EDUCACIÓN CONTINUADA

EN EL LABORATORIO CLÍNICO
Ed Cont Lab Clín; 15: 1-10
2011-2012
INTERPRETACIÓN PRÁCTICA DE LA PROLONGACIÓN DEL
TIEMPO DE PROTROMBINA Y DEL TIEMPO DE
TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADA
Eduardo Arellano Rodrigo.
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clínic de Barcelona

El tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) son las
pruebas de coagulación básicas o de cribado más frecuentemente solicitadas al laboratorio clí-
nico en nuestro medio. Por este motivo, es muy importante para el médico de laboratorio, la
evaluación y la orientación diagnóstica de estas pruebas en el práctica diaria. Las indicaciones
de solicitud más habituales incluyen el control del tratamiento anticoagulante oral (antagonis-
tas de la vitamina K) o intravenoso (heparina sódica no fraccionada), el cribado preoperatorio
y el estudio de la diátesis hemorrágica congénita o adquirida. En el presente tema educacional
trataremos sucintamente la interpretación práctica de la prolongación del TP o del TTPa en el
laboratorio clínico.

HEMOSTASIA Y ORIENTACIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD HEMORRÁGICA

La correcta interpretación de las pruebas de coagulación requiere un conocimiento de la fisio-

patología de la hemostasia y de una valoración clínica del paciente. La hemostasia es un intri-
cado proceso biológico cuya finalidad es confinar la sangre en el torrente circulatorio y evitar la
hemorragia excesiva en el lugar de un vaso sanguíneo lesionado. Por motivos diagnósticos, la
respuesta hemostática se divide en dos partes fundamentales: la hemostasia primaria y secun-
daria. En la respuesta primaria, tras la lesión vascular se produce vasoconstricción (fase vascu-
lar), adhesión plaquetaria mediada por el colágeno y el factor de von Willebrand subendotelial
expuesto y finalmente, activación y agregación plaquetaria, que culmina con la formación de
un trombo plaquetario (fase plaquetaria). En la hemostasia secundaria, el factor tisular suben-
dotelial expuesto forma un complejo con el factor VII que produce la subsiguiente activación
del factor X, lo que conlleva finalmente a la generación de trombina y a la formación de una
red insoluble de fibrina (coagulación sanguínea). No obstante, este modelo dista bastante de
la realidad fisiológica, dado que actualmente se considera que el proceso de coagulación se
inicia con la expresión de factor tisular y se desarrolla sobre la superficie celular (fibroblasto,
monocito, plaqueta), dónde se genera progresivamente una concentración creciente de trom-
bina y finalmente, la activación y la agregación plaquetaria y la formación de fibrina se produce
simultáneamente.
Interpretación práctica de la prolongación del tiempo de protombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada E. Arellano

Desde el punto de vista clínico, esta dualidad simplista de la hemostasia, permite clasificar en
dos grandes grupos a las enfermedades hemorrágicas: las alteraciones de la hemostasia prima-
ria incluyen las enfermedades de las plaquetas o del factor de von Willebrand, mientras que
las alteraciones de la hemostasia secundaria se caracterizan por la deficiencia de los factores
de la coagulación. Una historia detallada de los antecedentes personales y familiares, así como
una exploración física minuciosa, permiten distinguir el origen congénito o adquirido de las
enfermedades hemorrágicas. Los trastornos adquiridos son más prevalentes en la práctica. Es
importante establecer el momento de inicio de la diátesis hemorrágica (recién nacido, infan-
cia o adulto) y su forma de presentación clínica, como el sangrado espontáneo (equimosis
en zonas no expuestas, epistaxis, menorragia, hemorragia digestiva, hematomas cutáneos o
musculares, hemartrosis) o postquirúrgico (circuncisión, amigdalectomía, exodoncias, parto).
Si estas manifestaciones hemorrágicas condicionan ingreso hospitalario o la transfusión de
hemoderivados tienen mayor relevancia clínica. Estos hallazgos y la presencia de antecedentes
familiares de sangrado aumentan la probabilidad de padecer una enfermedad hemorrágica
congénita. Ante la sospecha clínica de una enfermedad hemorrágica es necesaria la utilización
de las pruebas globales de coagulación y la determinación específica de factores de la coagula-
ción para establecer correctamente el diagnóstico. No obstante, la prolongación del TP o TTPa
no condicionan en sentido estricto riesgo hemorrágico, ya que principal factor de riesgo para
el sangrado son los antecedentes personales del paciente.

PRUEBAS BÁSICAS DE COAGULACIÓN

La evaluación global de la coagulación sanguínea en el laboratorio se realiza mediante la de-

terminación del TP y del TTPa, los cuales, se complementan con el recuento de plaquetas en
sangre periférica, la cuantificación de fibrinógeno y la realización del tiempo de trombina o
tiempo de reptilasa. Con los resultados de estas pruebas podremos establecer un diagnóstico
presuntivo en la mayoría de los casos. En determinadas ocasiones necesitaremos otras pruebas
de confirmación diagnóstica, como son la dosificación específica de factores de la coagulación
o la determinación de inhibidores de la coagulación (inhibidores directos de los factores de la
coagulación o anticoagulante lúpico). Es importante destacar que en el déficit del factor XIII las
pruebas básicas de coagulación son normales.

Aunque alejado de la realidad biológica, el uso del esquema clásico de la coagulación en forma
de cascada con dos vías de inicio (vía extrínseca y vía intrínseca) y un tronco común, sigue
siendo útil y pedagógico a la hora de interpretar correctamente las pruebas básicas de coagu-
lación. La cascada se inicia con la activación del factor VII mediante el factor tisular para la vía
extrínseca y con la activación del factor XII tras el contacto con superficies con carga negativa.
Ambas vías convergen en una vía común para generar trombina y finalmente fibrina (Figura 1).

La correcta interpretación de estas pruebas de coagulación depende de una preparación ade-

cuada del paciente (ayuno), la obtención pertinente de una muestra de sangre anticoagulada
con citrato sódico y un transporte (etapa preanalítica), procesamiento y análisis adecuado de

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la muestra (etapa analítica). Un manejo adecuado de estas fases es imprescindible para obtener
resultados fiables y evitar la obtención de nuevas muestras y un diagnóstico incorrecto. El citra-
to trisódico (0,105 mol/L, 3,2 %) es el anticoagulante estándar para la recolección de muestras
en las pruebas de coagulación. Dado que es un quelante del calcio inhibe la coagulación de
la muestra tras su extracción. El plasma obtenido tras centrifugación de la muestra de sangre
total anticoagulada con citrato sódico se utiliza para realizar las pruebas de coagulación. Tanto
el TP como el TTPa son pruebas funcionales in vitro, ya que cuantifican la actividad enzimática
coagulativa presente en una muestra, tras la adición de un activador de la coagulación y calcio
que conlleva a la subsiguiente formación de un coágulo. Actualmente ambas pruebas se rea-
lizan mediante coagulómetros automáticos que utilizan sistemas foto-ópticos para detectar la
formación del coágulo y sus resultados se expresan habitualmente en segundos.

Figura 1. Representación esquemática de la cascada de la coagulación. Se presentan los factores de

coagulación que contribuyen a la vía extrínseca, vía intrínseca y la vía común (líneas continuas), así como
las pruebas básicas de coagulación (líneas discontinuas) que evalúan estas vías.

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Tiempo de protrombina

Es el tiempo de coagulación obtenido tras añadir tromboplastina (factor tisular y fosfolípidos)

y calcio a una muestra de plasma anticoagulada con citrato sódico, y está determinado por
la actividad de los factores de la vía extrínseca (factor VII), de la vía común (factores II, V, X) y
del fibrinógeno (ver Figura 1). Desde el punto de vista histórico, dado que se utilizaba el tejido
cerebral como fuente extrínseca de factor tisular para iniciar la reacción de coagulación, esta
fase se denominó vía extrínseca. Los resultados se expresan en segundos, en cociente (razón)
y en tantos por ciento de actividad con respecto al TP normal medio (TPNM) de al menos 20
sujetos sanos de ambos sexos. En la literatura anglosajona únicamente se utiliza el tiempo en
segundos. Debido al diferente origen y potencia de las tromboplastinas para iniciar la reacción
de coagulación se estableció el uso de la razón normalizada internacional (INR). Esto ha permi-
tido comparar resultados entre laboratorios que utilizan una diferente sensibilidad de trombo-
plastinas. El cálculo del INR se realiza con la siguiente fórmula: INR = (TP del paciente/ TPNM
de los controles)ISI, siendo ISI el índice de sensibilidad internacional específico para cada trom-
boplastina, dado por la OMS. En nuestro medio el ISI medio oscila entre 1 y 1,2 habitualmente.
El uso del INR se debe reservar únicamente en el control del tratamiento anticoagulante con
antagonistas de la vitamina K, no siendo adecuada su utilización en los estudios de diagnóstico
diferencial de la enfermedad hemorrágica. El diagnóstico diferencial de la prolongación del TP
incluye el déficit adquirido o congénito de los factores VII, X, V y II o el fibrinógeno. La causa
más común de esta prolongación está relacionada con el déficit congénito del factor VII, así
como el déficit adquirido de los factores dependientes de la vitamina K debido al tratamiento
con antagonistas de la vitamina K, hepatopatía crónica o síndrome de malabsorción. En la Ta-
bla 1 se resume las características de las pruebas básicas de coagulación.

Prueba Reactivo Valores normales* Vía estudiada Diagnóstico

Déficit de factor VII

12-14 segundos
Factor tisular Déficit de los factores
Tiempo de Razón 0,85-1,15 Extrínseca
Fosfolípidos dependientes de vitamina K
protombina INR 0,85-1,15 y común
Calcio Hepatopatía
80-100%
Coagulopatía de consumo

Tiempo de Sílica Hemofilias

25-33 segundos
tromboplastina Fosfolípidos Intrínseca Enfermedad con Wilebrand
Razón 0,85-1,15
parcial activada Calcio Tratamiento con heparina

Conversión de
Dosis alta de
Fibrinógeno 1,5-4-5 g/L fibrinógeno a Hipo o hiperfibrinogenemia
trombina
fibrina

Conversión de Desfibrinogenemia
Tiempo de Dosis baja de
25-33 segundos fibrinógeno a Presencia de heparina
tombina trombina
fibrina (alargado)

Conversión de Desfibrinogenemia
Tiempo de Veneno de
20-27 segundos fibrinógeno a Presencia de heparina
reptilasa víbora
fibrina (normal)

Tabla 1. Resumen de las pruebas básicas de coagulación.

*Valores normales del Hospital Clínic. Cada laboratorio debe establecer sus propios valores de normalidad.

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Tiempo de tromboplastina parcial activada

Es el tiempo de coagulación obtenido tras añadir un activador cargado negativamente (sílica,

caolín o ácido elágico), tromboplastina parcial (fosfolípidos) y calcio a una muestra de plasma
anticoagulada con citrato sódico y está determinado por la actividad de los factores de la vía
intrínseca (Figura 1). Dado que el propio contacto con el vidrio es un activador de la fase de
contacto de la coagulación sin añadir otras sustancias, se denominó a esta fase vía intrínseca. El
resultado se expresa en segundos y se suele acompañar de un cociente paciente/control para
una interpretación más sencilla. El TTPa se utiliza frecuentemente para el control anticoagu-
lante de la heparina no fraccionada. El TTPa suele estar prolongado en el déficit de los factores
VIII, IX, XI y XII. El déficit de los factores V, X y II (inferiores al 5 U/dL) o la hipofibrinogenemia
también pueden alargar el TTPa.

INTERPRETACIÓN PRÁCTICA DE LA PROLONGACIÓN DE LAS PRUEBAS DE

COAGULACIÓN

Antes de interpretar las pruebas de coagulación es necesario conocer ciertos datos clínicos (his-
toria de enfermedades hemorrágicas, hepatopatía, poliglobulia, toma de fármacos anticoagu-
lantes) y presuponer que las condiciones preanalíticas y analíticas han sido adecuadas. Existen
una serie de preguntas consecutivas que debemos responder para interpretar correctamente
estas pruebas. Algunas de estas preguntas son de difícil respuesta dada la frecuente ausencia
de datos clínicos en las solicitudes.

Descartar que los TP o TTPa anormales no sean debidas a un artefacto de laboratorio

Ciertas variables preanalíticas condicionan con gran frecuencia que los resultados de estas
pruebas de laboratorio no sean reales en la práctica (Tabla 2). De este modo, un ayuno inade-
cuado del paciente, una venopunción dificultosa, una concentración inapropiada de citrato
sódico, la contaminación de la muestra (suero, heparina) o un tiempo considerable en el pro-
cesamiento de la muestra, son factores que pueden contribuir a un resultado erróneo que no
se corresponde con la realidad del paciente. Por tanto, ante un resultado inesperado, es ne-
cesario repetir la extracción y las pruebas para confirmar el resultado y descartar un artefacto.

Variable Mecanismo

Venopunción difícil Activación parcial de la coagulación

Compresión con torniquete prolongada Coagulación parcial de la muestra
Mezcla inadecuada del tubo tras extracción

Extracción a través de catéteres Contaminación con heparina o soluciones de

infusión
Poliglobulia
Volumen de llenado menor al recomendado Volumen de plasma reducido y exceso de citrato
(mayor efecto quelante o anticoagulante)
Hiperlipidemia
Muestra hemolizada o ictérica Interferencia en lectura foto-óptica

Tabla 2. Principales variables preanalíticas que influyen en el resultado de las pruebas básicas de coagulación.

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Descartar que el paciente tenga una enfermedad sistémica

Con frecuencia determinadas enfermedades se asocian con resultados anormales para el TP

o TTPa. Como ya hemos comentado, la poliglobulia (secundaria a una enfermedad respirato-
ria, cardiopatía cianógena o policitemia vera) puede causar un resultado no real debido a un
exceso del anticoagulante. También es importante conocer la existencia de una hepatopatía
crónica (TP alargado, hipofibrinogemia), conectivopatía (TTPa alargada) o una coagulopatía
de consumo (TP alargado con mayor frecuencia, aunque también puede alargarse el TTPa).

Descartar que el paciente reciba tratamiento anticoagulante

El uso de anticoagulantes causa con gran frecuencia la prolongación de los tiempos de coa-
gulación. El uso de antagonistas de la vitamina K causa un déficit adquirido de los factores
dependientes de la vitamina K y determina una prolongación del TP (factores II, VII, X) y en
ocasiones del TTPa (factor IX). El tratamiento con heparina no fraccionada o su presencia en la
muestra durante la extracción mediante catéter causa un TTPa prolongado debido a su activi-
dad antitrombina. Aunque por su principal actividad anti-factor X, las heparinas de bajo peso
molecular o fraccionadas no alargan el TTPa, ocasionalmente se puede observar un discreto
alargamiento del mismo (según la heparina utilizada). Los inhibidores directos de la trombina
como lepidurina o dabigatrán pueden alargar ambas pruebas, aunque la prolongación del
TTPa es más constante. Del mismo modo, los anticoagulantes orales anti-factor X activado
como el rivaroxabán o apixabán también pueden alargar TP y, en menor medida, el TTPa.

¿Qué pruebas adicionales debemos utilizar para el estudio de un TP o/y TTPa anormales
en el laboratorio?

La utilización de pruebas adicionales para investigar la causa de la prolongación del TP o TTPa

dependerá de los datos clínicos disponibles y de la organización del laboratorio. Así, las prue-
bas más habituales son el tiempo de trombina, el tiempo de reptilasa, el uso de reactivos que
contienen heparinasa, la realización de las pruebas de mezclas o de confirmación para la pre-
sencia de anticoagulante lúpico o inhibidores de factores y finalmente la dosificación de facto-
res de la vía extrínseca o intrínseca. El tiempo de trombina, el tiempo de reptilasa y los reactivos
que contienen heparinasa se usan frecuentemente para descartar la presencia de heparina en
una muestra cuando el TTPa es anormal. La utilización de las pruebas de mezclas persiguen
averiguar la causa de la prolongación de los tiempos de coagulación y discernir si es debida a
la presencia de una deficiencia de factores o de inhibidores de la coagulación. En este estudio,
el plasma del paciente se mezcla a partes iguales con plasma control y después de la pertinente
incubación, se repite el tiempo de coagulación. Dos resultados son posibles:

i. si el tiempo de coagulación (TP o TTPa) corrige (es decir, el tiempo se acorta y está dentro
de los valores normales) indica que existe un déficit de uno o más factores de la coagulación,
ya que el plasma normal aporta factores que son carentes en el plasma problema;

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Interpretación práctica de la prolongación del tiempo de protombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada E. Arellano

ii. si el tiempo de coagulación (TP o TTPa) no corrige (es decir, el tiempo no se acorta o se
acorta mínimamente y no está dentro de los valores normales) indica que existe un inhibidor
de la coagulación en el plasma problema, el cual causa la inhibición de la acción coagulante
aportada por los factores del plasma normal.

Fundamentalmente, existen tres tipos de inhibidores:

1. Los fármacos como las heparinas y los inhibidores directos de la trombina

2. Inhibidores tipo anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico o anticardiolipina)

3. Inhibidores directos de los factores de coagulación (anticuerpos anti-factor VIII o anti-

factor V).

VALORACIÓN PRÁCTICA DE LA PROLONGACIÓN DEL TTPA

TTPa que corrige con plasma normal

Para un TTPa prolongado que corrige con plasma normal, la causa más frecuente es el déficit
de los factores de la vía intrínseca. Un causa común de TTPa anormal (que frecuentemente se
asocia con TP anormal) es la sobredescoagulación inducida por antagonistas de la vitamina K
(por afectación del factor IX), la hepatopatía crónica evolucionada o la coagulopatía de con-
sumo. Un déficit grave de los factores de contacto (precalicreína, cininógeno de alto peso mo-
lecular o factor XII) causa una importante prolongación del TTPa, pero no tiene trascendencia
clínica, ya que no causa clínica hemorrágica. En contraste, el déficit de los factores VIII, IX o XI
determina clínica hemorrágica dependiendo de la concentración individual para cada uno de
ellos. La coagulopatía más frecuente en nuestro medio es la enfermedad de von Willebrand
tipo 1, que habitualmente se asocia a un TTPa alargado, aunque este puede faltar, dependien-
do de la concentración de factor VIII. Le siguen en frecuencia la hemofilia A y hemofilia B de-
bidas al déficit congénito de los factores VIII o IX, respectivamente. Dada su transmisión ligada
al cromosoma X, las mujeres portadoras de la enfermedad (para la hemofilia A o hemofilia B)
pueden tener un TTPa alargado (si el VIII o IX son anormales, entre 30-50 U/dL) o normal (si
el VIII o IX son normales).

TTPa que no corrige con plasma normal

Cuando el TTPa no corrige con la mezcla de plasma normal sugiere la existencia de un inhibi-
dor. La presencia de heparina en la muestra problema es lo más frecuente en la práctica diaria.
En este sentido, el tiempo de trombina, que determina el tiempo de coagulación tras añadir
trombina a bajas concentraciones al plasma problema (paso de fibrinógeno a fibrina) es muy
sensible a la presencia de heparina. Al contrario, el tiempo de reptilasa que valora el tiempo
de coagulación tras añadir veneno de víbora al plasma problema, no se afecta por la presencia
de heparina. Así pues, un tiempo de trombina prolongado y un tiempo de reptilasa normal
sugiere la presencia de un inhibidor directo de la trombina o de heparina no fraccionada. Por

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otra parte, la existencia de anticuerpos antifofolipídicos es una causa relativamente frecuente

de alargamiento del TTPa. Se trata de un artefacto de laboratorio que determina la inhibición
de la coagulación in vitro, pero clínicamente se asocia con un aumento de la incidencia de
trombosis. Si son muy efectivos pueden causar también alargamiento del TP, aunque no es
frecuente. Es recomendable el uso de al menos dos pruebas para su diagnóstico. Un tiempo de
coagulación acortado después de añadir fosfolípidos en un TTPa moficado por dilución, o con
el uso del tiempo del veneno de víbora de Russell, confirma que la inhibición de la coagulación
es dependiente de la presencia de fosfolípidos. Finalmente, la existencia de inhibidores direc-
tos contra ciertos factores de la coagulación es infrecuente, pero hay que tenerla presente ya
que causan clínica hemorrágica que puede comprometer la vida. El desarrollo de inhibidores
anti-FVIII en pacientes afectos de hemofilia A grave se da hasta en el 30 % de los casos como
respuesta a la terapéutica sustitutiva. La hemofilia adquirida es una enfermedad autoinmune
infrecuente que se caracteriza por una importante diátesis hemorrágica (hemorragia digestiva
y hematomas musculares) y por la existencia de autoanticuerpos dirigidos contra el factor VIII.
Es posible determinar su título mediante la técnica Bethesda, que consiste en determinar la
actividad del factor VIII en la mezcla de plasma normal y problema a diferentes diluciones con
respecto una curva de calibración. Por definición, una unidad Bethesda es la concentración de
inhibidor necesaria para neutralizar el 50% del factor VIII añadido durante una incubación de
2 horas. (Figura 2).

Figura 2. Esquema de valoración práctica de la prolongación del tiempo de protrombina (TP) y el tiempo
de tromboplastina parcial activada (TTPa). TT: tiempo de trombina; TR: tiempo de reptilasa, TVVR: tiempo
del veneno de víbora de Russell. Ver texo. Modificado de Kamal et al (2007).

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VALORACIÓN PRÁCTICA DE LA PROLONGACIÓN DEL TP

TP que corrige con plasma normal

Para un TP prolongado que corrige con plasma normal, la causa más frecuente es el déficit de
los factores de la vía extrínseca o vía común. La desnutrición, el síndrome de malabsorción,
la hepatopatía crónica y el uso de antagonistas de la vitamina K son una causa común en los
pacientes hospitalizados. En este grupo de pacientes se ven afectados por un déficit adquirido
de los factores vitamina K dependientes (factores II, VII, IX, X). En contraste, en la hepatopatía
crónica se puede observar también un déficit de factor V, que a su vez es un marcador de la
función hepática. Una de las coagulopatías congénitas más frecuentes en nuestro medio es el
déficit moderado de FVII (20-50 U/dL), que habitualmente no presenta riesgo hemorrágico.
Otro hallazgo menos frecuente es el déficit moderado de los factores V o X de causa congénita.
Las deficiencias congénitas graves de los factores II, V y X causan una prolongación combinada
del TP y TTPa. Aunque una rareza, se puede encontrar un déficit adquirido del factor X en la
amiloidosis.

TP que no corrige con plasma normal

Cuando el TP no corrige con la mezcla de plasma normal sugiere la existencia de un inhibidor.

Habitualmente se asocia a un TTPa prolongado. Aunque los reactivos para el TP contienen
neutralizadores para la heparina (hasta 2 U/mL), su presencia en exceso puede causar una
prolongación del TP y TTPa. En este contexto, el uso de un reactivo que contiene heparinasa
puede ser útil para obtener el resultado real del TP. De este modo, se incuba la muestra con
heparinasa que hidroliza la heparina no fraccionada presente y se determina de nuevo el TP.
Aunque es poco frecuente, la presencia de inhibidores tipo antifosfolípidico o inhibidores di-
rectos del factor II o V pueden causar una prolongación del TP y TTPa. (Figura 2).

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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO

COMITÉ DE EDUCACIÓN

M.C. Villà (presidenta), D. Balsells, M. Gassó, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodríguez

ISSN 1887-6463

Octubre 2011 (recibido para publicación abril 2011)

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