UNIVERSIDAD DE CUENCA

Facultad de Ciencias Químicas

 Carrera de Bioquímica y Farmacia
Bioquímica II Sexto Ciclo.

Revisión bibliográfica
 ATP SINTASA:
ESTRUCTURA, FUNCIÓN E INHIBICIÓN.

   Integrantes: 
Andrea Jácome, Isabel Ordóñez, Samantha Gabriela Pachar. 

Docente: Dr. Saulo Da Silva.

Cuenca – Ecuador, 
Domingo 31 mayo 2020.
 ÍNDICE
Objetivos...............................................................................................................................................i
Resumen...............................................................................................................................................i
1. Introducción.................................................................................................................................1
1.1. Historia................................................................................................................................1
1.1.1. Descubrimiento de la molécula Adenosín trifosfato (ATP)............................1
1.1.2. Teoría quimiosmótica: fuerza protón motriz......................................................2
1.1.3. Mecanismo enzimático de la síntesis de ATP, descubrimiento de la ATP
sintasa.........................................................................................................................................3
1.1.4. Adenosín trifosfato (ATP).......................................................................................4
2. ATP sintasa.................................................................................................................................6
3. Estructura de la ATP sintasa.....................................................................................................7
3.1. ATP sintasa en bacterias................................................................................................8
3.2. ATP sintasa en levaduras y mamíferos.....................................................................10
3.3. ATP sintasa en plantas..................................................................................................12
4. Gradiente electroquímico y la teoría quimiosmótica............................................................14
5. Mecanismo de cambio rotacional de la ATP-sintasa...........................................................16
6. Enfermedades ATP sintasa.....................................................................................................17
6.1. Enfermedades causadas por mutaciones puntuales en el ADNmt....................20
6.1.1. Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)..............................................20
6.1.2. Síndrome de NARP (Neuropatía, Ataxia y Retinopatía Pigmentaria).........20
6.1.3. Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS).............................................20
6.1.4. Síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y
episodios de accidentes cerebrovasculares)..................................................................21
6.1.5. Síndrome de MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas).....21
6.2. Reorganizaciones (deleciones y duplicaciones).....................................................21
6.2.1. Síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO)..................21
6.2.2. Síndrome de Kearns-Sayre (KSS).......................................................................22
6.2.3. Síndrome de Pearson o síndrome de médula ósea-páncreas de
Pearson…....................................................................................................................................22
6.3. Depleción de ADNmt (disminución de número de copias)...................................22
7. Inhibición de síntesis de ATP..................................................................................................23
8. Aspectos actuales.....................................................................................................................29
9. Conclusiones.............................................................................................................................30
10. Bibliografía:............................................................................................................................31
11. Anexos....................................................................................................................................35
Anexo 1..........................................................................................................................................36
Objetivos
1. General
 Describir la estructura, función, mecanismos de inhibición que han sido
investigados hasta la actualidad y enfermedades producidas por
alteraciones de la enzima ATP sintasa.
2. Específicos
 Comprender el mecanismo por el que se produce ATP a partir de ADP y
Pi mediante el proceso de fosforilación oxidativa.
 Comparar las estructuras de la enzima ATP sintasa presente en los
diferentes organismos (bacterias, levaduras, mamíferos, plantas).
 Explicar las principales enfermedades originadas debido a alteraciones a
nivel de la ATPasa y los diferentes inhibidores que actúan sobre esta.
Resumen
Tanto los procesos de fotofosforilación como los de fosforilación oxidativa son
mecanismos llevados a cabo con la finalidad de que tanto las células de plantas,
bacterias fotosintéticas, animales y seres humanos puedan realizar trabajo y logren
cubrir todas aquellas demandas metabólicas que les permitan mantenerse con vida.
La cadena respiratoria cumple un proceso sumamente importante al acarrear y
transportar electrones hacia el complejo ATP sintasa, pues el objetivo de todo este
procedimiento es el de sintetizar ATP. Cabe recalcar que la estructura de este
complejo está conformada por dos segmentos conocidos como F0 y F1, de los
cuales, el primero es el encargado de permitir el regreso de H+ hacia la matriz desde
el espacio intermembrana, generando así el movimiento del dominio F 1 que
permitirá que el ADP y el Pi se unan y se produzca ATP (proceso explicado por
Peter Mitchell en su famosa teoría quimiosmótica). No obstante, también existen
ciertas situaciones o factores que intervienen en el transcurso de este mecanismo,
induciendo a su inhibición (caso de sustancias de origen natural o sintético como los
fármacos) o reduciendo su actividad por alteraciones a nivel del metabolismo
oxidativo mitocondrial, mismos que desencadenan diferentes cuadros patológicos
expresados por deficiencias en la síntesis de ATP. Por lo tanto, el presente trabajo
tiene la finalidad de dar una descripción detallada del complejo proteico ATP
sintasa, incluyendo su historia, características esenciales, estructura, enfermedades
entre otros temas de gran importancia.

i
 1. Introducción

Los seres vivos, con la finalidad de mantener el adecuado funcionamiento del

organismo, requieren de algún mecanismo que les permita convertir la energía que
obtienen de los alimentos en energía química útil para que las células puedan
realizar trabajo, y logren sostener las diversas necesidades de las que depende
cualquier individuo (Douglas, 2017).

Esta conversión de energía puede ocurrir ya sea mediante fotofosforilación (en el

caso de plantas y bacterias fotosintéticas a través de la fotosíntesis) o fosforilación
oxidativa (a través de la cadena transportadora de electrones y por medio de
procesos oxidativos, en específico de las moléculas FADH y NADH), tomando en
2

cuenta que la mayor parte de la energía será convertida en adenosina trifosfato

(ATP) en las mitocondrias (a partir de la ATP sintasa gracias a la fuerza protón
motriz), y lo restante por procesos de glucólisis y otros eventos de fosforilación a
nivel de sustrato, incluyendo los catalizados por succinil-coA sintetasa y la creatina
quinasa (Douglas, 2017).
1.1. Historia

Con la finalidad de elucidar el mecanismo enzimático subyacente en la producción

de ATP, es necesario primero esclarecer ciertos acontecimientos esenciales, desde
su hallazgo en 1929 por Karl Lohmann, hasta su síntesis por la ATP sintasa, enzima
de interés para el presente trabajo.
1.1.1. Descubrimiento de la molécula Adenosín trifosfato (ATP).
La molécula de Adenosín trifosfato fue descrita por primera vez en el año de 1929
por el químico alemán Karl Lohmann, quien consiguió aislarlo del músculo
y extractos del hígado (Langen & Hucho, 2008). Demostró que las concentraciones
de fosfato de creatina musculares se descomponían en fosfato y creatina en
presencia de ADP, resultando de ellos la formación de ATP. La explicación se
basaba en que el CP (fosfato de creatina) al ser una reserva del grupo PO4-3
(fosfato), podría ser utilizado únicamente si se produce en un principio una falta de
ATP (circunstancia atribuida cuando la formación de ácido láctico no logra abastecer
más de la fracción de la energía necesaria); sin embargo, Lohmann consideró que,
cuando existía un proceso de tensión muscular, este debería de envolver la

1
descomposición del ATP directamente en ADP, y una vez formado este último, el
CP disponible volvía a fosforilarse en ATP. Esto puede observarse en las
ecuaciones de Lohmann expuestas a continuación (Reacción 1 y 2) (Martin & Coe,
2007).

ATP + H2O Creatina quinasa ADP + H3PO4 (1)

Miosina-ATPasa
Fosfato de creatina + ADP creatina + ATP (2)

Como se ha mostrado, la segunda ecuación es reversible, es decir, puede

desarrollarse en cualquiera de los dos sentidos, aunque su equilibrio en su mayoría
se mantiene hacia la derecha, manteniendo al ADP siempre fosforilado (Martin &
Coe, 2007). A pesar de esta descripción, muchas investigaciones e incluso
información acarreada a lo largo de los años, permitieron establecer que en
realidad Justus Von Liebig lo había aislado ochenta años antes, refiriéndose a este
como ácido inosínico (producto de la desaminación del nucleótido de adenina).
Posteriormente, en 1935, el científico ruso Vladimir Engelhardt, señaló que la
contracción muscular requería de ATP, y dos años más tarde, Herman Moritz
Kalckar, establecería que su síntesis se vinculaba con la respiración celular. Por
último, cabe mencionarse que, a finales de la década de los años treinta e inicios de
los cuarenta (1939-1941), Fritz Lipmann demostró que esta molécula sería el
principal portador de energía química en la célula, adoptando subsiguientemente la
frase "enlaces de fosfato ricos en energía”, cuya explicación radica en la estructura
de este compuesto (Langen & Hucho, 2008; Meier, Faraldo-Gómez & Börsch,
2011). 
1.1.2. Teoría quimiosmótica: fuerza protón motriz.

Durante las épocas de los años sesenta y setenta, en el campo del metabolismo
oxidativo, predominó un debate en cuanto a la naturaleza de un intermediario
químico entre NADH (producto clave del metabolismo de carbohidrato y grasas) y la
molécula del ATP como tal. No obstante, este inconveniente fue resuelto por Peter
Mitchell en 1961, cuando estableció que en la mitocondria, la energía liberada desde
NADH por la vía de la cadena transportadora de electrones, provocaba que se 
genere un gradiente para protones a través de la membrana interna, conocida
actualmente como fuerza protón motriz, misma que sería aprovechada
consecuentemente por la enzima ATP sintasa para obtener ATP a partir de ADP y

2
fósforo inorgánico; proceso clave en la conversión de energía biológica (Walker,
1997).

1.1.3. Mecanismo enzimático de la síntesis de ATP, descubrimiento de

la ATP sintasa.

El descubrimiento de la enzima ATP sintasa data de los años 1960 y 1962

respectivamente, cuando, gracias a la inspección realizada por Efraim Racker y sus
colegas por medio de la microscopía electrónica de transmisión, consiguieron
examinar la superficie de las membranas internas de las mitocondrias de un corazón
bovino, y establecer que su estructura se encontraba envuelta o forrada como en
una especie de perillas con forma de hongo o de paleta, distribuidas a lo largo de un
lado de la membrana interna de la mitocondria (Figura 1); las cuales en un tiempo
después, también se encontrarían asociadas a las membranas de los tilacoides en
los cloroplastos y de las eubacterias. Empero a lo descrito, para el momento en que
su distribución fue localizada, no se sabía cuál era su función como tal, únicamente
se estableció su posible intervención en la conversión de energía como un proceso
biológico de importancia; es por ello que inicialmente, en una serie de experimentos
bioquímicos, Efraim Racker estableció que los componentes solubles de la
configuración estudiada era el complejo enzimático sintetizador de ATP, llamados
originalmente partículas fundamentales de la biología, mismos que les permitieron
probar en el laboratorio que esta partícula está involucrada con la actividad de
hidrólisis de ATP y su síntesis (Meier et al., 2011; Walker, 1997).

Se entiende que la conformación de la enzima está arreglada de tal manera que se

encuentra compuesta de una proteína globular (aquella con cabeza en forma de
hongo o de paleta) con el sitio de catálisis de la ATP sintasa, conformado por un
dominio soluble (F1), y un dominio hidrofóbico (F0) que transporta los protones de
regreso a la matriz, interviniendo a su vez durante el proceso de síntesis de ATP en
el dominio F1 (Walker, 1997).

En cuanto a su mecanismo, el modelo general establece que el dominio F0 contiene

un motor molecular giratorio alimentando por la fuerza protón motriz. Se propuso
que este motor está enganchado o adjuntado a la región del tallo de la enzima, y

3
que su rotación promueve que los tres sitios catalíticos por los cuales está
conformada (O, L y T, descritos más adelante) pasen por una serie de estados
conformacionales que permitirán generar la producción y liberación oportuna de
ATP de la enzima (Walker, 1997). 

Figura 1. A) Vesículas ubicadas de adentro hacia afuera en las mitocondrias de un corazón bovino.
B) Membranas tilacoides de guisantes. C) Vesículas ubicadas de adentro hacia afuera en E. coli
(Walker, 1997).

1.1.4. Adenosín trifosfato (ATP)

Con la finalidad de brindar información en cuanto a la enzima ATP sintasa, hemos

encontrado necesario primero generar una descripción corta pero imprescindible en
cuanto al ATP, considerada como la “moneda molecular” para la transferencia de
energía intracelularmente, pues su producción será provista por la enzima
primeramente expuesta.

El ATP es un componente necesario para los seres vivos. Interviene en algunas

funciones que van desde la síntesis de ARN y ADN hasta aquellas que involucran el
metabolismo celular, participando en este último, como una coenzima durante las
reacciones de fosforilación. Es considerado el combustible necesario para el
funcionamiento de las vías metabólicas de la célula y consta de dos enlaces
fosfoanhidro responsables del alto contenido de energía y un tercer grupo fosfato
cuya hidrólisis produce ADP y Pi (fósforo inorgánico) (Rosas, Vázquez, Peimbert &
Pérez, 2010; Neupane, Bhuju, Thapa & Kumar, 2018). 

4
 Estructura: consiste de una base nitrogenada de purina (adenina) unida al
carbono 1’ de una pentosa (ribosa) y tres grupos fosfatos unidos al carbono 5’ de
la pentosa (Figura 2). Sin embargo, cuando ocurre la eliminación y adición de
estos grupos fosfato pueden modificar o interconvertir las moléculas de ATP,
ADP y AMP (Rosas et al., 2010).

Figura 2. Molécula de ATP. Recuperado de:

http://ilitia.cua.uam.mx:8080/jspui/bitstream/123456789/253/1/ Mariana%20Peimbert
%207atp.pdf

 Producción: puede ocurrir a partir de ADP y Pi, sustratos donadores de fosfato

para sintetizar ATP (mecanismo conocido también como síntesis de ATP a nivel
de sustrato) y mediante la descomposición de carbohidratos a sus componentes
más sencillos como glucosa y fructosa. En el primer caso, la mayor parte del
ATP será sintetizado en la mitocondria, tomando en cuenta que la misma en su
membrana interna, contiene al antiportador ADP/ATP translocasa, que
intercambia el ATP desde la matriz con el ADP en el espacio intermembrana.
Durante el proceso, es necesario que exista un flujo de protones desde el
espacio intermembrana hasta la matriz, con la finalidad de proporcionar parte de
la fuerza necesaria para que ocurra el proceso de síntesis a partir de ADP y Pi
por la ATP sintasa. Por otro lado, en cuanto a los procesos que incluyen síntesis
de ATP a nivel de sustrato y a partir de la descomposición de carbohidratos, se
hará referencia a ocasiones en donde podrán ocurrir mecanismos de glucólisis y
metabolismo de la fermentación o la producción de 38 moléculas de ATP a partir
de una sola molécula de glucosa (sustrato primario en la mayoría de las células)
respectivamente (Rosas et al., 2010).

5
 Homeostasis: tanto células como tejidos, con la finalidad de mantener las
concentraciones de ATP reguladas, han tenido que ir evolucionando para cumplir
con una variedad de procesos necesarios para el organismo. Dependiendo del
estado metabólico, la concentración de ATP en el interior de una célula
normalmente se encontrará entre 1 y 10 mM; sin embargo, como la mayoría del
ATP en el cuerpo humano no suele ser sintetizado de novo, sino que se genera
a partir de ADP por todos los procesos anteriores, existirá un momento dado en
donde la cantidad total de ATP y ADP se mantendrá constante, puesto que es un
proceso altamente regulado por mecanismos de retroalimentación,
concentración de los sustratos de las enzimas en la glucólisis y la fosforilación
oxidativa (Rosas et al., 2010).
2. ATP sintasa

Existen muchas enzimas que hidrolizan ATP, pero el 95% del ATP sintetizado por
nuestras células en condiciones aerobias, es generado por la ATP sintasa. La ATP
sintasa es un complejo enzimático ampliamente distribuido en la naturaleza,
encargado de proveer a la célula la energía necesaria para realizar todos sus
procesos vitales mediante la síntesis de ATP en eucariontes y bacterias. Este
complejo enzimático se encuentra en las membranas transductoras de energía,
como por ejemplo la membrana interna mitocondrial (conocido también como
complejo V, EC 3.63.14 o F1F0-ATP sintasa), la membrana tilacoidal del cloroplasto y
la membrana plasmática bacteriana. En eucariontes, la ATP sintasa utiliza el
potencial electroquímico generado por los complejos de la cadena respiratoria o
fotosintética para sintetizar ATP. En bacterias, esta enzima puede aprovechar como
fuerza impulsora tanto el gradiente de protones como el de iones sodio, como en
Propionigenium modestum y Acetobacterium woodii. Además, las ATP sintasas se
clasifican de acuerdo a sus diferencias funcionales como F (Factor de fosforilación),
V (Vacuola), A (Arquea), P (Protón) o E (Extracelular) (Domínguez & Tuena, 2003;
Sánchez & González, 2017; Cano & González, 2011; Neupane et al., 2018).

Por otra parte, según las condiciones de la fuerza protón-motriz, la F 1F0 puede
funcionar como ATP sintasa (síntesis de ATP) o ATPasa (hidrólisis de ATP), dicha
regulación está determinada por la disponibilidad de los sustratos ADP y Pi, así
como por el potencial electroquímico. Es importante mencionar que la estructura

6
primaria de este complejo está altamente conservada, con una identidad de 71.8%
entre las subunidades catalíticas de los complejos de bovino y de Escherichia coli
(Sánchez & González, 2017; Domínguez & Tuena, 2003).

Las ATPasas tipo A, V y F (esta última se describirá en la sección siguiente), son

sistemas enzimáticos fascinantes que se originaron a partir de un ancestro común y
que tienen una distribución universal en todos los organismos. Son esenciales para
la vida y tienen en común el acoplar el gradiente electroquímico de iones a través de
la membrana para hidrolizar o sintetizar el ATP. Estructuralmente son complejos
enzimáticos que trabajan como motores rotatorios moleculares (Domínguez &
Tuena, 2003).

Las ATPasas de tipo A se han obtenido de la membrana plasmática de diversas

arqueas como Sulfolobus acidocalcareus y Methanosarcina mazei. Estos complejos
sintetizan ATP siguiendo el mismo mecanismo general de las de tipo F (F 1F0). Las
ATPasas tipo V se encuentran en las membranas plasmática de arqueobacterias, en
la membrana de vacuolas de las levaduras, en la membrana del tonoplasto de
plantas superiores, y en los mamíferos en las membranas de los lisosomas,
endosomas, gránulos secretorios, gránulos de almacenamiento y en las vesículas
de clatrina; en todas ellas funcionan solamente como ATPasas, tomando parte en
diversas funciones como la endocitosis de receptores, la acidificación en el túbulo
renal, en la absorción de hueso, en la acumulación de neurotransmisores en
vesículas y en la activación de hidrolasas ácidas, entre otras (Domínguez & Tuena,
2003).

Comparando a las ATPasas tipo A, V y F se puede suponer que durante la

evolución a la F se le fueron añadiendo subunidades para regular su función,
transporte y localización en diferentes compartimentos celulares, así como, para su
ensamblado y estabilización (Domínguez & Tuena, 2003).
3. Estructura de la ATP sintasa

La ATP sintasa está formada por dos segmentos definidos por su polaridad, un
hidrofóbico o F0 integrado a la membrana y un segmento hidrofílico o F1 (Domínguez
& Tuena, 2005). Por lo que, desde que Peter Mitchell en 1961 propuso la Hipótesis
Quimiosmótica explicada anteriormente, se ha postulado que el complejo V cataliza

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al menos dos reacciones acopladas: el transporte vectorial de protones por el
segmento F0 y la síntesis de ATP por el segmento F 1 (Figura 3). En mitocondrias, el
transporte vectorial significaría la entrada de protones del espacio intermembrana a
la matriz mitocondrial; y, la reacción de síntesis del ATP, que es la unión de un
fosfato (Pi) a un ADP mediante un enlace fosfodiéster, está acoplada a un gradiente
de potencial electroquímico de protones, que es generado por los complejos
enzimáticos de la cadena respiratoria durante la oxidación de sustratos (Domínguez
& Tuena, 2003; Cano & González, 2011).

Figura 3. Segmentos de la ATP sintasa. Obtenido de: https://www.goconqr.com/es/p/9234809?

canonical=true&frame=true&no_cache=true

A continuación, se explicarán las diferencias estructurales de forma más detallada

según si se trata de bacterias, levaduras, mamíferos o plantas.
3.1. ATP sintasa en bacterias

Las bacterias tienen la estructura más simple de la F1F0-ATP sintasa; cuentan con
las subunidades mínimas indispensables para que la enzima lleve a cabo la síntesis
de ATP. El complejo más estudiado es el de la bacteria Escherichia coli. La enzima
está compuesta por 8 diferentes subunidades α, β, γ, δ, ε, a, b y c (ver Tabla 1). El
sector membranal F0 está compuesto por las subunidades a, b, c, mientras que el
sector hidrofílico F1 lo componen las subunidades α, β, γ, δ, ε (Figura. 4). Las
subunidades α, β son las subunidades catalíticas. La enzima posee tres

8
subunidades α y tres subunidades β que interactúan alternadamente entre sí
formando un hetero-hexámero (Cano & González, 2011).

La estructura cristalográfica del dominio F1, en ausencia de la subunidad δ, fue

resuelta para la enzima de E. coli. Se observa que la subunidad γ penetra en la
cavidad del hetero-hexámero, tiene una estructura formada por hélices
entrecruzadas y entra en contacto con las subunidades ε y c por medio de un
dominio globular. Al conjunto de subunidades γ, ε, c se le conoce como el rotor de la
enzima. Se ha propuesto que la subunidad ε es la proteína reguladora de la síntesis
o hidrólisis del ATP en el complejo bacteriano, actuando como una palanca que
controla la dirección de la rotación en respuesta a la concentración de nucleótidos o
a la presencia del gradiente electroquímico de protones. El extremo carboxilo
terminal (C-terminal) de la subunidad ε tiene cambios conformacionales e interactúa
simultáneamente con la subunidad β en el dominio F1 y con la subunidad c en el
dominio F0 (Cano & González, 2011).

Figura 4. Estructura de la ATP sintasa bacteriana (Cano & González, 2011).

La subunidad c es una proteína hidrofóbica compuesta por dos estructuras de α

hélices antiparalelas conectadas por un asa hidrofílica. Este arreglo forma un anillo
compuesto por un total de 10 subunidades c en la ATPasa de E. coli, según

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estudios de entrecruzamientos. La subunidad α también se encuentra embebida en
la membrana. No se conoce su estructura, pero su secuencia de aminoácidos
predice seis posibles cruces transmembranales. Se une al dominio F1 por el brazo
periférico o estator del enzima formado por la subunidad δ y un dímero de
subunidades b (b2) (Figura 4). El brazo periférico de la enzima fue observado por
primera vez gracias a estudios de criomicroscopía electrónica de la enzima de E.
coli. La subunidad b forma principalmente al brazo; su estructura es la de una única
hélice alargada, de la cual el extremo amino terminal (N-terminal) se inserta en la
membrana y el resto se define como un dominio citoplasmático que dimeriza
formando una estructura de hélice enrollada y donde el extremo C-terminal
interactúa con la subunidad δ, formando el complejo δb2. Sin embargo, los detalles
moleculares de esta interacción todavía no se conocen. En la parte más alta del
complejo se encuentra la subunidad δ, que presenta una estructura de seis α-
hélices hidrofílicas. Interactúa por medio de su extremo N-terminal con los primeros
22 aminoácidos de la subunidad α, de acuerdo a estudios de resonancia magnética
nuclear (RMN) (Cano & González, 2011).
3.2. ATP sintasa en levaduras y mamíferos

A diferencia de la F1F0-ATP sintasa de las bacterias, el complejo enzimático de los

eucariontes presenta una estructura más elaborada; sin embargo, conserva
homólogos de las subunidades bacterianas (Tabla 1). Los complejos enzimáticos de
la levadura Saccharomyces cerevisae y de corazón de bovino han sido de los más
estudiados (Cano & González, 2011).

La F1F0-ATPasa mitocondrial (F) conserva las subunidades α, β, γ, ε, c, a y cuenta

con una subunidad δ, que no presenta similitud con la δ bacteriana, y que forma
parte del tallo central de la enzima, interactuando con las subunidades γ y ε, aunque
la función que desempeñan estas subunidades dentro del complejo no es del todo
clara. La proteína OSCP (proteína que confiere sensibilidad al inhibidor oligomicina)
sustituye a la subunidad δ en la parte más alta de la ATPasa mitocondrial y presenta
un plegamiento muy similar a su contraparte en bacterias, por lo que la interacción
con la subunidad α se conserva (Cano & González, 2011).

La estructura del tallo periférico es la que más difiere respecto a la enzima

bacteriana. El tallo periférico de la ATP sintasa mitocondrial está compuesto por una
10
sola copia de las subunidades OSCP, b, d y F6 (Figura 5) de acuerdo con
experimentos de interacción in vitro con proteínas recombinantes de estas
subunidades. En su conformación se observa que la subunidad b, conocida en S.
cerevisiae como subunidad 4 (Tabla 1), es la principal formadora del tallo periférico
y aunque su secuencia de aminoácidos no tiene una alta similitud con la secuencia
de la subunidad b de las bacterias, las dos subunidades tienen una estructura muy
parecida. Sin embargo, la región extrínseca de la proteína no dimeriza. Otra
proteína que interactúa con la subunidad b formando parte del tallo periférico es la
subunidad d (Figura 5), con una estructura de cinco α-hélices que no presentan
ninguna región altamente hidrofóbica, por lo que no entran en contacto con la región
membranal. La subunidad homóloga en levadura es 16 aminoácidos más grande. La
subunidad d interactúa con la subunidad b a través de tres α-hélices entrecruzadas.
F6 es otra proteína que forma parte del brazo periférico (Figura 5); su contraparte en
S. cerevisiae es la subunidad h (Tabla 1). Su conformación dentro del complejo es la
de una proteína alargada donde una α-hélice localizada en su extremo N-terminal se
encuentra próxima a una α-hélice en el extremo C-terminal de la subunidad OSCP,
estabilizando la interacción entre la subunidad OSCP y la subunidad b, la cual es a
través de α-hélices (Cano & González, 2011).

Tabla 1. Composición de subunidades de los segmentos F1 y F0 de la ATP sintasa de diferentes

organismos; n.d.: no detectado (Domínguez & Tuena, 2005).
Subunidades
Segmento Bovino (p. m. Levadura Bacteria Estequiometría Localización
kDa) (p. m. kDa) (p. m. kDa) del gen
α (55) α (54) α (55) 3 Nuclear
β (51) β (51) β (50) 3 Nuclear
γ (30) γ (30) γ (32) 1 Nuclear
F1 δ (15) δ (14) δ (19) 1 Nuclear
ε (5.6) ε (6.6) 1 Nuclear
OSCP (20) OSCP (20) ε (14) 1 Nuclear
IF1 (10) Inh1 (7.3) 1 Nuclear
A (24) a (30) 1 Mitocondrial
b (FoI-PVP) (24) 6 (27) b (17) 1-2 Nuclear
c (7.6) 4 (23) c (8.2) 10-14 Nuclear
9 (7.7) (bovino)
F0 Mitocondrial
(levadura)
A6L (7.9) 8 (5.8) 1 Mitocondrial
d (18) d (10) 1 Nuclear
f (10) f (10) n. d. Nuclear
F6 (8.9) h (10) n. d. Nuclear
9 kDa n. d. Nuclear
15 kDa n. d. Nuclear

11
 e (8.1) e (10) n. d. Nuclear
g (11) g (12) n. d. Nuclear
i (6.6) 1 Nuclear
k (7.5) n. d. Nuclear

Además de estas dos subunidades, la F1F0-ATPasa de los eucariontes presenta las

subunidades membranales e, f, g y A6L (Figura 5). El homólogo de A6L en la
levadura es la subunidad 8 (Tabla 1). El complejo enzimático de las levaduras
también posee las subunidades i (algunas veces llamada subunidad j) y k que
también se anclan a la membrana (Figura 5). Todas ellas son proteínas pequeñas,
compuestas por 60 a 110 aminoácidos. La función de estas proteínas, denominadas
supernumerarias, no es del todo clara; sin embargo, se ha demostrado que las
subunidades A6L (o subunidad 8), f, e, i son necesarias para el ensamble del
dominio F0 y, por lo tanto, son indispensables para el funcionamiento de la enzima.
Por otra parte, se ha probado que las subunidades e y g están involucradas en la
dimerización de la enzima. La subunidad k parece ser necesaria para la expresión
de las subunidades g y e (Cano & González, 2011).

Figura 5. Estructura de la ATP sintasa de los mamíferos (Cano & González, 2011).

Debido a su complejidad, la ATP sintasa mitocondrial cuenta con una subunidad

adicional que se encarga de regular su actividad enzimática. En los mamíferos se le
conoce como IF1 y en la levadura como Inh1 (Tabla 1). El sitio responsable de la
inhibición lo forman 6 aminoácidos, Phe17, Arg20, Glu21, Arg22, Glu25 y Phe28;
esta región se une a la subunidad β formando el complejo F 1-IF1. En la levadura, la
proteína inhibidora se estabiliza con otras dos proteínas llamadas Stf1 y Stf2, por las

12
siglas en inglés de factores de estabilización, las cuales incrementan la acción
inhibitoria sobre la ATP sintasa (Cano & González, 2011).
3.3. ATP sintasa en plantas

En comparación con la estructura de la ATP sintasa de los mamíferos o la levadura,

que han sido muy estudiadas, poco se sabe de la estructura de la ATP sintasa de
las plantas. Se ha purificado el complejo enzimático de especies como papa,
espinaca y Arabidopsis thaliana, identificando sus distintos componentes. El dominio
F1 de la enzima de las plantas se encuentra altamente conservado y está formado
por las subunidades catalíticas α y β, así como las subunidades γ, δ y ε (Figura 6).
Las subunidades α, β y γ presentan una similitud alta con sus contrapartes en las
bacterias y los mamíferos; por el contrario, las subunidades δ y ε tienen una similitud
menor con sus contrapartes en bovino, aunque sus estructuras sean muy parecidas.
Los genes que codifican para la subunidad a y c, las cuales forman parte de dominio
F0, se han encontrado en el genoma de varias especies de plantas, incluyendo a A.
thaliana. También están presentes los genes que codifican para ortólogos de la
subunidad OSCP y la subunidad d, componentes del tallo periférico. A la subunidad
OSCP también se le denomina subunidad δ’ debido a su similitud con la subunidad
δ de las bacterias y los cloroplastos. Sin embargo, poco se conoce del resto de los
componentes del dominio F0 y del estator de las plantas, debido a la baja similitud
que presentan las subunidades asociadas a estos dominios (Cano & González,
2011).

Otras subunidades que fueron identificadas como constituyentes de la F 1F0-ATPasa

de las plantas son las proteínas orfB, orf25 y FAd. Aunque la similitud de la
subunidad orfB con la subunidad A6L de los mamíferos o la subunidad 8 de la
levadura es baja, se han propuesto que son homólogos. Por otra parte, estudios
bioquímicos demostraron que orfB es parte del dominio F0 de la F1F0-ATPasa de
plantas e interactúan con la subunidad c y la subunidad orf25, lo cual apoya la
hipótesis. La proteína orf25 es una proteína hidrofóbica y su gen se ha encontrado
en los genomas de diferentes especies de plantas. Se ha propuesto que esta
subunidad es la contraparte de la subunidad b de las bacterias, las levaduras y los
mamíferos, debido a que ambas presentan la misma masa molecular y su extremo
N-terminal es hidrofóbico. Sin embargo, a nivel de secuencia de aminoácidos la

13
similitud entre estas subunidades es muy baja, aunque la subunidad b de los
eucariontes y la subunidad b de las bacterias tampoco presentan una alta similitud.
Parecería que más que una secuencia de aminoácidos conservada, lo esencial es la
presencia de una estructura α-helicoidal alargada. La proteína FAd es de carácter
hidrofílico y hasta el momento no se ha encontrado un homólogo de esta subunidad,
por lo que representaría un nuevo componente del estator en la ATP sintasa de
plantas (Cano & González, 2011).

Figura 6. Estructura de la ATP sintasa de las plantas (Cano & González, 2011).
4. Gradiente electroquímico y la teoría quimiosmótica

El principal objetivo de la bioenergética durante los últimos 50 años ha sido la

comprensión de los mecanismos por los que la energía producida en la oxidación de
sustratos, por la cadena respiratoria, hasta un aceptor final, el oxígeno, es empleada
para impulsar procesos endergónicos, tales como la síntesis de ATP a partir de
ADP y fósforo inorgánico, que es catalizada por la ATP sintasa (Complejo V),
mediante un proceso de transporte electrónico en complejos enzimáticos ligados a
determinados tipos particulares de membranas “transductoras de energía” como en
el caso de la membrana interna de las mitocondrias (Voet, Voet & Pratt, 2007).

Para poder entender la relación entre el funcionamiento de la cadena respiratoria y

la síntesis de ATP, hay que tener presente algunos aspectos importantes: primero la
creación de un gradiente de protones en la cadena respiratoria, debido a una
diferencia de concentración entre ambos lados de la membrana, es decir, entre la

14
matriz mitocondrial y el espacio intermembrana, y la segunda, que establece que la
fosforilación oxidativa requiere una membrana interna intacta con la presencia del
complejo proteico ATP sintasa (Berg, Stryer & Tymoczko, 2007).

Se formularon varias hipótesis sobre el acoplamiento entre la respiración y la

síntesis del ATP, las tres principales se describen a continuación:

 La hipótesis química, por Edward Slater (1953) postulaba la existencia de

moléculas intermediarias o acarreadores de energía (X~P) en el transporte
electrónico, que conectaban la energía de la cadena de electrones con la
ATP sintasa y la subsiguiente fosforilación oxidativa (Fornaguera & Gómez,
2004)
 La hipótesis quimiosmótica propuesta en 1961 por Peter Mitchell, postula
que la energía libre del transporte electrónico se conserva por el bombeo de
H+ desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana de modo que se
crea un gradiente electroquímico H+ a través de la membrana mitocondrial
interna. El potencial electroquímico de este gradiente se aprovecha para
sintetizar ATP (Figura 7). (Tuena, 2015).
 La hipótesis conformacional, propuesta por Paul Boyer en 1964, propone
que el transporte electrónico hace que las proteínas de la membrana
mitocondrial interna den lugar a estados conformacionales, que son cambios
de volumen mitocondrial observados durante el funcionamiento de la cadena
respiratoria y la síntesis de ATP acoplada a ésta. Estos cambios conllevan
diferentes tipos de trabajo (Voet et al., 2007):
1. Químico, en la síntesis de ATP.
2. Osmótico, dada la entrada y salida de iones y agua.
3. Mecánico o conformacional, en la estructura de las membranas
mitocondriales. Los cambios observados son rápidos y dramáticos.

Todas estas teorías fueron sometidas a prueba por varios investigadores. No

obstante, la hipótesis quimiosmótica propuesta por Peter Mitchell, negaba la
existencia de los intermediarios de energía y postulaba que el evento primario en la
transformación de la energía era la generación de un gradiente electroquímico por
la diferencia de concentración protones, (H+) y de cargas hacia el espacio

15
intermembrana, como producto del funcionamiento de los complejos I, III y IV de la
cadena respiratoria, que establecía respectivamente una diferencia de pH y de
carga (ΔpH y Δψ) que sumadas dan la fuerza protón motriz (ΔμH+) (Berg et al.,
2007). Para la mayoría de las membranas biológicas involucradas en la síntesis de
ATP, el valor de pmf se encuentra entre 120 y 200 mV (Tuena, 2015).

Como la membrana interna es impermeable, los protones no pueden pasar a través

de ella; sino que deben hacerlo mediante la ATP sintasa que actúa como una
proteína especifica (canal). De esta manera, la fuerza protón motora es utilizada por
la ATP sintasa para sintetizar el ATP en el proceso de fosforilación oxidativa
(Nicholls,1992; Berg et al., 2007).

Figura 7. Teoría quimiosmótica de Mitchel (Berg et al., 2007).

La hipótesis quimiosmótica de Peter Mitchell no acumuló sustento importante hasta

alrededor de 10 años después de su publicación. Durante este período de debate,
Mitchell se mudó a Cornwall, en donde construyó su laboratorio privado GLYNN
RESEARCH. Aquí, junto a su colaborada Jennifer Moley, produjeron la evidencia
experimental que sostendría su teoría, y que fue comprobada ampliamente por otros
investigadores, que mostraba la actividad de la bomba de protones de componentes
mitocondriales purificados reconstituidos. En 1978 Mitchell fue galardonado con el
Premio Nobel de Química (Fornaguera & Gómez, 2004; Berg et al., 2007).

16
5. Mecanismo de cambio rotacional de la ATP-sintasa.

El flujo de protones atreves de la ATP sintasa provoca la liberación de ATP a partir

de ADP y fósforo, mediante un mecanismo de cambio de unión impulsada por el
flujo de protones a través de la F0 que provoca la rotación del cilindro de las
subunidades c y la subunidad γ, este modelo fue propuesto por Paul Boyer en 1997
(Nelson & Cox, 2015). Los centros catalíticos de la proteína están en las
subunidades β de los dímeros αβ, estas subunidades no son equivalentes debido a
las interacciones con la subunidad ɣ (Vieda, 2019). De manera que la subunidad β
puede estar en las conformaciones L o relajada (losse), T o tensa (tight) o
encontrarse en forma O abierta (open). La interconversión entre estas 3 formas está
promovida por la rotación de 120 grados en sentido antihorario de la subunidad ɣ,
en cada uno de los 3 pasos secuenciales que realiza la proteína en su función de
síntesis de ATP (Vedia & Galileo, 2019). Estos pasos son la unión de ADP y Pi,
síntesis de ATP y liberación del ATP. Cada subunidad avanza de la conformación T
a la O y a la L, sin que dos subunidades puedan estar presentes nunca en la misma
conformación (Berg et al., 2007). La reacción involucra 3 pasos (Figura 8).

Figura 8. Mecanismo de cambio rotacional de la ATP-sintasa (Voet et al., 2007).

El ADP y Pi se unen al sitio de unión débil (L). Un cambio conformacional convierte

el sitio L en un sitio de unión fuerte T que cataliza la formación de ATP (la
translocación exergónica de los protones probablemente tiene lugar en este paso
para aportar energía). Este paso también involucra cambios conformacionales que
convierten el sitio T que contiene ATP en lugar O y el lugar O en L. Finalmente el
ATP se sintetiza en el sitio T de la subunidad mientras el ATP se disocia desde el
sitio O de otra subunidad (Voet et al., 2007). Este mecanismo sugiere que se puede
sintetizar y liberar el ATP promoviendo la rotación de la subunidad en el sentido
apropiado (Berg et al., 2007). Los resultados obtenidos al medir la velocidad de
rotación usando filamentos de actina de distinta longitud marcada fluorescentemente

17
sobre la subunidad ɣ, indican que la enzima trabaja con una eficiencia cercana al
100%, es decir toda la energía libre de la translocación de protones se captura para
la interconversión de estos 3 estados conformacionales (Vedia & Galileo, 2019).

La reacción de formación de ATP esta esencialmente en equilibrio, la energía libre

proporcionada por el flujo de protones en principio facilita la liberación de ATP
sintetizado desde la enzima; esto impulsa la transición T a O, por lo tanto, se
interrumpen las interacciones enzima-ATP que había promovido anteriormente la
formación de ATP a partir de ADP + Pi en el sitio T (Murray, Bender & Botham,
2010).
6. Enfermedades ATP sintasa
De manera general, la función mitocondrial está regulada por un doble sistema
genético, dividido de la siguiente manera (Eirís, Gómez, Blanco & Castro-Cago,
2008; Montoya, 2005): 
 Uno propio denominado ADN mitocondrial (ADNmt), mismo que codifica trece
de las ochenta proteínas componentes del sistema de fosforilación oxidativa
(OXPHOS) en la cadena de respiración celular; por lo que, las enfermedades
mitocondriales originadas por mutaciones en el ADNmt tendrán en común el
estar producidas por un defecto de síntesis de ATP.
 Uno común, conocido como ADN nuclear (ADNn), implicado en la síntesis de
la mayor parte de sus proteínas, así como en la codificación de aquellas
pertenecientes al complejo II y las restantes de los demás complejos.
Debido a la gran variedad de alteraciones que el metabolismo oxidativo mitocondrial
proporciona, se pueden desarrollar diferentes cuadros patológicos denominadas
como enfermedades mitocondriales, que incluyen a todos aquellos trastornos
originados por deficiencias en la síntesis de ATP, causados en su gran mayoría por
defectos en el sistema de OXPHOS (concretamente en los componentes de los
complejos multienzimáticos I, III, IV y/o V), el cual se encuentra  bajo control de los
dos esquemas genéticos mencionados con anterioridad (nuclear y mitocondrial),
mismos que a su vez presentan patrones de herencia que pueden ser de tipo
mendeliano (autosómica recesiva, autosómica dominante o ligada al cromosoma X)
para los genes codificados en el ADNn, y materno, para aquellos del ADNmt
(Montoya, Arenas, Ruiz-Pesini & Martín-Casanueva, 2018). Normalmente, la
sintomatología que suele presentarse en este tipo de enfermedades aparece en

18
niños, en donde es más complicado determinar la patología, pues en su mayoría no
logran desarrollar en su totalidad los signos definitivos en cuanto al tipo de síndrome
originado; es por ello que se dice que pueden expresar cierta  heterogeneidad, pues
la mayoría de sus manifestaciones estarán condicionadas por fenómenos de
heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, en donde cada tejido requerirá
de un número determinado de mitocondrias dañadas para expresar estas
alteraciones, que a su vez pueden llegar a afectar a distintos órganos (Erís et al.,
2008).
Las primeras mutaciones o variaciones asociadas al mal funcionamiento de este
complejo (enfatizando que ocurren a nivel de una o varias subunidades de la
enzima, por ejemplo: a nivel de la subunidad α) fueron descritas en 1988 a partir del
ADNmt; aunque también se consiguió señalar la existencia de varias mutaciones en
los genes de las proteínas mitocondriales que son codificadas en el ADNn (que
participan en el mantenimiento y expresión del ADNmt, así como en la composición
y formación del sistema OXPHOS) (Montoya et al., 2018). De este modo, el primer
defecto en la ATP sintasa fue informado por Houštek et. Alabama, en un niño que
presentaba acidosis láctica severa, miocardiopatía y hepatomegalia. Su estudio y
análisis previo indicó que esta enzima se encontraba sobreexpresada en un 70-
80%, sin presentar mutación o déficit de expresión enzimática, permitiéndole así
postular que las alteraciones en ciertos factores involucrados en el ensamblaje de la
ATP sintasa podrían haber causado tal defecto (Neupane et al., 2018).
Excepcionalmente, cuando exista la posibilidad de que algún paciente posea alguna
enfermedad mitocondrial, debe tomarse en cuenta la asociación de síntomas y la
rápida progresividad del curso de la enfermedad, siendo los principales vestigios
clínicos más comunes los siguientes: encefalopatía, desórdenes motores,
accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, retraso mental, miopatía,
intolerancia al ejercicio, oftalmoplejía, atrofia óptica, ceguera, sordera,
cardiomiopatía con sus consecuentes defectos en la conducción cardiaca,
disfunciones hepáticas y pancreáticas, acidosis láctica, diabetes, defectos de
crecimiento entre otros (Figuras 9, 10 y 11) (Montoya et al., 2018).

19
 Figura 9, 10 y 11. Intolerancia al ejercicio (captura de la izquierda), accidente cerebrovascular
(captura de la mitad), oftalmoplejía (captura de la derecha) (López, 2012; Hassen & Bhardwaj, 2013,
Obtenido de: https://medlineplus.gov/spanish/ency/patientinstructions/000100.htm)
Por tales motivos, es preciso destacar, que las enfermedades engendradas por
daños en el ADNmt pueden dividirse en tres grupos principales que incluyen
(Montoya et al., 2018):
 Mutaciones puntuales tanto en genes codificantes de proteínas como en
ARNt y ARNr.
 Reorganizaciones (deleciones y duplicaciones).
 Depleción de ADNmt (disminución de número de copias). 
Mientras que aquellas que se relacionan con el ADNn pueden incluir (Álvarez,
2008):
 Mutaciones en genes que codifican subunidades o proteínas auxiliares de la
vía de la cadena respiratoria, tanto estructurales como de ensamblaje.
 Defectos de señalización intergenómica, que influirán en todos aquellos
factores de los que dependen la replicación y transcripción de ADNmt.
 Mutaciones que afectarán el transporte de proteínas codificadas por ADNn
desde el citoplasma al interior de la mitocondria.
 Ciertas alteraciones que modificarán la membrana interna de la mitocondria,
en donde se encuentra la cadena respiratoria. Por último,
 Como se dividen por fisión y a su vez se fusionan con otras mitocondrias,
alteraciones en estas funciones también podrían ser las causantes de las
enfermedades.
Dado que los desórdenes causados por mutaciones en el ADNn y por la cantidad de
subunidades que conforman la cadena (que a su vez están codificadas por este)
son numerosas; únicamente se detallará, en lo posible del caso, los potenciales
trastornos asociados a enfermedades provocadas por daños en el ADNmt. Sin
embargo, en cuanto a las mutaciones del ADNn, únicamente se mencionará que
suelen ser más graves e incluso letales en la infancia, puesto que las diferentes
estrategias terapéuticas por el momento no son de gran conocimiento (Montoya et
al., 2018).

20
 6.1. Enfermedades causadas por mutaciones puntuales en el ADNmt.
Es bien conocido que existen altos índices de mutaciones puntuales, pero es posible
que no todas lleguen a ser patológicas, por tanto, ciertos autores consideran
necesario implementar una serie de criterios con la finalidad de establecer cuándo
se debe considerar una mutación como anómala o no. Por el momento se han
descrito más de 200 mutaciones puntuales patológicas, siendo en su mayoría
derivadas por herencia materna. Frecuentemente, una cantidad de estas
disfunciones pueden aparecer asociadas a factores multisistémicos, esporádicos o
ser específicas de un tejido (Montoya et al, 2018). Entre las patologías más
importantes están:
6.1.1. Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON): heredada por vía
materna. Afecta a las células ganglionares retinales del nervio óptico, y
se caracteriza principalmente por la pérdida de visión debido a una
atrofia óptica bilateral. Aparece entre los veinte y cuarenta años,
especialmente en varones, y se encuentra relacionada con tres
mutaciones: G3460A, G1778A y T14484G, localizadas en los genes de
ND1, ND4 y ND6 (codifican dos subunidades de NADH deshidrogenasa,
misma que interviene en la OXPHOS) (DiMayro & Hirano, 2009;
Montoya et al., 2018). 
6.1.2. Síndrome de NARP (Neuropatía, Ataxia y Retinopatía
Pigmentaria): casi siempre ocurre en jóvenes adultos, aunque también
puede desarrollarse en la infancia. Suele presentar una combinación de
síntomas, acompañada a veces de retraso en el desarrollo, epilepsia,
ataxia, miopatía e incluso hasta demencia. Se la asocia con una
mutación T8993G en el gen codificante de la subunidad 6 de la ATP
sintasa (complejo V), y se ha establecido que existe una alta correlación
entre el contenido de mtDNA mutado y la severidad de la enfermedad
(DiMayro & Hirano, 2009; Montoya et al., 2018). 
6.1.3. Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS): enfermedad
neurodegenerativa progresiva de aparición temprana, identificada por
una caída importante en la producción de energía en el cerebro en
desarrollo. Sus manifestaciones clínicas comunes incluyen: disfunciones
del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización,

21
 convulsiones, atrofia óptica, dificultades en la alimentación, vómitos y
niveles de lactato y piruvato elevados tanto en sangre como en líquido
cerebroespinal. Su diagnóstico puede realizarse a partir de resonancia
magnética nuclear, que muestra ciertas lesiones necróticas en regiones
como el tálamo, tallo cerebral y en el núcleo dentado. Se produce por
mutaciones en genes tanto mitocondriales como nucleares. Su causa se
relaciona con una mutación T8993G o, en ciertas ocasiones por una
C9176G en el gen de la subunidad 6 de la ATP sintasa del ADNmt
(DiMayro & Hirano, 2009; Montoya et al., 2018).
6.1.4. Síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis
láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares): se presenta en
niños o adultos jóvenes. Exhibe cierta sintomatología que integra:
encefalomiopatía, acidosis láctica, accidentes cerebrovasculares
recurrentes y transitorios, aunque también puede abarcar convulsiones,
migraña, sordera, demencia, vómitos y debilidad en las extremidades.
Alrededor de una docena de mutaciones se han asociado con MELAS,
pero, la mayoría se relaciona con una mutación G13513A en el gen
ND5, que codifica la subunidad 5 de complejo I (DiMayro & Hirano, 2009;
Montoya et al., 2018).
6.1.5. Síndrome de MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojo-
rasgadas): sus síntomas abarcan: epilepsia mioclónica acompañada a
veces de miopatía, ataxia cerebelar, demencia, sordera, atrofia óptica,
lipomas múltiples en cuello y tronco. Puede aparecer tanto en la infancia
como en adultos y es de curso progresivo. Se han asociado tres
mutaciones (A8344G; T8356C y G8363A) de ADNmt, mismas que están
ligadas al gen tRNALys (DiMayro & Hirano, 2009; Montoya et al., 2018).
6.2. Reorganizaciones (deleciones y duplicaciones).
Están asociadas con las siguientes condiciones:
6.2.1. Síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO): es
una de las más comunes entre los trastornos del mtDNA, suele aparecer
tanto en adolescentes como en adultos. Se caracteriza por presentar
oftalmoplejía, ptosis palpebral y miopatía. Puede ir acompañada de
intolerancia al ejercicio, fatiga y debilidad de las extremidades.

22
 Relacionada con una mutación puntual A3243G (DiMayro & Hirano,
2009; Montoya et al., 2018).
6.2.2. Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): consiste en una enfermedad
multisistémica progresiva que puede tener la presencia de CPEO y
retinopatía pigmentaria. Su desarrollo podría comenzar antes de los 20
años de edad y por lo general, los pacientes podrían desencadenar:
bloqueo de la conducción cardiaca, ataxia, sordera, demencia, fallos
endocrinos y renales. Esta enfermedad está causada por la presencia de
deleciones únicas o múltiples en el mtDNA (DiMayro & Hirano, 2009;
Montoya et al., 2018).
6.2.3. Síndrome de Pearson o síndrome de médula ósea-páncreas de
Pearson: presenta anemia sideroblástica y disfunción pancreática
exocrina. No es esencialmente neuromuscular y, a pesar de ello, los
niños que la expresan suelen morir antes de los tres años de vida, así
como los pocos que logran sobrevivir, serán los que a posteridad
presenten el fenotipo de Kearns-Sayre (presencia de oftalmoplejía
externa progresiva y retinitis pigmentosa). Se caracteriza por presentar
deleciones únicas del mtDNA y de aparición esporádica (DiMayro &
Hirano, 2009; Montoya et al., 2018).
6.3. Depleción de ADNmt (disminución de número de copias). 
Una disminución considerable de ADNmt, podría ser la causa de un gran grupo de
enfermedades con caracteres clínicas y genéticas muy heterogéneas,
que habitualmente manifiestan debilidad muscular, encefalomiopatía progresiva o
fallo hepático. Existen cuatro formas de acuerdo al órgano que presente la depleción
(Montoya et al., 2018):
 Forma miopática: incluye atrofia muscular grave, debilidad, hipotonía
muscular entre otros.
 Forma encefalomiopática: presenta cierto retraso psicomotor grave,
hipotonía muscular, convulsiones generalizadas, altos niveles de lactato en
sangre y disfunción tubular renal variable.
 Forma hepatocerebral: enfermedad en la que se producen vómitos,
presencia de hipotonía e hipoglucemia asociada a un deterioro neurológico
progresivo.

23
  Forma neurogastrointestinal (MNGIE): genera pérdida de peso, falta de
movilidad gastrointestinal, disfagia, dolor abdominal, diarrea entre otros. Se
origina entre los 20 y los 50 años de edad.
Es necesario considerar que únicamente existirá algún tipo de depleción cuando los
niveles de ADNmt estén por debajo de un 30%-20%, pudiendo incluso haber casos
en los que existan valores hasta por debajo del 5%. Una gran parte de pacientes
con este tipo de enfermedad mueren tempranamente, pero existe otro porcentaje
que alcanza la pubertad (Montoya et al., 2018).
De esta manera, un ejemplo más claro que podría resumir lo expuesto
anteriormente, sería el síndrome de Alpers, el cual es considerado como una forma
de síndrome de depleción, en donde el hígado muestra degeneración grasa e
incluso fibrosis. Cualquier combinación de los síntomas y signos mencionados con
anterioridad, debe levantar la sospecha de cualquier trastorno mitocondrial,
especialmente si se conoce que existe cualquier evidencia de transmisión materna
(Montoya et al., 2018).
7. Inhibición de síntesis de ATP
Puesto que el flujo de electrones a través de la cadena respiratoria y la síntesis de
ATP por medio de la ATP sintasa están íntimamente relacionados, su acoplamiento,
para un adecuado funcionamiento deberá ser necesariamente obligatorio; sin
embargo, existirán ciertas condiciones en las cuales se producirá su
“desacoplamiento” por la intervención de sustancias conocidas como inhibidores
(Devlin, 2004). Hasta la actualidad se han clasificado más de 250 inhibidores
naturales y sintéticos, con informes de los sitios en donde generarán la inhibición,
así como los modos de acción sobre los mismos, entre los más importantes se
encuentran (Neupane et al., 2018):

La bedalaquina es un fármaco utilizado para el tratamiento de la tuberculosis

resistente a múltiples fármacos. Ha sido aprobada por la FDA, y es efectiva frente a
cepas de M. tuberculosis tanto sensibles como resistentes. Pertenece al grupo de
las diarilquinolinas (Figura 12), cuyo mecanismo de acción se encuentra dirigido
hacia la inhibición de la subunidad c de la ATP sintasa (Figura 12), provocando así
la disminución de los niveles de ATP intracelulares del microorganismo por la
interferencia del movimiento de rotación del segmento F1 del complejo proteico;

24
teniendo de esta manera actividad frente a micobacterias en estado de replicación o
latente (Fernández, 2017; Fernández & García, 2017).

Figura 12. Estructura química de la Bedaquilina (izquierda) y mecanismo de acción de la bomba

ATPasa (derecha) (Fernández & García, 2017).

Por otra parte, la Bz-423 es una 1,4-benzodiacepina proapoptótica, utilizada para el

tratamiento del lupus eritematoso sistémico, ya que es considerada la menos tóxica
en comparación con el resto de fármacos utilizados para este fin. Dado que es una
afección que se encuentra influenciada por un sin número de factores (entre ellos
múltiples genes y condiciones ambientales), su tratamiento inicialmente estuvo
guiado por el uso de antiinflamatorios, e inmunosupresores que afectan tanto a
células patógenas (consideradas como linfocitos autorreactivos) como aquellas
consideradas “normales” del organismo. El uso de esta sustancia ha logrado inducir
la apoptosis en las células linfoides patógenas, atribuyendo así una progresión
atenuada de la enfermedad y supervivencia prolongada (Johnson, Chen, Boitano,
Swenson, Opipari & Glick, 2005).

La Bz-423 se caracteriza principalmente por su capacidad de provocar la muerte

celular a través de una señal que genera la formación de radicales superóxido en el
interior de la mitocondria (Johnson et al., 2005). Estas especies reactivas (ROS) son
conocidas por ser la clave principal para que ocurra la transición de la permeabilidad
mitocondrial (mPTP), liberación del citocromo C y por ende la apoptosis. Dichas

25
conclusiones están fundamentadas en el hecho de que la Bz-423 produce un
aumento de la producción de radicales superóxido dependientes de la dosis, por lo
que el progreso de la apoptosis, generada por este inhibidor, será directamente
proporcional a la cantidad de radicales superóxido originados. La respuesta
únicamente ocurrirá cuando se encuentre acoplada a la cadena respiratoria
mitocondrial y produzca su bloqueo, impidiendo consiguientemente la actividad del
complejo proteico durante dicho proceso, generando así que la mitocondria entre en
un estado de reposo que favorece la reducción de O2 a O2- en el complejo III
(Johnson et al., 2005).

De manera general, la Bz-423 inhibe la F1F0-ATPasa cuando se une a la subunidad

de proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP), originando de esta
manera un desacoplamiento transitorio de los segmentos F1 y F0. También podría
influir en la producción de cambios conformacionales sutiles en la OSCP y derivar
en tasas reducidas de síntesis de ATP e hidrólisis (Johnson et al., 2005; Starke,
Glick & Börsch, 2018).

IF1 es una proteína mitocondrial que actúa como regulador endógeno de la ATP
sintasa. Tiene la capacidad de interaccionar con la H+-ATP sintasa (Figura 13)
(encargada de sintetizar o hidrolizar ATP dependiendo de las condiciones celulares),
bloqueando su mecanismo de catálisis cuando la enzima se encuentra funcionando
en modo reverso, es decir, traslocando H+ al espacio intermembrana e hidrolizando
ATP. Tiene capacidad inhibitoria cuando se generan condiciones que propician que
el pH se torne ácido (5,8-7) como en los casos de hipoxia, lo que favorece que
ocurra una dimerización entre dos moléculas IF1 por medio de sus extremos C-
terminales, dejando libres los extremos N-terminales que actuarán como inhibidores.
No obstante, este proceso se puede revertir cuando se genera el aumento de pH, ya
que provoca que estas proteínas adquieran una consistencia más pegajosa y
puedan orientarse a la formación de tetrámeros, en donde, las regiones N-
terminales al encontrarse unidas, impedirán la capacidad inhibitoria de IF 1 sobre la
ATP sintasa. Se debe tomar en cuenta que, en la regulación por parte del pH, es
esencial la presencia de 5 residuos de histidina que conforman la secuencia de IF1,
ya que el reemplazo de todas o de algunas de ellas resultará en una pérdida de
actividad y de regulación por pH (García, 2015).

26
 Figura 13. mecanismo de acción de la bomba ATPasa (Fernández & García, 2017).

Como se ha mencionado, la función de la IF1 en condiciones de hipoxia, es la de

inhibir la actividad hidrolítica de la H+-ATP sintasa, es decir, el funcionamiento
reverso que adopta el complejo cuando el pH de la matriz decae por debajo de la
neutralidad; pues su objetivo es el de mantener o conservar los niveles de ATP
cuando el potencial de membrana disminuye e induce la hidrólisis de ATP para
restaurar el gradiente de H+ a través de la membrana interna mitocondrial. Por otro
lado, este proceso no solo tiene efectos en el mantenimiento de los niveles de ATP,
sino que también puede reflejar cierto efecto en el potencial de membrana, por
ejemplo, en células que mantienen sobre-expresado el IF1, se dice que conservan
de peor manera el potencial de membrana que en aquellas con IF1 silenciado, ya
que en este último caso se restaurará un factor de recuperación de la viabilidad
celular por la recuperación del potencial de membrana perdido con el tratamiento
químico (García, 2015; Sánchez, 2014).

La oligomicina es una sustancia inhibidora del complejo ATPasa y se une a la

interfaz de las subunidades αɣ del oligómero del anillo c, y bloqueando la
translocación de protones rotatorios en F0. Si la enzima está bien acoplada, la
actividad de F1 también está bloqueada. Debido al último fenómeno, una subunidad
de la porción mitocondrial F1 que conecta F1 con F0 se denominó como proteína que

27
confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP). Esta subunidad es esencial para un
buen acoplamiento entre F1 y F0 y hace que la actividad ATPasa de F1 sea sensible
a la oligomicina inhibidora de F0, de ahí su nombre. La oligomicina es específica
para la ATP sintasa mitocondrial y, en concentraciones micro molares, bloquea
eficazmente el transporte de protones a través de la F0. Este inhibidor también
funciona en algunas enzimas bacterianas que muestran una gran similitud con la
ATP sintasa mitocondrial, pero la ATP sintasa de los cloroplastos y de la mayoría de
las bacterias (incluida Escherichia coli) tiene baja sensibilidad a la oligomicina. Debe
tomarse en cuenta que la oligomicina en altas concentraciones también afecta la
actividad de la mitocondrial (García, 2015; Laguna & Garza, 2002).

La efrapeptina (también conocida como A 23871 o A23871) es un nombre común

para un grupo de antibióticos de péptidos pequeños que pueden unirse dentro de F 1
con alta afinidad e inhibir tanto la síntesis de ATP como la hidrólisis. Las
efrapeptinas son inhibidores potentes de la ATP sintasa mitocondrial y de algunas
enzimas bacterianas. En el cloroplasto, la ATP sintasa es solo ligeramente sensible
a la efrapeptina (Laguna & Garza, 2002).

Los compuestos fitoquímicos polifenólicos, como la quercetina y el resveratrol,

afectan la actividad ATPasa. El efecto de la unión de estos compuestos es bloquear
el soporte y así prevenir la rotación del tallo central. Tanto la hidrólisis como la
síntesis de ATP son inhibidas por resveratrol. La quercetina previene la hidrólisis de
ATP, pero no la síntesis. Por lo tanto, la potencia inhibitoria de resveratrol para la
F0F1-ATP sintasa mitocondrial es mayor que la potencia inhibitoria de quercetina. Se
ha visto que el resveratrol es capaz de inactivar las ATPasas de algunos hongos e
inducir la disociación de las chaperonas y las co-chaperonas, 2 proteínas
frecuentemente asociadas con el citoesqueleto (Ahmad & Laughlin, 2010).

Otro inhibidor de la ATPasa es el bicarbonato. Según Lodeyro, Calcarreta & Roveri

(2001), el bicarbonato estimula la hidrólisis de ATP mientras inhibe su síntesis en
estado estacionario, probablemente por el aumento de la afinidad de ATP y la
disminución de afinidad de ADP en el sitio catalítico. En este estudio realizado por
Lodeyro et al. (2001) se concluyó que: el bicarbonato se une a un sitio diferente del
sitio de unión del fosfato inorgánico cinéticamente apto en la síntesis de ATP en
estado estacionario; a baja concentración de fosfato inorgánico la unión de
28
bicarbonato es mutuamente exclusiva con la unión de ADP al sitio de unión de
nucleótidos de baja afinidad, muy posiblemente el sitio no catalítico. La factibilidad
de que este sitio juegue un papel en la regulación de H+-ATPasa reversible debe
considerarse, pero requiere más exploración.

Otros inhibidores de ATPasa son tentoxina, leucocinostatina, fluoroaluminato,

diciclohexilcarbodiimida y azida. La tentoxina, una toxina producida por hongos que
causa la clorosis inhibe de forma específica la actividad de las ATP sintasa de los
cloroplastos al unirse en la hendidura entre las subunidades α y β cerca de la
corona N-terminal de F1. Se sugiere que la tentoxina es un inhibidor de transferencia
de energía en los cloroplastos que actúa en los pasos terminales de la síntesis de
ATP (Arntzen, 1972).

Las leucocinostatinas se unen al segmento F0 de la ATP sintasa e inhibe la

fosforilación oxidativa en las mitocondrias y la fotofosforilación en los cloroplastos
(Yarlett & Lloyd, 1981).

Los inhibidores basados en fluoroaluminato se unen con el ADP en sitios

catalíticos y congelan a la enzima en una confirmación que presumiblemente refleja
un paso intermedio entre la hidrólisis y la síntesis de ATP (Feniouk & Skulachev,
2016).
La diciclohexilcarbodiimida (DCCD) es una molécula orgánica pequeña que
puede modificar covalentemente los grupos carboxilo protonados. Cuando se
agrega a la ATP sintasa a un pH superior a 8, esta reacciona casi exclusivamente
con el grupo carboxilo del residuo de aminoácido conservado de la subunidad c (es
por eso que la subunidad c a veces se llama "proteína de unión a DCCD") que tiene
pK elevado y, por lo tanto, puede protonarse a un pH tan alto. La modificación del
grupo carboxilo en una sola subunidad c es suficiente para hacer que todo el
oligómero del anillo c esté inactivo. Como DCCD se une covalentemente a la
subunidad c, originará una inhibición irreversible (Bowler, Montgomery, Leslie &
Walker, 2006).
El grupo carboxilo del residuo de aminoácido conservado en la subunidad c está
presente en todas las sintasas de ATP conocidas hasta ahora. Por lo tanto, DCCD
es un inhibidor universal que puede funcionar con F0 en enzimas bacterianas,
mitocondriales y de cloroplastos. Además, las ATPasas transportadoras de protones
29
de tipo V y A también son sensibles a DCCD por la misma razón. El DCCD también
inhabilita eficazmente las ATP sintasas transportadoras de sodio. A pH más bajo
(<7) modifica varios grupos carboxilo en F1 y lo inactiva. Por lo tanto, este
compuesto puede considerarse como un inhibidor tanto de F0 como de F1. Sin
embargo, la inhibición de F0 es altamente específica, bien definida y requiere una
concentración de DCCD mucho más baja, es por ello que generalmente este
inhibidor se usa como específico de F0 (Bowler et al., 2006).

El antibiótico macrólido venturicidina (también conocido como albomicina) aislado

de Streptomyces sp. fue originalmente descrito como un agente antifúngico. Más
tarde, se descubrió que la venturicidina es un potente inhibidor de la ATP sintasa
que bloquea específicamente la translocación de protones a través de la F 0. Al igual
que la oligomicina, se une a la interfaz de la subunidad α del oligómero del anillo c.
Sin embargo, la especificidad de venturicidina no se limita a la ATP sintasa
mitocondrial, además inhibe eficazmente las enzimas bacterianas y cloroplásticas.
Las sintasas ATP translocantes de Na+ también se inhiben fuertemente con
venturicidina (Zhang, Letham & Jagendorf, 1993).

Si el acoplamiento entre F0 y F1 es bueno, la venturicidina también bloquea la

actividad de F1. Por lo tanto, este inhibidor es una buena opción para una prueba
rápida de la eficiencia del acoplamiento. Sus ventajas importantes sobre la DCCD
son efecto rápido y facilidad de uso. A diferencia de la DCCD, venturicidina puede
almacenarse como una solución madre concentrada durante mucho tiempo sin
pérdida de poder inhibidor (Zhang et al., 1993).

La afinidad de F0 por venturicidina es muy alta. En Rhodobacter capsulatus, se

observó inhibición semimáxima de ATP sintasa a una concentración de venturicidina
2-5 nM (Zhang et al., 1993).

La azida en la parte F1 mitocondrial inhibe selectivamente la actividad de la ATPasa

al unirse con MgADP (interactuando con su beta-fosfato) en un sitio catalítico y
presumiblemente previene la liberación de ADP desde este sitio, dejando su
actividad de síntesis de ATP inalterada (Bowler et al., 2006).

30
Finalmente, la lista de inhibidores que inhiben directa o indirectamente la actividad
de la ATP sintasa incluye magnesio, subcitrato de bismuto y omeprazol, bromuro de
etidio, imidodifosfato de adenilo, arseniato, angiostatina y enterostatina, ossamicina,
decualinio y metionina, almitrina, apoptilidina, aurovertina y citreoviridina, rodamidas,
estrógenos, catequinas, kaempferol, genisteína, biocanina A, daidzeína, etc (ver
Anexo 1) (Neupane et al., 2018).
8. Aspectos actuales
Hoy en día lo que se busca es inhibir la ATP sintasa, en especial la de las bacterias
resistentes, mediante el aislamiento de nuevas moléculas obtenidas a partir de otros
microorganismos; con el objeto de que pueden servir como agentes
antimicrobianos. Tal es el caso de los péptidos de veneno que son adecuados
candidatos para el desarrollo de antimicrobianos contra cepas infecciosas
resistentes, pues tienen alta selectividad y potencia, además de que poseen
estabilidad química y térmica. Actualmente, hay seis péptidos de veneno aprobados
por la FDA y muchos otros están bajo estudios clínicos y preclínicos (Narang et al.,
2019). Para conocer el mecanismo de acción y la relación de la actividad estructural
de los péptidos antimicrobianos, Syed, Tauseef & Ahmad (2018) estudiaron la
interacción ente los péptidos de veneno (anoplin, cupienina 1a, latarcina 1, latarcina
3a, latarcina 5, melitina, pandinin-2) y cepas de tipo salvaje y nulas de la enzima
ATP sintasa de E. coli. El estudio confirmó que la interacción entre la subunidad β
de la ATP sintasa y el péptido es crítica para la actividad antimicrobiana. Entre los
péptidos antimicrobianos, la melitina-NH2 mostró la más alta potencia al dejar casi
sin efecto la enzima ATP sintasa. El estudio de la actividad antimicrobiana mostró
que la presencia del grupo -NH2 en el C-terminal del péptido, aumentó la actividad
antimicrobiana, lo que concuerda con otros estudios (Syed et al., 2018).
Los péptidos de veneno condujeron a dejar sin efecto la enzima de forma completa
y parcial en cepas salvajes y nulas, respectivamente. Por otro lado, en ausencia de
la enzima ATP sintasa, el péptido del veneno causa una inhibición limitada. Por lo
tanto, se reafirma que los péptidos de veneno causan un efecto antimicrobiano
debido a la inhibición de la enzima ATP sintasa (Narang et al., 2019).

Por otra parte, desde hace ya un tiempo, se ha considerado el uso de la F 1F0-ATP

sintasa mitocondrial como un objetivo farmacológico, pues en su mayoría podría ser
tomada en cuenta ampliamente para el diseño de fármacos que intervengan en la

31
destrucción selectiva de células nocivas, teniendo presente, y como requisito
esencial, que las moléculas de dichas sustancias se unan selectivamente a la
enzima bacteriana, pero a su vez no afecten al complejo del mamífero F 1F0- ATP -

sintasa. 

Por lo general, los inhibidores se unirán al complejo proteico, y generarán

modificaciones postraduccionales, es decir, alterarán químicamente los residuos de
aminoácidos que son esenciales para la catálisis enzimática o, indirectamente, para
conducir protones a través de la membrana mitocondrial interna. De esta manera,
cualquier compuesto natural o sintético que se dirija al complejo, modulará su
actividad catalítica y, por ende, será considerado para la terapia contra agentes
patógenos (Nesci, Trombetti, Algieri & Plagiarani, 2019).

Un caso descrito en específico es el de la F1F0-ATP sintasa como objetivo para los

medicamentos contra el cáncer. Esta idea se fundamenta principalmente en la
inhibición de la producción de ATP mitocondrial, como mecanismo antiproliferativo
eficaz para erradicar células malignas. Se ha descrito que ciertos fitoquímicos
naturales, como los polifenoles, han tenido actividad dirigida contra el complejo F1F0-
ATP sintasa, siendo tomados como medios beneficiosos para combatir esta
afección y prevenir su diseminación. Sin embargo, existe otro enfoque alternativo
para destruir esas células no deseadas, el cual consiste en conducirlas a la
apoptosis, mediante la inducción del poro de permeabilidad mitocondrial (mPTP)
(Nesci et al., 2019).
9. Conclusiones

El mecanismo mediante el cual los seres vivos aprovechan la energía liberada de

los electrones obtenidos de los alimentos es muy importante para que las células
puedan realizar sus procesos biológicos y por ende garantizar el mantenimiento de
la vida. Este mecanismo de conversión varía de acuerdo a la naturaleza del
organismo y sus necesidades metabólicas. El principal organelo que permite esta
conversión es la mitocondria en las células animales y en los organismos
fotosintéticos se produce a nivel de los cloroplastos. Lo que sucede es que mediante
la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa se genera ATP (una molécula
fundamental para los procesos vitales de los organismos vivientes) como transmisor
de energía química para la síntesis de macromoléculas complejas y fundamentales
32
como las del ADN, ARN o para la síntesis de proteínas que ocurre dentro de la
célula. La vía metabólica que permite la conversión de energía a una forma que
puede ser empleada por las células ha sido objeto de interés y estudio por varias
décadas, en las cuales se han formulado varias hipótesis y teorías que buscan
explicar este mecanismo. El descubrimiento de la molécula de ATP, el principal
portador de energía química, y la mejor comprensión del mecanismo de oxidación
de sustratos a nivel de la cadena respiratoria en la membrana interna de la
mitocondria, así como la descripción de la molécula de ATPasa y su papel en la
síntesis/hidrólisis abrieron nuevos horizontes. La revolucionaria teoría quimiosmótica
permitió explicar la relación del funcionamiento de la cadena respiratoria con la
formación de un gradiente electroquímico y la fosforilación oxidativa en la síntesis de
ATP. La ATPasa es la principal estructura que permite la síntesis de ATP, gracias a
su estructura única con subunidades que realizan funciones específicas, los
cambios conformacionales inducidos por un aporte energético proveniente de la
fuerza protón motriz permiten la rotación de sus unidades con la consiguiente
síntesis de ATP. Este proceso de conversión de energía puede verse alterado por
diversos factores genéticos principalmente por mutaciones ADNmt o variaciones en
el sistema de OXPHOS, desarrollan enfermedades debido a la deficiencia en la
síntesis de ATP. Algunos de estos trastornos incluyen el síndrome de NARP,
síndrome de Leigh de herencia materna, síndrome de MELAS, entre otros. La
actividad de la ATP sintasa puede también verse inhibida por factores externos
como es la interacción con ciertas moléculas que no permiten su adecuado
funcionamiento ya sea por bloquearla, disminuir su actividad o desactivarla. Estas
sustancias pueden ser fármacos como la bedalaquina, Bz-423; antibióticos como la
venturicidina; especies reactivas (ROS); oligomicina, compuestos
ciclohexilcarbodiimida, fitoquímicos de naturaleza polifenólica, péptidos como la
efrapeptina, metilina-NH2; bicarbonato; toxinas como tentoxina, leucocinostatina,
fluoroaluminato, diciclohexilcarbodiimida, venturicidina, azida, etc.
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11. Anexos
Anexo 1. Inhibidores naturales de la ATP sintasa (Narang et al., 2019).

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