autismo y síndrome de down: ajustar el diagnóstico y profundizar en la genética

INVESTIGACIÓN

Autismo y síndrome
de Down: ajustar el
diagnóstico y profundizar
en la genética
Angela I. Rachubinski, Susan Hepburn, Ellen R. Elias,
Kathleen Gardiner, Tamin H. Shaikh
TAMIN H. SHAIK trabaja en la Facultad de Medicina Denver, Universidad de Colorado. Correo-e: shaikh@ucdenver.edu

EN RESUMEN I El diagnóstico de trastorno del espectro autista (TEA) es significativamente más frecuente en
las personas con síndrome de Down que en el resto de la población. Saber diferenciar los síntomas de TEA de
los que aparecen en una discapacidad intelectual grave supone todo un desafío, lo que ha llevado a desarrollar
métodos más refinados en la evaluación clínica del TEA en el síndrome de Down. La mejoría en los métodos de
caracterización fenotípica no sólo proporciona mejor calidad diagnóstica del TEA, sino que puede ser útil para
dilucidar la etiología o causa de esta mayor prevalencia. Puesto que todas las personas con la presentación clásica
de síndrome de Down tienen trisomía 21, es posible que quienes tengan el doble diagnóstico de TEA y síndrome de
Down posean una variante genética adicional que actúe como modificadora del fenotipo y de ese modo origine el
desarrollo del TEA.

ABSTRACT I Individuals with Down syndrome (DS) are diagnosed with autism spectrum disorder (ASD) at a significantly higher frequency than
the typical population. The differentiation of ASD symptoms from those of severe intellectual disability presents diagnostic challenges, which have
led to more refined methods in the clinical evaluation of ASD in DS. These improved phenotypic characterization methods not only provide better
diagnosis of ASD in DS, but may also be useful in elucidating the etiology of the increased prevalence of ASD in DS. Because all individuals with
the classic presentation of DS have trisomy 21, it is possible that those with co-occurring DS and ASD may have additional genetic variants which
can act as modifiers of the phenotype, leading to the development of ASD.

INTRODUCCIÓN
El síndrome de Down, que en la mayoría de los casos se debe a la trisomía completa del cromosoma 21
humano, es el trastorno cromosómico más frecuente, con una incidencia de aproximadamente 1 por
cada 700 a 1000 nacimientos vivos en todo el mundo, y se estima que en Estados Unidos nacen anual-
mente 5.300 (1,2)1. Más del 90% de los casos de la trisomía completa se debe a errores no-disyunción,
aunque también pueden deberse a translocaciones robertsonianas entre el cromosoma 21 y otro cromo-
soma, o pueden presentarse en forma mosaico. Se caracteriza por mostrar rasgos faciales dismórficos,
anomalías digitales, discapacidad intelectual e hipotonía, así como toda una serie de diversas alteracio-
nes de tipo médico —comorbilidades— como puede ser la mayor incidencia de cardiopatías congénitas,
apnea del sueño, leucemia y trastorno del espectro autista (TEA) (3-6)

En España ha habido un descenso fulminante en la natalidad. Se calcula que entre 2011 y 2015 nacieron una media de 285 niños con síndrome de
1

Down por año, mientras que entre 1976 y 1980 la media anual fue de 1.023 (Huete A., Rev Síndrome de Down 33: 38-50, 2016).

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La prevalencia del trastorno del espectro autista (TEA) en los niños con síndrome de Down (eda-
des 2-11 años) es significativamente mayor que en la población regular. Los estudios en los que se
han utilizado criterios propios de DSM-V e instrumentos de evaluación, que han sido validados
en múltiples niveles del desarrollo (p. ej., el ADOS) y no excluyen a los individuos con niveles más
bajos de funcionamiento en su desarrollo, indican que aproximadamente entre 10 y el 18 % de per-
sonas con síndrome de Down cumplen los criterios diagnósticos de TEA (diagnóstico dual, SD +
TEA) (9-12), en comparación con el 1 % en la población regular (13). Aunque es más probable que
los síntomas de autismo se aprecien en las personas con síndrome de Down que presentan una
discapacidad intelectual grave, todas las personas con síndrome de Down, sea cual sea su nivel de
funcionamiento intelectual, están en riesgo de presentar un TEA.
Habitualmente, los individuos con síndrome de Down muestran algún nivel de discapacidad
intelectual y de retraso en el desarrollo de sus habilidades motóricas. Sin embargo, la mayoría al-
canza importantes habilidades vitales en el curso de su propio desarrollo, y muchos adolescentes
y adultos son capaces de ser independientes en buena parte de las actividades de su vida cotidia-
na. Tanto los niños como los adultos con síndrome de Down muestran normalmente una buena
motivación social e intentan comunicarse, a pesar de sus limitaciones en la comunicación verbal
(14-16). En contraste, los individuos con SD + TEA muestran una conducta adaptativa menos de-
sarrollada y menores habilidades de auto-ayuda, así como mayores limitaciones en su lenguaje
expresivo y en sus intentos de comunicarse (17-20). Muestran igualmente dificultades específicas
en la reciprocidad social, incluida su escasa capacidad de orientación social, escasos intentos de
abrirse socialmente, pobre integración de conductas tanto verbales como no verbales, escasa aten-
ción compartida, limitación en compartir afectos, respuestas sociales inconstantes, poco interés
en la imitación, y una incapacidad para desarrollar medios funcionales de comunicación, más allá
de las conductas maladaptativas (12,16). Los individuos con SD + TEA tienen mayor riesgo de desa-
rrollar problemas importantes de conducta, como son la autolesión y la agresión. Cada vez resulta
más evidente que una persona con SD + TEA se caracteriza por mostrar trastornos en la capacidad
esencial de relacionarse, en la intención de comunicarse y de imitar conductas. Comprender qué
rasgos son los específicos del TEA en el síndrome de Down nos ha llevado a mejorar nuestras ba-
terías de evaluación diagnóstica.

CONSIDERACIONES SOBRE EL DIAGNÓSTICO DE TEA

EN EL SÍNDROME DE DOWN
El marcado trastorno cognitivo propio de TEA + SD obliga a que el diagnóstico preciso sea es-
pecialmente desafiante. Los profesionales del diagnóstico han de considerar si el funcionamien-
to socio-comunicativo de la persona se ajusta a su nivel de desarrollo global. Porque si falta esta
perspectiva del desarrollo, los retrasos en el desarrollo social podrían ser mal interpretados como
síntomas de trastorno social, como el TEA, o como una manifestación de discapacidad intelectual.
Por ejemplo, los niños con SD + TEA son cualitativamente distintos de otros niños con síndrome
de Down con funcionamiento bajo, los cuales pueden exceder la puntuación de corte de autis-
mo en el Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS), pero se decide que no tienen autismo de
acuerdo con la observación clínica. En un reciente estudio realizado en una pequeña muestra de
niños pequeños con síndrome de Down e importante discapacidad intelectual, se decidió que las
características definitorias del fenotipo autista incluían las diferencias en el juego funcional, en la
intención comunicativa y en la integración de conductas no verbales con el juego funcional (12). De
este modo, los niños con SD + TEA pueden ser identificados de una manera fiable sólo mediante
técnicas de valoración que tomen en consideración específicamente el impacto de la escasa cogni-
ción sobre la conducta social y comunicativa (21).
El diagnóstico diferencial de TEA en una persona con síndrome de Down requiere también que
el clínico se centre en los síntomas negativos (es decir, la ausencia de progresos específicos del
desarrollo durante un tiempo concreto), y no sólo en los síntomas positivos (es decir, conductas

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poco habituales, fáciles de reconocer). Por ejemplo, a un niño con síndrome de Down que está
funcionando en el nivel de desarrollo de 24 meses o más, se le supone que comparte los afectos,
y que inicia y responde a a propuestas de atención compartida. La falta en el desarrollo de estas
conductas de comunicación social propias de un desarrollo a los 24 meses será considerada como
un síntoma negativo e indicará la posible presencia de TEA. A la inversa, la mayoría de los niños
con síndrome de Down muestran algunas conductas repetitivas y restricción en sus intereses; por
tanto, estos síntomas positivos poco comunes en la población general pero fácilmente observa-
bles en el síndrome de Down no son específicos de TEA en el síndrome de Down (16,22). Es im-
portante también reconocer los síntomas negativos que pueden ir asociados al autismo, pero ser,
en cambio, indicadores de otro problema. Por ejemplo, síntomas como pueden ser el retraimiento
social y la falta de reciprocidad, si surgen en la adolescencia, sin historia previa, serán más fácil-
mente atribuibles a una depresión (23) o a un trastorno desintegrador recientemente descrito en
los adolescentes (24), y no a un TEA. Para los individuos con síndrome de Down, la distinción de
un diagnóstico de TEA reside en la aparición temprana de dificultades para la comunicación social
y en la limitación de reciprocidad social. En resumen, los criterios para llegar al diagnóstico de
comorbilidad SD +TEA deben incluir la presencia temprana y persistente de problemas en la rela-
ción nuclear social que no sean atribuibles a otras explicaciones. Por consiguiente, el diagnóstico
preciso de SD + TEA exige un procedimiento de evaluación que esté ajustado específicamente a las
personas con síndrome de Down.

Procedimientos de evaluación para el SD +TEA

Evaluar el desarrollo es un primer paso crítico en la evaluación del TEA. Las pruebas estandariza-
das del desarrollo proporcionan estimaciones del funcionamiento en conjunto de una persona, en
función del desarrollo. Los diagnosticadores pueden necesitar a veces administrar mediciones que
han sido normalizadas para personas más jóvenes que la que va a ser evaluada, con el fin de captar
el margen o intervalo adecuado de habilidades del desarrollo. De este modo, aun cuando no sean
factibles las puntuaciones estándar, estas valoraciones pueden ofrecer una estimación expresiva
del nivel de desarrollo global de la persona.
Una vez evaluados la historia del desarrollo y el actual funcionamiento de la persona, se pueden
valorar las habilidades de comunicación. El clínico puede examinar si estas habilidades concuerdan
con su nivel de desarrollo global, o más bien muestran un trastorno específico en las habilidades
pragmáticas. Además, es importante individualizar la batería con el fin de investigar otros factores
potencialmente importantes que estén contribuyendo a un fenotipo complejo en una persona con
síndrome de Down, que puede incluir además depresión, dificultades en las funciones ejecutivas,
retrasos/trastornos motores u otros problemas coexistentes de tipo médico/neurológico.
En nuestro trabajo usamos una batería completa para evaluar el TEA en el síndrome de Down,
que incluye los siguientes componentes.

1. Informe de los padres sobre los síntomas

Se sigue investigando sobre los mejores instrumentos para que los padres informen sobre los sín-
tomas de TEA en las personas con síndrome de Down de diversas edades. La Modified Checklist
for Autism in Toddlers Revised with Follow-Up (M-CHAT-R/F) (25) y el Social-Communication Question-
naire (26,27) ofrecen buena sensibilidad pero pobre/moderada especificidad en el diagnóstico de
TEA en niños con muy bajos niveles de desarrollo. Las entrevistas de seguimiento con los padres
ayudan a reducir los falsos positivos. La Social Responsiveness Scale (2ª ed.) (SRS-II) ofrece medidas
cuantificables de síntomas de TEA y los diferencia de los debidos a otros problemas coexistentes
(28-30). La Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) ofrece los datos más completos de desarrollo
y de conducta, y es especialmente útil cuando se usa en conjunción con el ADOS (ver más adelante)
(31); pero exige un tiempo sustancial y formación clínica específica, por lo que puede no ser apli-
cable en todas las circunstancias.

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2. Funcionamiento cognitivo y adaptativo

Se necesita una evaluación estandarizada de las habilidades cognitivas y adaptativas para determinar
el nivel global de desarrollo de una persona, que será la que sirva para definir las expectativas de desa-
rrollo de las habilidades sociales. Se puede usar el informe del cuidador del Adaptive Behavior Assessment
System, 3ª ed. (ABAS-3) ( 32) para ofrecer estimaciones del desarrollo sin tener que recurrir a pruebas
cognitivas estandarizadas (que con frecuencia adolecen de importantes efectos suelo).

3. Observaciones directas de síntomas de autismo

La prueba de oro para caracterizar los síntomas de autismo es el Autism Diagnostic Observation Sche-
dule 2 (ADOS-2). Esta entrevista en profundidad, basada en el juego, está diseñada para provocar
síntomas de TEA y proporciona sub-puntuaciones para los intentos de comunicación y conductas
sociales. El ADOS-2 ha sido validado psicométricamente en personas con síndrome de Down (7,
31-33). Además, una revisión completa del caso clínico puede proporcionar un “diagnóstico clí-
nico como mejor estimación posible”, siendo considerado por los creadores del ADOS como un
método particularmente apropiado para estudiar subpoblaciones complejas (34).
Otros instrumentos de una batería bien desarrollada valoran variables contextuales y/o explica-
ciones alternativas frente a los problemas del desarrollo de una persona. Un instrumento como
el Aberrant Behavior Checklist (ABC) ofrece importante información sobre los problemas funcionales
de la conducta (35), y las subescalas de la ABC pueden ser útiles para discriminar entre SD + TEA
y síndrome de Down sin TEA (36). La evaluación del humor y la depresión, el funcionamiento
ejecutivo (en particular el cambio de atención) y conductas problemáticas de interrogación pueden
tener su importancia en casos individuales. Por eso, es necesaria en la evaluación del TEA en el
síndrome de Down una batería completa, para que el diagnóstico sea preciso, y para proporcionar
tanta especificidad fenotípica como sea posible. Además, el fenotipado detallado de los síntomas
de TEA en el síndrome de Down, usando una batería estandarizada, será de gran utilidad para dilu-
cidar los factores actualmente desconocidos que pueden ser causa de una desconocida incidencia.

EXPLORACIÓN DE LA ETIOLOGÍA DEL TEA EN EL

SÍNDROME DE DOWN: ¿HAY UNA CAUSA GENÉTICA?
Los datos que se van acumulando apoyan la idea de que existe un fuerte componente genéti-
co en la población regular con TEA (37). Las enfermedades mendelianas asociadas al TEA, como
son el síndrome X-frágil causado por mutaciones en FMR1 (MIM:300624), el síndrome de Rett
por mutaciones en MECP2 (MIM:312750) y la esclerosis tuberosa por mutaciones en TSC1/TSC2
(MIM:191100; MIM:61324), ilustran el papel de las mutaciones de un solo gen en la etiología del
TEA. Sin embargo, no se entiende bien por qué sólo un subgrupo de pacientes con estos diagnós-
ticos de base manifiestan autismo, lo que sugiere que complejos factores genéticos contribuyen a
un fenotipo de autismo. Los estudios de asociación en todo el genoma, usando polimorfismos de
un único nucleótido (single nucleotide polymorphisms: SNP) y variaciones en el número de copias (copy
number variations: CNVs) han identificado una miríada de variantes frecuentes y raras asociadas con
el riesgo de TEA (37). En estudios basados en familias se han identificado variaciones genéticas de
novo, incluidas CNVs y variaciones de nucleótido único (SNVs), con susceptibilidad al TEA (38-
42). Por tanto, es probable que también ciertos factores genéticos contribuyan significativamente
al riesgo de TEA + SD, y han de ser explorados en un estudio que sea sistemático y completo.

El papel potencial de los genes del Hsa21 en el SA +TEA

La mayoría de los estudios genéticos en el síndrome de Down se han centrado en los genes del cro-
mosoma 21 (Hsa21). Es de prever que la trisomía del Hsa21 origine el aumento de la expresión de

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los genes Hsa21. Los estudios de expresión del ARN en tejidos y líneas celulares de personas con
síndrome de Down y en modelos de ratón de síndrome de Down confirma un aumento general del
50 % en la expresión de genes trisómicos (43). Además, se ha demostrado que la sobreexpresión
de un cierto número de genes Hsa21 individuales, o sus ortólogos, en sistemas modelo provocan
anomalías neurológicamente importantes, incluidos déficits en el aprendizaje en la memoria, en
la plasticidad sináptica, y anomalías en la morfología neuronal (44,45). Así, pues, se piensa por lo
general que los fenotipos observados en las personas con síndrome de Down, incluidos los sínto-
mas de perfil TEA, son resultados de la sobreexpresión de genes Hsa21.
Es notable que varios genes Hsa21 se encuentran en las listas de candidatos del TEA para la po-
blación general, como son las bases de datos AutismKB (http://autismkb.chi.pku.edu.cn/), AutDB
(http://ebi.ac.uk/miriam/main/collections/MIR.00000415) y SFARIgene (Https://gene.sfari.org/
autdb/Welcome.do). Algunos de estos genes portan variantes patógenas en personas con TEA,
mientras que otros ejercen funciones que son relevantes para la patogenia del TEA, o sus produc-
tos proteicos interactúan con, o se encuentran dentro de, las mismas vías funcionales en las que
actúan conocidos genes del TEA (tabla 1).

[Tabla 1] GENES CON PAPELES POTENCIALES EN SD + TEA.

GEN FUNCIÓN / PROCESO CELULAR

DYRK1A Proteína cinasa, mutaciones y sobreexpresión causan discapacidad intelectual (41,46,47)

APP Proteína precursora de amiloide; mutaciones causan enfermedad de Alzheimer (48,50)
DSCAM Molécula de adhesión celular en el síndrome de Down (51)
ITSN1 Endocitosis; señalización MAP-cinasas (52)
TMPRSS2 Serina proteasa (53)
BRWS1 Dominio bromo; repetición Trp-Asp; activador de la transcripción (53)
WDR4 Repetición Trp-Asp (46, 54)
CBS Cistationina-β-sintetasa; mutaciones causan discapacidad intelectual (54)
DIP2A Guía de axones (55,56)
ITGB2 β-integrina (55, 56)
SUMO3 Modificación de proteínas por sumoilación (53)
PTTG1IP Proto-oncogén (57)
CSTB Cistatina B; inhibidor de catepsina; inhibidor autofagia (58)

Los números entre paréntesis corresponden a las citas bibliográficas

Se ha implicado directamente al gen DYRK1A en la patología TEA a partir del descubrimiento

de mutaciones de novo perturbadoras en un síndrome caracterizado por discapacidad intelectual
y autismo (46,47). La observación de aumento de secreción de APPα en personas con autismo
grave ha implicado al gen APP en la etiología del TEA (48-50). Los genes WDR4, CBS, y PTTG1IP
son miembros de redes genéticas y vías que han sido implicadas en el TEA (54,57). Por tanto, la
sobreexpresión de estos u otros genes Hsa21 pueden jugar cierto papel en el riesgo de TEA dentro
del síndrome de Down.

El papel potencial de una variación genética adicional en el SD + TEA

El hecho de que el TEA se diagnostique en sólo un subgrupo de personas con síndrome de Down
sugiere que la trisomía del Hsa21 sola no es suficiente para explicar la etiología. En la población
regular se ha sugerido que el TEA se origina debido a una combinación de raras variantes perju-

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diciales y una miríada de alelos de bajo riesgo resultantes de variaciones comunes, que se definen
como fondo genético (59). Se propone que este fondo genético sirve como un ‘buffer’ genético
con una fuerza variable (baja, moderada o alta), y el desarrollo del TEA puede verse precipitado
por la aparición de variantes adicionales con capacidad perjudicial (59). De este modo, una posible
explicación para el aumento de prevalencia de TEA en el síndrome de Down sería el efecto combi-
nado de la trisomía de genes Hsa21 más la presencia de algunas variantes genéticas adicionales.
Estas variantes adicionales se supone que actuarían como modificadores genéticos, exacerbando
el desarrollo de los síntomas TEA en una población previamente sensibilizada de individuos con
trisomía 21, llegando así al diagnóstico de SD + TEA.
Cada vez hay más datos que sugieren que, incluso en trastornos de una etiología aparentemen-
te definida, la presencia de variantes adicionales del fondo genético puede ocasionar fenotipos
variables, y a menudo más graves. Un ejemplo de esto bien destacado es el síndrome debido a
la deleción 22q11.1, que se caracteriza por un fenotipo altamente variable, que incluye cardiopa-
tías congénitas, hendidura palatina, problemas de
inmunidad y/o retraso en el desarrollo, trastornos
mentales y autismo (60). Análisis de todo el ge-
noma en individuos con este síndrome, con y sin
cardiopatías congénitas, demostraron que tanto
CNVs comunes como raros fuera de la región de
deleción 22q11.2 eran más abundantes en el grupo
de individuos con cardiopatías (61,62). Además,
estos CNVs afectaban a las dosis de genes que más
probablemente modifican el riesgo de cardiopatía
en pacientes con dicho síndrome (61,62). En otro
estudio genómico, una microdeleción en 16p12.1
está asociada a un grave retraso del desarrollo
(63). Pero un hallazgo más interesante fue que los
probandos afectados portaban con mayor proba-
bilidad una segunda gran CNV, y estos individuos
mostraban un fenotipo más grave si se comparaba
con los que sólo tenían la microdeleción 16p12.1
(63). Por supuesto, el fenotipo autismo varía cuan-
do está asociado a otras patologías cuya etiología
genética es bien conocida. Por ejemplo, si bien la
tasa de TEA en el síndrome de Down es más baja
que la que se observa en el síndrome X-frágil y
otros síndromes con discapacidad intelectual, algo
nos dice el hecho de que las personas con síndro-
me de Down que no tienen TEA muestran habili-
dades sociales relativamente fuertes, mientras que
éstas se encuentran comprometidas en las perso-
nas con SD + TEA. Esta fortaleza en habilidades
sociales no se aprecia normalmente en los niños
que sólo presentan síndrome X-frágil, los cuales
incluso muestran importante ansiedad social aun
cuando no tengan TEA.
Las cardiopatías congénitas están presentes en
alrededor del 50 % de los individuos con síndro-
me de Down, y se ha estudiado el papel que juegan
las variaciones genéticas adicionales a la hora de
explicar ese aumento de riesgo de cardiopatía con-
génita observado en el síndrome de Down (64-66).

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 Aun cuando estos estudios se han realizado en muestras pequeñas, pudieron identificar SNPs y
CNVs en el Hsa21 así como genes y regiones genómicas no-Hsa21 que estaban enriquecidas en
individuos con SD + cardiopatías frente a individuos con síndrome de Down sin cardiopatías (64-
66). Estas observaciones apoyan la probabilidad de que variaciones genéticas de fondo jueguen un
papel significativo en la variabilidad fenotípica que se observa en el síndrome de Down.

INVESTIGACIÓN DE LA VARIACIÓN GENÉTICA QUE

ESTÁ ASOCIADA AL SD + TEA
La identificación de variantes genéticos adicionales que aumenten el riesgo de TEA en el síndrome
de Down requerirá un análisis genético comparado entre personas con síndrome de Down y per-
sonas con SD + TEA. Las variantes genéticas de interés pueden ser SNVs o pequeñas deleciones de
inserción (indels) que afecten a a genes individuales, o CNVs que originen pérdidas o aumentos
de número de copias en uno o más genes. Las técnicas que estudien el genoma en su totalidad, de
modo que capten todas las formas de variaciones genéticas, mejorarían grandemente la identifi-
cación de variantes que puedan modificar el riesgo de TEA en el síndrome de Down. En un estudio
piloto, se realizó un análisis de CNV usando microarrays basados en SNP en una pequeña muestra
de individuos con síndrome de Down (n = 48) y con SD + TEA (n = 12), con al menos confirmación
de uno de los padres de que se trataba de trisomía completa (es decir, no traslocación ni mosaicis-
mo). No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a
la carga total de CNVs, quizá debido al pequeño tamaño de la muestra. Sin embargo, se apreció un
enriquecimiento moderadamente significativo (p = 0,03) de unos pocos CNVs comunes (frecuen-
cia de población > 5%) en las muestras SD + TEA frente a las muestras de sólo síndrome de Down
Tamin Shaikh, no publicado). Además. se identificaron un gran número de CNVs raros y comunes

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en las muestras de SD + TEA. Muchas de estas CNVs afectaron a genes implicados en la regulación
de la función neuronal que son relevantes en la patofisiología del TEA.
La secuenciación de todo el exoma (whole exome sequencing, WES) en un subgrupo de estas mues-
tras (10 con síndrome de Down y 10 con SD + TEA) identificó variantes raras perjudiciales en unos
150 genes específicos para las muestras SD + TEA. El grupo génico estaba enriquecido en aquellos
propios de la familia cadherina, que codifica proteínas implicadas en la adhesión celular y otras
funciones que son críticas para el desarrollo de los circuitos neuronales y se encuentran implica-
das en el autismo y en otros fenotipos con problemas del neurodesarrollo (67). Se identificaron
también variantes raras en 20 genes del Hsa21, incluido el DSCAM, gen que ha sido considerado
recientemente como candidato en el autismo mediante WES y WGS (51). Otra muestra en el grupo
SD + TEA mostró una mutación nueva en el gen MED13L, que ha sido implicada en un síndrome
caracterizado por discapacidad intelectual y rasgos faciales y cardíacos (MRFACD, MIM: 616789),
y al que se le considera también como poderoso gen candidato de autismo basándose en WES y
perfil de transcriptoma (68). Aunque todos estos estudios preliminares son intrigantes, se ven muy
limitados por realizarse en muestras de pequeño tamaño, ya que muchas variantes ocurrirán en
sólo muestras de SD +TEA o de sólo síndrome de Down por simple azar. Para que gocen de poder
estadístico para detectar variaciones que sean relevantes para establecer riesgo de TEA en el sín-
drome de Down, se necesita investigar más con muestras de mayor tamaño.
El trabajo futuro se beneficiará enormemente con el uso de técnicas WGS para detectar todas las
formas de variación genética, tanto en regiones codificantes como no codificantes. Además, los
análisis genéticos necesitarán ir acompañados de análisis funcionales para verificar la importancia
de las variantes genéticas observadas en el desarrollo del TEA en el síndrome de Down. La caracte-
rización funcional debería incluir experimentos en organismos modelo, como los ratones, o en las
células derivadas de los pacientes, incluido el tejido cerebral post-mortem y las células pluripoten-
tes inducidas, diferenciadas hacia tipos de células neuronales.

Implicaciones para los test genéticos

El cribado prenatal no invasivo de síndrome de Down es ya práctica habitual en Estados Unidos.
Los laboratorios de diagnóstico genético ofrecen también paneles de cribado que pueden detectar
CNVs y otras variantes en genes cuya asociación con el TEA en la población regular es conocida.
La cantidad de información disponible a partir de los múltiples cribados puede ser atractiva para
futuros padres. Sin duda, el beneficio crítico del diagnóstico precoz de TEA en personas con o sin
síndrome de Down puede acelerar el acceso a terapias de intervención tempranas y más intensas,
las cuales son cruciales para el óptimo desarrollo.
Sin embargo, existen varias cuestiones que hacen prematuras las pruebas de comprobación de
TEA en personas con síndrome de Down. En primer lugar, está todavía por ver si las variantes
genéticas que subyacen en el SD + TEA son las mismas que se detectan en la población general.
En segundo lugar, debido a la compleja etiología del TEA, la presencia de variantes en genes can-
didatos de TEA no predice los resultados de la enfermedad. Se necesitarán futuros estudios que
ayuden a evaluar mejor las correlaciones genotipo-fenotipo, antes de que el análisis de las variantes
asociadas al TEA resulte útil en el síndrome de Down.

Nota. Este artículo es traducción española autorizada del publicado por los autores: The co-occurrence of
Down syndrome and autism spectrum disorder: is it because of additional genetic variations? Prenatal Diag-
nosis2016; 36: 1-6.

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REFERENCIAS

1. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, et al. Updated national 18. Kim YS, Fombonne E, Koh Y-J, et al. A comparison of DSM-
birth prevalence estimates for selected birth defects in the IV pervasive developmental disorder and DSM-5 autism
United States, 2004–2006. Birth Defects Res Part A-Clin spectrum disorder prevalence in an epidemiologic sam-
and Mol Teratol 2010;88(12):1008–16. ple. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53(5):500–
2. de Graaf G, Buckley F, Skotko BG. Estimates of the live 08.
births, natural losses, and elective terminations with 19. Hepburn S, Fidler D. What autism looks like in a child
Down syndrome in the United States. Am J Med Genet A with Down syndrome: the behavioral phenotype. In When
2015;167(4):756–67. Down Syndrome and Autism Intersect: A Guide to DS-ASD
3. Hickey F. Medical concerns in individuals with DS-ASD. In for Parents and Professionals, Margaret Froehlke RN, Za-
When Down Syndrome and Autism Intersect: A Guide to borek R (eds). Woodbine House; 2013. p 71–96.
DS-ASD for Parents and Professionals, Margaret Froehlke 20. Gibbs MV, Thorpe JG. Personality stereotype of nonins-
RN, Zaborek R (eds). Woodbine House; 2013. p 31–40. titutionalized Down syndrome children. Am J Ment Defic
4. Cotton SM, Richdale AL. Sleep patterns and behaviour in 1983;87(6):601–05.
typically developing children and children with autism, 21. Howlin P, Wing L, Gould J. The recognition of autism in
Down syndrome, Prader–Willi syndrome and intellectual children with Down syndrome—implications for interven-
disability. Res Autism Spectr Disord 2010;4(3):490–500. tion and some speculations about pathology. Dev Med
5. Lee P, Bhansali R, Izraeli S, et al. The biology, patho- Child Neurol 1995;37(5):406–14.
genesis and clinical aspects of acute lymphoblastic 22. Ji NY, Capone GT, Kaufmann WE. Autism spectrum disor-
leukemia in children with Down syndrome. Leukemia der in Down syndrome: cluster analysis of Aberrant Beha-
2016;30(9):1816–23. viour Checklist data supports diagnosis. J Intellect Disabil
6. Roubertoux PL, Kerdelhue B. Trisomy 21: from chromoso- Res 2011; 55: 1064–77.
mes to mental retardation. Behav Genet 2006;36(3):346– 23. Capone GT, Aidikoff JM, Goyal P. Adolescents and young
54. adults with Down syndrome presenting to a medical clinic
7. DiGuiseppi C, Hepburn S, Davis JM, et al. Screening for au- with depression: phenomenology and characterization
tism spectrum disorders in children with Down syndrome using the Reiss scales and Aberrant Behavior Checklist. J
population prevalence and screening test characteristics. Ment Health Res Intellect Disabil 2011; 4(4): 244–64.
J Dev Behav Pediatr 2010;31(3):181–91. 24. Worley G, Crissman BG, Cadogan E, et al. Down syndro-
8. Moss J, Richards C, Nelson L, et al. Prevalence of autism me disintegrative disorder: new-onset autistic regression,
spectrum disorder symptomatology and related beha- dementia, and insomnia in older children and adolescents
vioural characteristics in individuals with Down syndro- with Down syndrome. J Child Neurol 2015;30(9):1147–52.
me. Autism 2013; 17(4): 390–404. 25. Robins DL, Casagrande K, Barton M, et al. Validation of
9. Huerta M, Bishop SL, Duncan A, et al. Application of DSM- the Modified Checklist for Autism in Toddlers, Revised
5 criteria for autism spectrum disorder to three samples with Follow-up (M-ChAT-R/F). Pediatrics 2014;133(1):37–
of children with DSM-IV diagnoses of pervasive develop- 45.
mental disorders. Am J Psychiatry 2012;169(10):1056–64. 26. Magyar CI, Pandolfi V, Dill CA. An initial evaluation of the
10. Ohashi K, Mizuno Y, Miyachi T, et al. Concordance of Social Communication Questionnaire for the assessment
DSM-5 and DSMIV-TR classifications for autism spectrum of autism spectrum disorders in children with Down syn-
disorder. Pediatr Int 2015;57(6):1097–1100. drome. J Dev Behav Pediatr 2012;33(2):134–45.
11. Carter JC, Capone GT, Gray RM, et al. Autistic-spectrum 27. Warner G, Moss J, Smith P, et al. Autism characteristics
disorders in Down syndrome: further delineation and dis- and behavioural disturbances in similar to 500 children
tinction from other behavioral abnormalities. Am J Med with Down’s syndrome in England and Wales. Autism Res
Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B(1):87–94. 2014; 7(4): 433–41.
12. Hepburn S, Philofsky A, Fidler DJ, et al. Autism symptoms 28. Constantino JN, Gruber CP. Social Responsiveness Scale,
in toddlers with Down syndrome: a descriptive study. J 2nd ed. Western Psychological Services: Los Angeles, CA;
Appl Res Intellect Disabil 2008;21(1):48–57. 2012.
13. Christensen DL, Baio J, Braun KVN, et al. Prevalence 29. Moul C, Cauchi A, Hawes DJ, et al. Differentiating autism
and characteristics of autism spectrum disorder among spectrum disorder and overlapping psychopathology with
children aged 8 years—autism and developmental disa- a brief version of the Social Responsiveness Scale. Child
bilities monitoring network, 11 sites, United States, 2012. Psychiatry Hum Dev 2015;46(1):108–17.
MMWR CDC Surveill Summ 2016;65(3):1–23. 30. Channell MM, Phillips BA, Loveall SJ, et al. Patterns of au-
14. Dolva AS, Coster W, Lilja M. Functional performan- tism spectrum symptomatology in individuals with Down
ce in children with Down syndrome. Am J Occup Ther syndrome without comorbid autism spectrum disorder. J
2004;58(6):621–29. Neurodev Disord 2015;7(1):5. doi: 10.1186/1866-1955-7-5.
15. Evans DW, Kleinpeter FL, Slane MM, et al. Adaptive and 31. Bay MJ, Talisa VB, Vaurio RG, et al. Using the Autism Diag-
maladaptive correlates of repetitive behavior and restric- nostic Interview-Revised (ADI-R) and the Autism Diagnos-
ted interests in persons with Down syndrome and develo- tic Observation Schedule (ADOS) in diagnosing autism
pmentally-matched typical children: a twoyear longitudi- spectrum disorder (ASD) in children with Down syndrome
nal sequential design. PLoS One 2014;9(4). (DS). Ann Neurol 2013;74S145-S:.
16. Hepburn SL, MacLean WE. Maladaptive and repetitive be- 32. Harrison PL, Oakland T. Adaptive Behavior Assessment
haviors in children with Down syndrome and autism spec- System-3rd ed. WPS Publishing: Torrance, CA; 2015.
trum disorders: implications for screening. J Ment Health 33. Sappok T, Diefenbacher A, Budczies J, et al. Diagnosing
Res Intellect Disabil 2009;2(2):67–88. autism in a clinical sample of adults with intellectual disa-
17. Fidler DJ. The emerging Down syndrome behavioral phe- bilities: how useful are the ADOS and the ADI-R? Res Dev
notype in early childhood—implications for practice. In- Disabil 2013; 34(5): 1642–55.
fants Young Child 2005;18(2):86–103. 34. Risi S, Lord C, Gotham K, et al. Combining informa-

18 I revista síndrome de down I volumen 34, marzo 2017

 autismo y síndrome de down: ajustar el diagnóstico y profundizar en la genética

INVESTIGACIÓN

tion from multiple sources in the diagnosis of autism and calcium signaling. PLoS One 2016;11(4):.
spectrum disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 53. Jacquemont ML, Sanlaville D, Redon R, et al. Array-ba-
2006;45(9):1094–1103. sed comparative genomic hybridisation identifies high
35. Aman MG, Burrow WH, Wolford PL. The Aberrant Beha- frequency of cryptic chromosomal rearrangements in pa-
vior Checklistcommunity— factor validity and effect of tients with syndromic autism spectrum disorders. J Med
subject variables for adults in group homes. Am J Ment Genet 2006;43(11):843–49.
Retard 1995; 100(3): 283–92. 54. Pinto D, Delaby E, Merico D, et al. Convergence of genes
36. Capone GT, Grados MA, Kaufmann WE, et al. Down syn- and cellular pathways dysregulated in autism spectrum
drome and comorbid autism spectrum disorder: characte- disorders. Am J Hum Genet 2014;94(5):677–94.
rization using the Aberrant Behavior Checklist. Am J Med 55. Pinto D, Pagnamenta AT, Klei L, et al. Functional impact
Genet A 2005;134A(4):373–80. of global rare copy number variation in autism spectrum
37. Chen JA, Penagarikano O, Belgard TG, et al. The emer- disorders. Nature 2010;466(7304):368–72.
ging picture of autism spectrum disorder: genetics and 56. Gai X, Xie HM, Perin JC, et al. Rare structural variation
pathology. In Annu Rev Pathology: Mechanisms of Disea- of synapse and neurotransmission genes in autism. Mol
se, Abbas AK, Galli SJ, Howley PM (eds)10; 2015 111-144. Psychiatry 2012;17(4):402–11.
38. Jamain S, Quach H, Betancur C, et al. Mutations of the 57. Voineagu I, Wang X, Johnston P, et al. Transcriptomic
x-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 analysis of autistic brain reveals convergent molecular pa-
are associated with autism. Nat Genet 2003;34(1):27–29. thology. Nature 2011;474(7351):380–84.
39. Durand CM, Betancur C, Boeckers TM, et al. Mutations in 58. Rossignol DA, Frye RE. The use of medications approved
the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHA- for Alzheimer’s disease in autism spectrum disorder: a
NK3 are associated with autism spectrum disorders. Nat systematic review. Front Pediatr 2014;2:87.
Genet 2007;39(1):25–27. 59. Bourgeron T. From the genetic architecture to synaptic
40. Iossifov I, Ronemus M, Levy D, et al. De novo gene dis- plasticity in autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci
ruptions in children on the autistic spectrum. Neuron 2015;16(9):551–63.
2012;74(2):285–99. 60. Antshel KM, Kates WR, Roizen N, et al. 22q11.2 dele-
41. O’Roak BJ, Vives L, Girirajan S, et al. Sporadic autism exo- tion syndrome: genetics, neuroanatomy and cogniti-
mes reveal a highly interconnected protein network of de ve/behavioral features keywords. Child Neuropsychol
novo mutations. Nature 2012;485(7397):246–U136. 2005;11(1):5–19.
42. Neale BM, Kou Y, Liu L, et al. Patterns and rates of exonic 61. Mlynarski EE, Sheridan MB, Xie M, et al. Copy-number
de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature variation of the glucose transporter gene SLC2A3 and con-
2012;485(7397):242–U129. genital heart defects in the 22q11.2 deletion syndrome.
43. Vilardell M, Rasche A, Thormann A, et al. Meta-analysis Am J Hum Genet 2015;96(5):753–64.
of heterogeneous Down syndrome data reveals consistent 62. Mlynarski EE, Xie M, Taylor D, et al. Rare copy number va-
genome-wide dosage effects related to neurological pro- riants and congenital heart defects in the 22q11.2 deletion
cesses. BMC Genomics 2011;12(1):1–16. syndrome. Hum Genet 2016;135(3):273–85.
44. Sturgeon X, Le T, Ahmed MM, et al. Pathways to cognitive 63. Girirajan S, Rosenfeld JA, Cooper GM, et al. A recurrent
deficits in Down syndrome. Prog Brain Res 2012;197:73– 16p12.1 microdeletion supports a two-hit model for severe
100. developmental delay. Nat Genet 2010;42(3):203–U24.
45. Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C. Mouse models of 64. Sailani MR, Makrythanasis P, Valsesia A, et al. The com-
Down syndrome as a tool to unravel the causes of men- plex SNP and CNV genetic architecture of the increased
tal disabilities. Neural Plast 2012;2012:584071. doi: risk of congenital heart defects in Down syndrome. Geno-
10.1155/2012/584071. me Res 2013;23(9):1410–21.
46. van Bon BWM, Coe BP, Bernier R, et al. Disruptive de 65. Ramachandran D, Mulle JG, Locke AE, et al. Contribu-
novo mutations of DYRK1a lead to a syndromic form of au- tion of copy number variation to Down syndrome-as-
tism and ID. Mol Psychiatry 2016;21(1):126–32. sociated atrioventricular septal defects. Genet Med
47. Chang J, Gilman SR, Chiang AH, et al. Genotype to phe- 2015;17(7):554–60.
notype relationships in autism spectrum disorders. Nat 66. Ramachandran D, Zeng Z, Locke AE, et al. Genome-wi-
Neurosci 2015;18(2):191–98. de association study of Down syndrome-associated
48. Ray B, Long JM, Sokol DK, et al. Increased secreted atrioventricular septal defects. Gene Genome Genet
amyloid precursor protein-α (sappα) in severe autism: 2015;5(10):1961–71.
proposal of a specific, anabolic pathway and putative bio- 67. Redies C, Hertel N, Hübner CA. Cadherins and neuropsy-
marker. PLoS One 2011;6(6e20405). chiatric disorders. Brain Res 2012;1470:130–44.
49. Lahiri DK, Sokol DK, Erickson C, et al. Autism as early 68. Codina-Solà M, Rodríguez-Santiago B, Homs A, et al. In-
neurodevelopmental disorder: evidence for an sappα-me- tegrated analysis of whole-exome sequencing and trans-
diated anabolic pathway. Front Cell Neurosci 2013;7:94. criptome profiling in males with autism spectrum disor-
50. Bailey AR, Hou H, Song M, et al. Gfap expression and ders. Mol Autism 2015;6(1):1–16.
social deficits in transgenic mice overexpressing human
sappα. Glia 2013;61(9):1556–69.
51. Turner Tychele N, Hormozdiari F, Duyzend Michael H, et
al. Genome sequencing of autism-affected families re-
veals disruption of putative noncoding regulatory DNA.
Am J Hum Genet 2016;98(1):58–74.
52. Wen Y, Alshikho MJ, Herbert MR. Pathway network analy-
ses for autism reveal multisystem involvement, major
overlaps with other diseases and convergence upon MAPK

volumen 34, marzo 2017 I revista síndrome de down I 19