresistentes a antibióticos14 .
premios Nobel de Medicina y Fisiología, de los años 1939, 1945 y El problema de la resistencia bacteriana ha traspasado las fronte-
1952, lo son por descubrimientos de antibacterianos. Otras inter- ras de la literatura médica y ha llegado a los medios de información
venciones importantes (vacunas, saneamiento del agua de bebida, general de todo el mundo con titulares como «The rise of antimicro-
mejoras higiénicas, mejoras en nutrición. . .) habían contribuido, bial resistance» (The New York Times, 10 de mayo de 2014); «Fleming
desde bastantes años antes, a disminuir la prevalencia de las enfer- tenía razón» (El País, 30 de abril de 2014); «La résistance aux anti-
medades infecciosas. biotiques devient une menace à l’échelle mondiale» (Le Monde, 3 de
Los antibióticos han salvado millones de vidas, pero además han mayo de 2014); «Bacteria de pesadilla» (TV2, Documentos TV,
supuesto una revolución en la medicina. Han contribuido de forma 6 de abril de 2014).
muy significativa al progreso en campos como los trasplantes de
órganos sólidos y de progenitores hematopoyéticos, la superviven-
cia de prematuros e inmunodeprimidos (naturales o por terapias Los hechos
farmacológicas), la cirugía de material protésico y los catéteres
vasculares, donde las infecciones son especialmente prevalentes e La resistencia a los antibióticos en patógenos bacterianos huma-
importantes2 . Su aportación será mayor con el aumento de la espe- nos existía antes del uso de estos fármacos por el hombre y su
ranza de vida de la población. prevalencia era baja. Los estudios realizados con bacterias obte-
Sin embargo, desde hace ya no pocos años, una amenaza nidas en los años previos al descubrimiento de los antibióticos o
creciente deteriora la eficacia de estos fármacos: la resistencia con bacterias de poblaciones humanas que no habían tenido acceso
bacteriana a los antibióticos, que se define en este trabajo como a ellos lo demuestran. Desde el uso masivo de los antibióticos se
la capacidad de una bacteria para sobrevivir en concentraciones ha constatado a nivel mundial un aumento muy importante de la
de antibiótico que inhiben/matan a otras de la misma espe- prevalencia de la resistencia.
cie. Algunos ejemplos son la reciente diseminación de EPC a nivel
Si al poco de introducirse la penicilina en la práctica clínica la mundial15,16 , que amenaza a los beta-lactámicos más activos, las
gran mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus eran sensibles, carbapenemas. La creciente (cualitativa y cuantitativamente) resis-
actualmente lo son menos del 5-10%. De hecho, si el Penicillium que tencia a la ceftriaxona y la cefixima, que junto con la previa y ya
permitió a Fleming descubrir la penicilina hubiese contaminado asentada a las fluoroquinolonas, complica mucho el tratamiento
muchos de los cultivos actuales de S. aureus, es más que dudoso de la gonorrea17,18 . Es preocupante el elevado porcentaje de resis-
que la hubiese descubierto. Cuando se introdujo en la clínica la cefo- tencia a la vancomicina en Enterococcus faecium, una bacteria ya
taxima a principios de la década de los ochenta del siglo xx todas naturalmente multirresistente, en la que además empieza a apa-
la cepas de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae eran sensibles; recer resistencia a la daptomicina y al linezolid19 , lo que puede
hoy son resistentes el 13 y el 16%, respectivamente, de los aisla- conducir en algún caso a una ausencia total de antibióticos efica-
mientos de hemocultivos en España3 . Cuando se comercializaron ces. La Organización Mundial de la Salud ha informado un aumento
las fluoroquinolonas a mediados-finales de la década de los ochenta del 650% de los casos de tuberculosis multirresistente en África
del siglo xx prácticamente todas las cepas de E. coli eran sensibles; entre 2005 y 201220 . El surgimiento y extensión de cepas de Myco-
hoy son resistentes el 34% de las de hemocultivos en España3 . El bacterium tuberculosis multirresistentes a antibióticos (MDR en sus
problema se agrava por los escasos recursos que dedica la industria siglas en inglés) y ultrarresistentes a antibióticos (XDR en sus siglas
farmacéutica a la investigación en antibióticos4 , lo que ha resultado en inglés) amenaza actualmente los progresos conseguidos en el
en pocos nuevos y ninguno con mecanismo de acción diferente en control de la tuberculosis21 .
los últimos años. Este desinterés se debe a varias cosas, que pue- Recientemente se han descrito las 2 primeras cepas de Strep-
den resumirse en la poca rentabilidad de este grupo de fármacos tococcus agalactiae resistentes a la vancomicina. Esta resistencia
en comparación con otros usados en terapia de enfermedades cró- se debe a la presencia de genes vanG, semejantes al previamente
nicas como la diabetes5 o de infecciones crónicas como la hepatitis encontrado en Enterococcus faecalis. Entre los 2 pacientes en los
por el virus de la hepatitis C, donde se han incorporado fármacos que se aislaron no había relación epidemiológica y las secuencias
muy caros6 . de vanG tenían cierta divergencia genética22 , por lo que es de espe-
Las infecciones causadas por bacterias resistentes se asocian a rar nuevas apariciones en un futuro cercano. Se ha publicado un
una mayor morbilidad7 , mortalidad y coste del tratamiento que las caso de adquisición de resistencia a la vancomicina por el gen vanA,
causadas por bacterias sensibles de la misma especie. En un tra- que iba en un plásmido conjugativo, por una de cepa S. aureus
bajo de infecciones por Klebsiella pneumoniae uno de los factores resistente a la meticilina de adquisición comunitaria (SARM-CA)23 .
de riesgo de mortalidad estadísticamente significativo en el aná- Cada vez es más frecuente la asociación de diferentes mecanis-
lisis univariable era la resistencia de la cepa a carbapenemas8 , y mos de resistencia para la misma familia de antibióticos en una
en otro de muertes atribuibles a las enterobacterias productoras de misma cepa. Esto hace que el perfil fenotípico sea difícil de interpre-
carbapenemasas (EPC) se vio que eran significativamente más altas tar y el tratamiento muy difícil de abordar. Se ha descrito una cepa
en pacientes infectados por estas9 . En Europa en 2007 se calcula- de E. coli causante de sepsis urinaria de evolución fatal que produ-
ron 400.000 infecciones por bacterias multirresistentes y 25.000 cía 2 carbapenemasas (VIM-1 y KPC-3), una beta-lactamasa AmpC
muertes atribuibles10 . En Estados Unidos las bacterias multirresis- plasmídica (CMY-2) y una beta-lactamasa de espectro extendido
tentes infectan a unos 2 millones de personas al año, de las que al (BLEE), SHV-1224 .
menos 23.000 mueren11 . El pronóstico de los pacientes con tuber- La prevalencia de la resistencia no solo ha aumentado en bacte-
culosis ultrarresistente a antibióticos (XDR en sus siglas en inglés) rias causantes de infecciones; la colonización intestinal de personas
era malo a los 24 meses (46% de mortalidad) y a los 60 meses sanas por enterobacterias productoras de BLEE, principalmente del
(73% de mortalidad), independientemente de estar o no coinfec- tipo CTX-M, ha alcanzado niveles de pandemia a nivel mundial en
tados por el VIH12 . pocos años, y se calcula que hay en el mundo 1.753 millones de
En Sudáfrica la tuberculosis resistente a antibióticos representa personas colonizadas25 .
menos del 3% de los casos pero consume un tercio de los recursos O sea, patógenos bacterianos importantes para el hombre han
asignados a esta enfermedad13 . En Estados Unidos se calcularon en evolucionado a la resistencia y la multirresistencia coincidiendo
2008 unos gastos sociales de entre 10,7 y 15 millones de dólares solo con el uso masivo de los antibióticos, desde hace poco más de
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70 años, muy pocos desde una perspectiva evolutiva. ¿Cómo ha han pasado del cromosoma de especies ambientales del género
podido ocurrir? Por una serie de procesos complejos que voy a Kluyvera37 a plásmidos bien adaptados a E. coli, la enterobacte-
intentar simplificar para hacerlos más comprensibles. ria intestinal comensal (también es patógena) más abundante en
el intestino38,39 . Estos genes están en elementos genéticos muy
Los determinantes de la resistencia móviles entre especies y muy bien adaptados a ellas (secuencias
de inserción, transposones e integrones), y posteriormente se dise-
Cada vez más pruebas implican a los genes de resistencia de minan por determinados plásmidos y clones eficaces, siendo los
bacterias ambientales como el principal reservorio de los genes responsables de la pandemia actual38 . Otro ejemplo es la disemi-
de resistencia de las bacterias que colonizan e infectan a los nación mundial de la carbapenemasa OXA-4840 , que, procedente
humanos26 , aunque ambas comunidades tienen un conjunto muy del cromosoma de especies del género Shewanella, se relaciona con
importante de genes de resistencia distintos27 . Se han encontrado un determinado plásmido. Se ha demostrado que la inserción del
diversas bacterias resistentes a variados antibióticos en lugares ais- transposón que contiene el gen de la OXA-48 en el gen tir (que codi-
lados del exterior durante al menos 4 millones de años, alguna fica una proteína que inhibe la transferencia) hace que haya una
de ellas resistente a 14 de los antibióticos comercializados28 . Un mayor frecuencia de transferencia del plásmido, lo que contribuye
gran número de bacterias ambientales filogenéticamente diversas a su diseminación41 .
son capaces de usar antibióticos como única fuente de carbono, Los clones virulentos que causan infecciones son muchas veces
lo que habla de un importante reservorio de genes de resistencia más transmisibles; por tanto, tienen mayor probabilidad de estar
a antibióticos29 . Se han encontrado genes de resistencia a beta- expuestos a antibióticos y de adquirir determinantes de resistencia
lactámicos, tetraciclina y vancomicina en ADN bacteriano de hace a antibióticos. La prevalencia local y global de resistencia depende
30.000 años30 . Se han publicado pruebas de que el intercambio de la diseminación local y global de ciertos clones resistentes con
de genes de resistencia a antibióticos entre bacterias ambienta- especial capacidad, en comparación con otros, para colonizar diver-
les y patógenas de humanos ha sido reciente y que las secuencias sos ecosistemas y persistir en ellos42 . Cambios en la prevalencia
genéticas que movilizan los genes también están presentes en de resistencia en ambientes o zonas particulares se relacionan fre-
bacterias ambientales, lo que ayuda a la diseminación de los cuentemente con la penetración de esos clones resistentes. En el
mismos31 . clon ST131 de E. coli, que causa infecciones extraintestinales más
Se suponía que los antibióticos eran un arma defensiva de las frecuentemente que otros, se ha demostrado que la alta prevalen-
bacterias, pero parece que tienen otras funciones32 , y que los genes cia de CTX-M-15 y su virulencia se deben a la expansión reciente
de resistencia servían para que las bacterias se defendieran de esa de un subclón, el H30-Rx43,44 .
arma, pero hay demasiados genes de resistencia en la naturaleza33 , Los antibióticos no solo matan a las bacterias sensibles y
y funcionalmente diversos, para que esta sea su única función. seleccionan a las resistentes, también influencian directamente
Por ejemplo, Garcia-Leon et al.34 han deducido que la bomba de los mecanismos de variación genética (mutación, recombinación,
expulsión que confiere resistencia a fluoroquinolonas en Stenotrop- transposición, intercambio de genes). Promueven intercambios de
homonas maltophilia tiene como función, desde hace millones de genes entre bacterias incrementando e induciendo la transferen-
años, la colonización de las raíces de plantas. cia de genes de resistencia o desreprimiendo la expresión de genes
Además de considerar el origen ambiental de genes de resisten- necesarios para la transferencia45 . Concentraciones subinhibitorias
cia, hay que tener en cuenta que dichos genes pueden evolucionar de antibióticos pueden facilitar el proceso de resistencia a antibió-
una vez son adquiridos por bacterias patógenas o comensales del ticos, por ejemplo favoreciendo la transferencia y recombinación
hombre o de animales. genética46,47 . En respuesta al estrés producido por antibióticos
La presión selectiva de los antibióticos por uso masivo en como las fluoroquinolonas o los aminoglucósidos, el neumococo
los últimos 70 años ha contribuido a la diversificación genética de aumenta su capacidad natural de transformación, que incluye cap-
los genes de resistencia, como puede verse en el número actual tación de genes de resistencia a antibióticos48 .
de beta-lactamasas TEM, al menos 187 descritas35 , cuando en 1982, La adquisición de resistencia por una bacteria generalmente
antes de introducirse en la clínica las cefalosporinas de tercera se asocia a un coste biológico, o sea, tiene menor competitivi-
generación, solo se conocían TEM-1 y TEM-2. dad (fitness) que previamente49 . Diferentes genes de resistencia
proporcionan diferente coste en competitividad para la célula
Los elementos genéticos y clones implicados en su mantenimiento huésped. La magnitud del coste biológico determina la estabili-
y diseminación dad y el potencial de revertir la resistencia. Resistencia de alto
nivel a ciprofloxacino en Salmonella enterica se asocia a pérdida
Las mutaciones y el intercambio horizontal de genes son propie- de competitividad, pero en ausencia de presión selectiva las bac-
dades universales de las bacterias, han ocurrido durante millones terias pueden adquirir mutaciones que les permitan revertir a
de años como parte de la evolución. La frecuencia de mutaciones una menor resistencia a ciprofloxacino asociada a una mayor
que originan resistencia a antibióticos varía según el antibiótico competitividad50 o a la misma resistencia sin coste biológico, por
y la bacteria. Dichas mutaciones se dan con mayor frecuencia mutaciones adicionales que equilibran dicho coste (llamadas muta-
en bacterias deficientes en el sistema de reparación del ADN ciones compensatorias)49 .
(hipermutadoras)36 . Los integrones capturan y expresan genes en forma de casetes
El primer paso es que algunos de los genes de resistencia de bac- circulares que se expresan con el mismo promotor. Son res-
terias ambientales o de otras bacterias, denominados resistoma, ponsables de la asociación estable en la misma célula de varios
puedan pasar a través de elementos genéticos eficaces y de los determinantes de resistencia, cada uno confiriendo resistencia a
mecanismos habituales de transferencia genética, principalmente una clase de antibióticos. Esto implica coselección, es decir, el uso
conjugación pero también transformación y transducción, a bac- de cualquier antibiótico al que lleve un gen de resistencia el inte-
terias comensales y patógenas de humanos y animales. No son grón selecciona resistencia también para el resto de los antibióticos
eventos frecuentes dado que el número de genes de resistencia cuyos determinantes de resistencia van en él. La extensión de la
presentes en patógenos bacterianos humanos es bajo (en relación resistencia puede ser mayor si el gen de la resistencia se asocia a
al resistoma). Pero ocurren. Un ejemplo de éxito espectacular son otros determinantes genéticos eficientes (genes de virulencia, por
los genes de las BLEE CTX-M, muy extendidas en la actualidad ejemplo). Igualmente pueden participar en la coselección resisten-
por el mundo en enterobacterias que colonizan el intestino, que cias a otros compuestos no antibióticos, como metales pesados;
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se ha descrito, en SARM de origen porcino y humano, la asocia- Se ha encontrado E. coli productor de BLEE en más del 50% de las
ción en los mismos plásmidos de genes de resistencia al menos muestras de aguas residuales en varias plantas depuradoras de
a macrólidos, lincosamidas, estreptograminas B, tetraciclinas, cad- Austria73 .
mio y cobre51 . La reciente descripción de que las bacterias resistentes se pue-
Se han encontrado genes de resistencia a antibióticos en fagos den seleccionar a concentraciones de antibiótico muy por debajo de
del 77% de muestras de heces humanas. Estos fagos podrían con- las inhibitorias refuerza la idea de que dicha selección puede ocurrir
tribuir también a la diseminación de la resistencia en el intestino y en ambientes extrahospitalarios en los que las concentraciones de
fuera de él52 . antibióticos no son muy altas74 .
La aparición o introducción de bacterias resistentes en hábitats
Otros factores que contribuyen a la extensión de gran consumo de antibióticos por persona, y al mismo tiempo
con elevada densidad de población vulnerable, como hospitales en
Los antibióticos actúan sobre las bacterias patógenas (causan- general, UCI de hospitales o incluso residencias de ancianos, donde
tes de la infección) pero también sobre las comensales, que son además pueden darse otras condiciones (estado de los pacientes,
muy mayoritarias, seleccionando cepas resistentes y genes de resis- higiene. . .), hace que potencialmente puedan extenderse con faci-
tencia. Por tanto, la selección es por el uso tanto apropiado como lidad causando incluso brotes75,76 .
inapropiado. El intestino humano y de los animales, donde hay una alta den-
Las bacterias no respetan fronteras y actualmente el mundo sidad bacteriana, es otro lugar especialmente adecuado para el
está hiperconectado (comercio de alimentos y animales, viajes de intercambio de genes inter e intraespecies y de selección de bacte-
turismo, salud y negocios, emigración, refugiados, misioneros, mili- rias resistentes por tratamientos antibióticos77 .
tares en misiones en el exterior, cooperantes). Las cepas resistentes El uso de concentraciones bajas de antibióticos en la dieta de ani-
alcanzan cualquier lugar, por lo que el problema es global53,54 . Se males se vio que se asociaba a una mayor ganancia de peso, por lo
ha informado de una alta adquisición de enterobacterias portado- que los antibióticos se han usado de forma masiva como promoto-
ras de BLEE en viajeros a zonas con una elevada incidencia de estas res del crecimiento de animales78 , contribuyendo a la extensión de
bacterias, como es Asia55 . La carbapenemasa NDM-1 es un para- la resistencia. De hecho, en Estados Unidos se emplearon 3 millones
digma de transmisión por viajes56 . También tienen importancia en de kilogramos de antibióticos en humanos en 2009 y 13 millones de
la diseminación los alimentos57,58 . La prevalencia de E. coli pro- kilogramos en animales en 2010, principalmente como promotores
ductor de BLEE, principalmente de CTX-M, en muestras de carne de crecimiento79 .
de pollo pasó del 62 al 93% entre 2007 y 2010 en Sevilla59 . Otra Los antibióticos se emplean como profilácticos en acuicultura
vía posible es la de los animales de compañía a humanos y vice- y agricultura, y algunos de ellos no son biodegradables. Han sur-
versa, como se ha demostrado con un clon de E. coli productor de gido bacterias resistentes a antibióticos en esos ambientes que han
la beta-lactamasa CTX-M-1560 , y también entre caballos, anima- transferido sus genes a bacterias de animales y humanos80 .
les de compañía y humanos donde se ha diseminado eficazmente Otros factores de los humanos (edad, nutrición, estado inmune,
el clon ST15 de Klebsiella pneumoniae productor de CTX-M-1561 . antibióticos usados en variedad y cantidad. . .) también influyen en
Los animales salvajes pueden actuar como reservorio y poten- la dispersión81 .
cial fuente de diseminación. Se ha encontrado E. coli productor Podemos concluir que la presión selectiva de los antibióticos
de BLEE en heces de zorros salvajes62 , SARM-CA (mediado por el usados por el hombre (aunque no solo en el hombre, ya que estos
gen mecC) en pequeños mamíferos salvajes63 y Salmonella enterica constituyen bastante menos de la mitad) son la principal causa de
productora de la carbapenemasa NDM-1 en pájaros salvajes64 . La la extensión de la resistencia a antibióticos, aunque, como previa-
presencia de bacterias resistentes a los antibióticos en aves migra- mente hemos visto, la relación es compleja.
torias podría favorecer la diseminación de la resistencia a larga
distancia65 .
Las cepas portadoras de BLEE colonizan a personas sanas de todo Las posibles respuestas
el mundo pero no en la misma proporción; más en India que en
Europa, por ejemplo25 . Ello sugiere, junto a otros datos, que factores La evolución de las bacterias es darwiniana: frente a los cambios
como la falta de agua potable, la pobreza y una densidad alta de (antibióticos en este caso), sobreviven las que mejor se adaptan. En
población favorecen la extensión, como ocurre en las bacterias que las bacterias la adaptabilidad se debe a su plasticidad genética y
causan enfermedades transmitidas por la vía fecal-oral. su rápida replicación. El progreso de la resistencia bacteriana a los
Aunque no hay actualmente evidencia clara de relación entre antibióticos es inevitable, pero se puede retrasar82 . La resistencia
resistencia a biocidas (triclosán y compuestos de amonio cuater- puede ser reversible o casi cuando es rara; si es común, difícilmente;
nario, por ejemplo) y resistencia a antibióticos66 , se ha encontrado en un mundo globalizado es más difícil controlarla, se trata de una
recientemente una asociación significativa de sensibilidad reducida crisis global frente a la que no son suficientes medidas nacionales
a un compuesto de amonio cuaternario y alto nivel de resistencia o locales.
a aminoglucósidos en Enterococcus faecium de diversos orígenes Si la presión selectiva es la causa más importante de la extensión
(humano, animal y alimentario)67 . Los biocidas están muy disper- de la resistencia, sería deseable que fuese la menor posible, y esto
sos en el medio ambiente y podrían en el futuro tener relación se consigue con un menor y más adecuado uso de los antibióticos.
con la resistencia a antibióticos, coseleccionando cepas resistentes El uso de antibióticos en humanos es frecuentemente excesivo e
a ambos, e incluso en el presente induciendo la sobreexpre- inadecuado. El uso inapropiado de antibióticos es uno de los fac-
sión de bombas de expulsión de enterobacterias que confieren tores que contribuye al problema de la resistencia; el adecuado
multirresistencia68 . también, pero el primero es potencialmente mejorable. En Esta-
El constante vertido al medio ambiente de antibióticos a tra- dos Unidos, pese a las evidencias y guías de práctica clínica, un
vés de aguas residuales supone un riesgo de selección de bacterias 71% de las bronquitis agudas en adultos se trataron con antibióti-
resistentes69 sobre todo en lugares como las depuradoras, donde cos entre 1996 y 2010, con un aumento significativo a lo largo de
en poco espacio hay bacterias ambientales, humanas y de ani- los años83 . En atención primaria en España, donde se consume el
males. Las depuradoras se consideran unos sitios especialmente 85-90% del total de antibióticos usados en humanos, es posible y
adecuados para la selección y posterior diseminación de bacterias deseable una menor prescripción, aunque en los últimos años ha
resistentes y de genes de resistencia en el medio ambiente70-72 . disminuido cuantitativamente84 .
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Los programas de optimización del uso de antibióticos (PROA) que predigan la evolución de la infección que conocer el agente
tienen como objetivo optimizar los tratamientos antimicrobianos etiológico, se ha demostrado que una prueba rápida de proteína C
para alcanzar los objetivos clínicos minimizando los efectos inde- reactiva reduce significativamente la prescripción de antibióticos
seables, entre los que se incluye la selección de bacterias resistentes. en infecciones respiratorias, donde más se usan, sin comprometer
Cisneros et al.85 han demostrado que la implantación de un PROA la evolución clínica de los pacientes98 . La identificación rápida de
con metodología no restrictiva consigue una mejora significativa bacterias por MALDI-TOF y el uso de un PROA mejoran significati-
en las prescripciones y una reducción del consumo, siendo además vamente el tiempo para una terapia óptima y eficaz99 .
muy aceptado por los médicos prescriptores. En animales, el uso de antibióticos en piensos para profilaxis
En un estudio en 6 países europeos se ha comprobado que de infecciones y como promotores de crecimiento, donde sue-
un programa educativo por Internet reduce significativamente la len alcanzar concentraciones subinhibitorias, debería en general
prescripción de antibióticos en infecciones respiratorias86 , aunque prohibirse100 o gravarse con un impuesto101 , lo que reduciría signi-
habría que ver que es lo que ocurre a largo plazo. Otra intervención ficativamente el consumo (ya que en peso es la parte más numerosa
educativa, tradicional, no por Internet, produjo resultados pareci- del total) y el número de bacterias resistentes y de genes de resis-
dos en Noruega87 . tencia en el medio ambiente. En la Unión Europea están prohibidos,
La prescripción de antibióticos es un proceso complejo en el que pero no así en otros países, Estados Unidos por ejemplo, y el pro-
los prescriptores tienen diferente grado de entrenamiento, de moti- blema es global. Tras la prohibición de su uso como promotores
vación, de carga de trabajo y de conocimiento. La gran variabilidad de crecimiento por la Unión Europea en 1997 se observó una dismi-
hospitalaria de uso de antibióticos entre países europeos se explica nución de enterococos resistentes a vancomicina tanto en humanos
principalmente por aspectos culturales (ideas sobre la salud, por como en animales102,103 .
ejemplo), aspectos socioculturales (sociedades más jerarquizadas o En un estudio en el que encontraban E. coli productor de BLEE
más igualitarias, por ejemplo) y aspectos socioeconómicos, y sobre en aguas residuales antes de la depuración vieron que la cantidad
ellos hay que incidir para lograr cambios88 . La consulta con un que finalmente quedaba dependía del método empleado en el trata-
especialista de enfermedades infecciosas es muy útil89 . miento de las aguas73 , lo que significa que con los métodos actuales
Existen países, India por ejemplo, donde se pueden obtener anti- o mejorados podría reducirse mucho la carga bacteriana que sale
bióticos sin receta en las farmacias o incluso en lugares distintos de al medio ambiente.
las farmacias, algo que debería prohibirse a nivel mundial; la crisis La monitorización de la resistencia a antibióticos es relevante a
es global. nivel local, nacional y supranacional104 . En algunas zonas, Europa
El uso de dosis altas de amoxicilina (80-90 mg/kg/día) durante 5 por ejemplo, se hace muy bien105 , pero como el problema es global,
días disminuye significativamente el riesgo de colonización naso- la vigilancia debe globalizarse.
faríngea por neumococos no sensibles a penicilina al compararlo Un alto porcentaje de infecciones nosocomiales se transmi-
con el uso de dosis estándar (40 mg/kg/día) durante 10 días90 . Se ten por las manos del personal sanitario106 . El lavado de manos
ha observado en niños que tratamientos con dosis bajas de beta- tiene un efecto evidente en enfermedades transmitidas por vía
lactámicos orales (inferiores a las recomendadas), o que duraban fecal-oral107 , y la mejora de la limpieza y de la desinfección del
más de 5 días, aumentaban significativamente el riesgo de ser material y del ambiente de los hospitales, junto con la higiene
portador de neumococos no sensibles a penicilina91 . Por tanto, de las manos, reducen la transmisión de bacterias106 . En los hos-
en algunos casos una estrategia sería usar tratamientos cortos y pitales es clave la aplicación meticulosa de las medidas para la
dosis óptimas. Como indicaba Paul Ehrlich hace ya un siglo, en el prevención y control de la infección, particularmente la higiene
17 Congreso internacional de Medicina, el mejor modo de tratar de manos108 , para impedir la diseminación. Es preferible actuar
una infección es «hit fast and hit hard» [golpea rápido y duro]. Otra cuando hay pocas personas colonizadas/infectadas; cuando hay
posibilidad es acortar la duración de los tratamientos, buscar regí- muchas es más difícil. La eficacia de las medidas clásicas para con-
menes óptimos más cortos. Dunbar et al.92 demostraron la eficacia trolar la selección y extensión de la resistencia es inversamente
de un tratamiento corto con dosis más altas de las habituales de proporcional a la densidad de penetración de bacterias resistentes
levofloxacino (750 mg/día) en neumonía adquirida en la comuni- en un ambiente dado. Por tanto, sin nuevos antibióticos, es impres-
dad, un porcentaje importante de las cuales se clasificaban en las cindible reforzar las estrategias de control de la transmisión109-111 .
clases iii, iv y v de Fine. Esto abre la posibilidad de acortar el tra- Pueden ser medidas económicamente costosas, pero costaría más
tamiento usando antibióticos y dosis que eliminen en un primer no tomarlas. También es importante la vigilancia de pacientes que
momento gran parte de la carga bacteriana. vienen de otros países o de otros centros con sospecha de bacterias
Actualmente no hay suficientes datos para recomendar de forma multirresistentes112 .
habitual el uso cíclico de antibióticos como una medida para preve- Los antibióticos son una clase única de fármacos por su impacto
nir o reducir la resistencia a antibióticos en un periodo prolongado en la sociedad. Sería necesario concienciar a esta de la amenaza
de tiempo93 . Pero sí de la diversificación de antibióticos94,95 , aun- que representa la resistencia a antibióticos con una visión social y
que la evidencia clínica es escasa. La diversificación debe basarse ecológica (los antibióticos como bien preciado finito). Son necesa-
en un análisis de los datos globales disponibles en cada momento rias campañas educativas desde distintos frentes (administración,
sobre patología infecciosa, resistencia bacteriana y actividad de los sociedades científicas, médicos, farmacéuticos, etc.) que contribu-
antibióticos por parte de todos los especialistas interesados, cada yan a cambios de actitud de los ciudadanos ante el consumo de
uno aportando sus datos y opiniones. antibióticos y el problema de la resistencia, buscando el compro-
Los médicos muchas veces prescriben antibióticos por falta de miso de la sociedad. Se han realizado campañas de educación de
pruebas diagnósticas rápidas y fiables que descarten una infección pacientes y población general113,114 cuyo efecto es difícil de evaluar
bacteriana. Aunque los datos que lo avalan son escasos, las prue- pero que parece positivo115 .
bas rápidas para detectar bacterias multirresistentes a antibióticos Otra posibilidad es buscar alternativas terapéuticas a los anti-
parecen útiles96 . Existe una técnica que distingue de manera rápida bióticos o productos que los complementen. Las vacunas previenen
infecciones respiratorias víricas basándose en la respuesta inmune infecciones y por tanto reducen tratamientos. El uso generali-
humana, con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 94% zado de vacunas conjugadas frente al neumococo ha disminuido
en un estudio preliminar97 . Necesita una validación clínica pro- el número de infecciones invasivas, así como, por los serotipos que
funda pero es prometedora para disminuir el uso de antibióticos. llevan, de cepas resistentes116 , por reducción de la colonización
En atención primaria, donde es más importante utilizar pruebas faríngea por serotipos resistentes y bloqueo de la transmisión de
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esos serotipos. Las futuras vacunas frente al gonococo117 ayudarán 6. Hoofnagle JH, Sherker AH. Therapy for hepatitis C—the costs of success. N Engl
a mitigar el problema de la resistencia en esta especie. J Med. 2014;370:1552–3.
7. McNulty CA, Richards J, Livermore DM, Little P, Charlett A, Freeman E, et al.
La terapia por bacteriófagos118 es una vieja idea, con poca evi- Clinical relevance of laboratory-reported antibiotic resistance in acute uncom-
dencia clínica de eficacia. Una aproximación novedosa consiste en plicated urinary tract infection in primary care. J Antimicrob Chemother.
usar endolisinas derivadas de bacteriófagos, solas o modificadas 2006;58:1000–8.
8. Correa L, Martino MD, Siqueira I, Pasternak J, Gales AC, Silva CV, et al. A hospital-
(artelisinas), que hidrolizan la pared de grampositivos (endolisinas) based matched case-control study to identify clinical outcome and risk factors
y gramnegativos (artelisinas)119 . Otras posibilidades (defensinas, associated with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection. BMC
anticuerpos monoclonales, agentes que interfieren mecanismos de Infect Dis. 2013;13:80.
9. Falagas ME, Tansarli GS, Karageorgopoulos DE, Vardakas KZ. Deaths attributa-
patogenia, inmunoestimulantes, terapias antivirulencia, probióti- ble to carbapenem-resistant enterobacteriaceae infections. Emerg Infect Dis.
cos) tienen que demostrar su eficacia clínica. 2014;20:1170–5.
Sería interesante explorar las posibilidades de colaboración 10. Antimicrobial resistance and healthcare-associated infections European Center
for Disease Prevention and Control. 2007 [consultado 15 Jul 2014]. Disponi-
entre el sistema inmune y los antibióticos120 , y sobre el papel de
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rias invasoras. El trasplante de microbiota fecal, usado en infección 11. Antibiotic resistance threats in the United States. Centers for Diseases Control
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recurrente por Clostridium difficile121 , puede adaptarse y ser una
cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
iniciativa a seguir. 12. Pietersen E, Ignatius E, Streicher EM, Mastrapa B, Padanilam X, Pooran A, et al.
Existen productos (eco-evo drugs), muchos de ellos en desarro- Long-term outcomes of patients with extensively drug-resistant tuberculosis
llo, que podrían contrarrestar la penetración, la promiscuidad, la in South Africa: A cohort study. Lancet. 2014;383:1230–9.
13. Dheda K, Gumbo T, Gandhi NR, Murray M, Theron G, Udwadia Z, et al. Glo-
persistencia y la plasticidad de los clones eficaces que se están bal control of tuberculosis: From extensively drug-resistant to untreatable
expandiendo rápidamente, de los elementos genéticos móviles y tuberculosis. Lancet Respir Med. 2014;2:321–38.
de los genes de resistencia122 . 14. Roberts RR, Hota B, Ahmad I, Scott RD 2nd, Foster SD, Abbasi F, et al. Hospital and
societal costs of antimicrobial-resistant infections in a Chicago teaching hospi-
Para ver otras nuevas intervenciones y su estado actual, consul- tal: Implications for antibiotic stewardship. Clin Infect Dis. 2009;49:1175–84.
tar la tabla que aparece en Spellberg et al.79 . 15. Patel G, Bonomo RA. Stormy waters ahead: Global emergence of carbapene-
Ya que se están retrasando los nuevos antibióticos se podrían mases. Front Microbiol. 2013;4:48.
16. Oteo J, Saez D, Bautista V, Fernandez-Romero S, Hernandez-Molina JM,
aprovechar mejor los disponibles, incluso los previamente aban- Perez-Vazquez M, et al. Carbapenemase-producing enterobacteriaceae in
donados o poco usados como la colistina, el cotrimoxazol y la Spain in 2012. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:6344–7.
fosfomicina, encontrándoles nuevos lugares en la terapéutica y 17. Kirkcaldy RD, Bolan GA, Wasserheit JN. Cephalosporin-resistant gonorrhea in
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optimizando su uso123,124 .
18. Bolan GA, Sparling PF, Wasserheit JN. The emerging threat of untreatable gono-
Es necesaria una mayor inversión en investigación básica y apli- coccal infection. N Engl J Med. 2012;366:485–7.
cada y en innovación, existen muchos interrogantes a resolver, o 19. Edelsberg J, Weycker D, Barron R, Li X, Wu H, Oster G, et al. Prevalence of
antibiotic resistance in US hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;78:
sea, hace falta dinero. Como decía Napoleón Bonaparte, «para hacer
255–62.
la guerra hacen falta tres cosas: dinero, dinero y más dinero. Hay 20. Antimicrobial Resistance. Global Report on Surveillance. World Health Orga-
guerras más baratas, pero se suelen perder», aunque esto no es nization; 2014.
una guerra; si la enfocamos como tal tendríamos las de perder. 21. Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, Schaaf HS, Zignol M, van Soolingen D, et al.
Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: A threat to
Lo anteriormente expuesto es una parte de la solución, útil global control of tuberculosis. Lancet. 2010;375:1830–43.
sin duda para retrasar el avance del problema, pero la parte 22. Park C, Nichols M, Schrag SJ. Two cases of invasive vancomycin-resistant group
más importante es el desarrollo continuo de nuevos antibióticos, B streptococcus infection. N Engl J Med. 2014;370:885–6.
23. Rossi F, Diaz L, Wollam A, Panesso D, Zhou Y, Rincon S, et al. Transferable van-
mejor con nuevos mecanismos de acción79,108,125-129 , estimulando comycin resistance in a community-associated MRSA lineage. N Engl J Med.
la investigación y el desarrollo por parte de la industria farma- 2014;370:1524–31.
céutica, incluso con nuevos modelos de negocio, con financiación 24. Porres-Osante N, Azcona-Gutierrez JM, Rojo-Bezares B, Undabeitia E,
Torres C, Saenz Y. Emergence of a multiresistant KPC-3 and VIM-1
pública y privada como es la Innovative Medicines Initiative (IME)130 . carbapenemase-producing Escherichia coli strain in Spain. J Antimicrob Che-
Los productos naturales con utilidad antibacteriana no se han mother. 2014;69:1792–5.
acabado, como lo demuestra el reciente descubrimiento de un pro- 25. Woerther PL, Burdet C, Chachaty E, Andremont A. Trends in human fecal
carriage of extended-spectrum beta-lactamases in the community: Toward
ducto fúngico, aspergilomarasmina A, potente inhibidor de algunas
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