1-2015. Material Compilado por: Prof. Rafael González P.

GLUCOGENOSIS (ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO)

La glucosa es el sustrato de la glucólisis, única vía para obtener energía (ATP) en condiciones de anaerobiosis o en ausencia de
mitocondrias, como ocurre en los hematíes. Además, la glucosa es la principal fuente energética del cerebro, por lo que una disminución de la
glucosa disponible puede dañarlo significativamente. Esto justifica los complejos mecanismos de control que el hígado ha desarrollado para
mantener una glucemia constante. La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provienen del almidón, la sacarosa y la lactosa, que son
hidrolizados a los monosacáridos libres, glucosa, fructosa y galactosa, en la pared intestinal. La galactosa y la fructosa son rápidamente
metabolizadas por el hígado mediante su conversión a glucosa. Este metabolismo no está sujeto a regulación. La glucosa es utilizada como fuente
de energía por la mayoría de los tejidos.

Sin embargo, el hígado sólo emplea una mínima parte de la glucosa para obtener energía, ya que para ello consume principalmente
ácidos grasos. Su función fundamental es la conservación de la concentración plasmática de glucosa. Cuando ésta aumenta, por ejemplo tras la
ingestión, el hígado capta glucosa y la almacena en forma de glucógeno. Cuando la glucemia disminuye, como ocurre en el ayuno, el hígado
libera glucosa a la sangre en beneficio del cerebro, los hematíes y otros tejidos. Esta glucosa proviene de la hidrólisis del glucógeno o de la
gluconeogénesis a partir de precursores no hidratos de carbono (piruvato, lactato, glicerol y algunos aminoácidos).

El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces α-1,4 y en un 7-10%
por enlaces α-1,6. Estas uniones confieren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que permite acumular millones de moléculas de
glucosa sin variación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de tejido y
unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embargo, este contenido fluctúa notablemente como consecuencia de la alimentación y de los
estímulos hormonales. En el hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la glucemia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de
energía (ATP) durante la contracción muscular.

La internalización de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a glucosa-6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa –que en el
hígado es específicamente una glucocinasa–. La G-6-P se convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfoglucomutasa. La G-1-P
utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en uridindifosfato glucosa (UDPG).
Seguidamente, a partir de un polímero preexistente, se van añadiendo restos de glucosa a través de enlaces α-1,4 por acción de la glucógeno-
sintetasa. Mediante la enzima ramificante (α-1,4-glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacárido con uniones α-1,4 a una posición
α -1,6, se completa la estructura normal del glucógeno.

La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramificante. La
fosforilasa hidroliza los enlaces α -1,4 liberando G-1-P. Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y una inactiva b. El paso de la
forma b a la a requiere la participación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desramificante es una proteína bifuncional. Su actuación
incluye dos pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una cadena lateral en degradación a una central (actividad de transferasa de
glucano), dejando un único resto de glucosa unido a la cadena central por un enlace α -1,6. Éste es hidrolizado en un segundo paso a glucosa libre
(actividad α -1,6-amilasa).

Esta degradación del glucógeno se traduce en la formación de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-1-P es convertida
en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa. Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la glucemia, la G-6-P debe ser
defosforilada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, por estar ausente dicha enzima, la G-1-P y la G-6-P entran en la
glucólisis para la obtención de ATP durante la contracción muscular.

La regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa extracelular. Para
mantener la glucemia, el hígado actúa como dador o captador de glucosa, dependiendo de los niveles extracelulares. Las enzimas clave para la
regulación son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones en cascada
que utilizan el AMPc para la activación de la fosforilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insulina activa la síntesis de glucógeno.

En el músculo no existe la regulación del metabolismo del glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosforilasa-b-cinasa, y
es el mismo glucógeno el que actúa inhibiendo la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina favorece la síntesis de glucógeno.

Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos que afectan el
metabolismo del glucógeno pueden dividirse en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática hipoglucémica y las musculares. Dentro
del primer grupo estarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la
glucólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin embargo, existen entidades que presentan una fisiopatología peculiar, como las
glucogenosis tipos II y IV. En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de 1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más
frecuentes.
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GLUCOGENOSIS TIPO IA O ENFERMEDAD DE VON GIERKE

Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la obtención de glucosa a
través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida por hipoglucemia sintomática,
hepatomegalia, nefromegalia, facies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias, más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica
e hiperlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridos como del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xantomas eruptivos y
cambios retinianos típicos. La hepatomegalia y la nefromegalia son importantes, en tanto que la esplenomegalia es discreta. La hiperuricemia,
como consecuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los individuos afectos a
partir de la adolescencia. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante valoración de la glucosa-6-fosfatasa en el hígado y la demostración de
los agregados de glucógeno en el citoplasma de los hepatocitos.

El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la acidosis láctica mediante una alimentación frecuente durante el día y continua
por sonda nasogástrica durante la noche. El régimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que no contengan galactosa o fructosa.

GLUCOGENOSIS TIPO II O ENFERMEDAD DE POMPE

Esta glucogenosis se debe a la deficiencia de la enzima α-glucosidasa, encargada de la degradación del glucógeno intralisosomal. A
diferencia de las otras glucogenosis, no provoca las anomalías típicas del metabolismo intermediario. Hay tres formas de presentación: infantil,
juvenil y adulta. La primera se caracteriza por hipotonía con debilidad muscular, cardiomegalia y hepatomegalia. Las enzimas musculares están
aumentadas. Estos pacientes suelen fallecer al año de vida por insuficiencia cardíaca. La forma juvenil cursa con distrofia muscular de carácter
progresivo y anomalías en la marcha. La visceromegalia es variable. La evolución es lenta hasta la muerte por descompensación
cardiorrespiratoria. La forma adulta se manifiesta en la segunda o la tercera décadas sólo con miopatía. El diagnóstico definitivo se efectúa
mediante la valoración de la a-glucosidasa en fibroblastos y la acumulación intralisosomal de glucógeno en hígado y músculo. Estos pacientes
presentan además una oligosacariduria típica. No existe tratamiento. Es posible el diagnóstico prenatal mediante la valoración enzimática en
vellosidades coriónicas y amniocitos.
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GLUCOGENOSIS TIPO III O ENFERMEDAD DE CORI

Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desramificante, amilo-α-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pacientes pueden
presentar hipoglucemias a partir del primer año de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Ia pero más leve. Sin embargo, se
diferencia de esta última por la presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye, al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes
formas fenotípicas. En general evolucionan con la edad a miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los adultos. Alrededor del 80% de
los pacientes presentan hipoglucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéridos mucho más atenuada que en el tipo Ia.

No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifiesta. El diagnóstico se basa en la demostración de la acumulación de
glucógeno, de la deficiencia de amilo alfa-1,6-glucosidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa en la orina.

GLUCOGENOSIS TIPO IV, ENFERMEDAD DE ANDERSEN

Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la enzima ramificante amilo α-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínicamente estos
pacientes presentan, en el período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo
consiguiente de cirrosis hepática a causa de la acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el
segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con unos niveles de
glucógeno dentro de la normalidad. El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en fibroblastos y hematíes y en la
acumulación de glucógeno de estructura anómala en tejidos. El único tratamiento paliativo es, al parecer, el trasplante hepático.

GLUCOGENOSIS TIPO V O ENFERMEDAD DE McARDLE

Está causada por la deficiencia de la enzima fosforilasa muscular. Clínicamente estos pacientes presentan intolerancia al ejercicio,
asociada a mialgias y debilidad muscular,que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se producen mioglobinuria e insuficiencia renal.
La edad de aparición más frecuente es la infancia. Sin embargo, existe una gran variabilidad fenotípica, que comprende desde una miopatía
infantil fatal hasta una miopatía moderada de aparición en la cuarta o la quinta décadas. El diagnóstico definitivo se establece mediante la
determinación de fosforilasa en músculo obtenido por biopsia.
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GLUCOGENOSIS TIPO VI O ENFERMEDAD DE HERS

En este grupo se incluyen los pacientes que presentan déficit de la actividad fosforilasa no muscular. Esta enzima se presenta en dos
formas: una inactiva, b, que se transforma en activa, a, por fosforilación de un resto de serina, catalizado por la enzima fosforilasa-b-cinasa. La
fosforilasa-b-cinasa es una proteína heteropolimérica formada por cuatro subunidades diferentes (α, β, γ y δ) codificadas por genes diferentes.

Las subunidades α y β son las que regulan la actividad catalítica en función del grado de fosforilación. Por lo tanto, el déficit de
fosforilasa puede estar causado tanto por una alteración de la fosforilasa per se como por una mutación en los genes que codifican cada una de las
cuatro subunidades de la fosforilasa-b-cinasa. Aunque clínicamente existe una gran variabilidad fenotípica, las manifestaciones más frecuentes
son la hepatomegalia, el retraso motor y del crecimiento y la hiperlipemia. Algunos pacientes presentan hipoglucemia cetósica en ayunas.

Se han descrito algunos pacientes con déficit sólo de la fosforilasa-cinasa muscular y con una presentación clínica variable desde una
miopatía grave en la infancia hasta una intolerancia al ejercicio en un paciente adulto. Se han descrito 2 pacientes que presentaron un déficit de
fosforilasa-cinasa exclusivamente en el miocardio, de curso mortal.

El diagnóstico de la deficiencia de fosforilasa hepática puede realizarse en hematíes, aunque éstos no siempre reflejan la actividad
hepática, como consecuencia de las numerosas isoenzimas de este tipo celular. El diagnóstico diferencial con las glucogenosis tipos I y III se basa
en la sintomatología, mucho más benigna, que en ocasiones ni siquiera justifica la biopsia hepática.

GLUCOGENOSIS TIPO VII O ENFERMEDAD DE TAURI

Se debe a la deficiencia de la enzima fosfofructocinasa, cuya función es fosforilar la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-difosfato. Por lo
tanto, un bloqueo de este paso determina la incapacidad para la obtención de energía a partir de la glucosa libre o del glucógeno. La enzima es un
tetrámero, que en el músculo está formado por un único tipo de subunidades. En los hematíes se expresan dos subunidades diferentes, la del
músculo y la hepática. Los pacientes afectos de esta deficiencia presentan una miopatía muscular con intolerancia al ejercicio acompañado de
calambres, mioglobinuria e hiperuricemia. Estos dos últimos síntomas son menos acusados que en la glucogenosis tipo V, entidad clínicamente
muy similar. Se diferencia, además, de esta última porque los pacientes presentan anemia hemolítica (como consecuencia del déficit parcial de la
fosfofructocinasa eritrocitaria). El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en el músculo y el déficit parcial en los hematíes.
Aunque la acumulación de glucógeno es moderada, éste presenta una estructura lineal parecida a la que se detecta en la glucogenosis tipo IV.
Esto se debe al incremento de la G-6-P que se produce como consecuencia del bloqueo. Este incremento activa la glucógeno-sintetasa, lo que
ocasiona un desequilibrio de la relación entre la actividad de esta última enzima y la ramificante. Estos pacientes no requieren una terapia
específica, pero es recomendable, a diferencia de las otras glucogenosis, no tomar hidratos de carbono antes del ejercicio, ya que provocan una
disminución de los ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos, única fuente alternativa del músculo en estos pacientes.
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GLUCOGENOSIS TIPO 0 O DEFICIENCIA DE GLUCÓGENO-SINTETASA

Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemias e hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias posprandiales. El hígado está
ligeramente aumentado de tamaño y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hipoglucemias cetósicas. Al igual que la glucogenosis
tipo III, el déficit se demuestra en el hígado y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas frecuentes ricas en proteínas para prevenir la
hipoglucemia y la cetosis.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA

Se conocen tres trastornos del metabolismo de la galactosa que producen galactosemia: las deficiencias de galactocinasa, galactosa-1-
fosfato-uridiltransferasa y uridindifosfogalactosa-4-epimerasa. Estas tres entidades son de herencia autosómica recesiva y causan algún tipo de
síndrome tóxico. Por ello, es esencial establecer un diagnóstico y un tratamiento rápidos. La fuente más importante de galactosa en la dieta es el
disacárido lactosa, principal azúcar de la leche. La hidrólisis de la lactosa por la lactasa intestinal la desdobla en sus dos componentes, glucosa y
galactosa. La galactosa es metabolizada en el hígado mediante una serie de reacciones enzimáticas que tienen como objetivo su isomerización a
glucosa, para su posterior utilización. El metabolismo de la galactosa y sus trastornos tienen particular importancia en el recién nacido, cuya
nutrición está basada en la ingesta de leche.

Cuando el metabolismo de la galactosa está interrumpido por deficiencia de alguna de sus enzimas, se acumulan los sustratos
precedentes no metabolizados. En todos los casos hay acumulación de galactosa, que es demostrable en sangre (galactosemia) y orina
(galactosuria). La galactosa acumulada puede reducirse mediante la aldosa-reductasa. El galactitol así formado no se metaboliza ulteriormente,
sino que se acumula en algunos tejidos o es excretado por el riñón. La aldosa-reductasa es particularmente abundante en el cristalino, donde el
galactitol formado se acumula causando cataratas por efecto del aumento de la presión osmótica. También, aunque en menor proporción, la
galactosa puede ser oxidada a galactonato. La presencia de galactitol y galactonato puede demostrarse en plasma, orina o tejidos de los pacientes
galactosémicos.

En las deficiencias de transferasa y epimerasa se acumula además galactosa-1-fosfato, que es demostrable en hematíes y otros tejidos de
los pacientes afectos. Este compuesto se ha relacionado con la afectación sistémica y neurológica que caracteriza estas enfermedades, aunque la
causa bioquímica de su toxicidad no está aún totalmente aclarada. El cuadro clínico de las galactosemias es el resultante de la toxicidad de la
galactosa o sus derivados. En la deficiencia de galactocinasa es más leve y suele limitarse al desarrollo de cataratas. En las deficiencias de
transferasa y epimerasa aparece un cuadro agudo caracterizado por rechazo del alimento, vómitos, diarreas, fallo de crecimiento, ictericia,
hepatopatía, retraso mental y cataratas.

En algunos países se llevan a cabo programas de detección precoz de galactosemia en recién nacidos. Sin embargo, en la mayoría de los
casos, cuando se detecta un caso positivo, el niño afecto ha sido ya ingresado en el hospital, normalmente a causa de su ictericia.

Ante un paciente con un cuadro clínico sugestivo de galactosemia y que consume una dieta láctea, el primer dato diagnóstico es la
presencia de cuerpos reductores en orina. El tratamiento se basa, en todos los casos, en la restricción de la galactosa de la dieta. En los cuadros
agudos, los síntomas desaparecen con rapidez tan pronto se ha instaurado la alimentación sin galactosa.

DEFICIENCIA DE GALACTOCINASA

La galactocinasa es la enzima responsable de la Fosforilación de la galactosa. En los individuos afectados, las cataratas son
normalmente la única alteración, aunque en algún caso se han descrito trastornos neurológicos cuya relación con la enfermedad no ha sido
totalmente aclarada.

Su prevalencia se ha calculado en 1/40.000 recién nacidos. El primer paso consiste en demostrar el aumento de galactosa y galactitol en
sangre y orina tras la ingestión de leche o la prueba de sobrecarga de galactosa. La eliminación de la leche de la dieta parece ser suficiente para
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evitar el desarrollo de cataratas, de modo que pueden tolerarse otras fuentes menores de galactosa, como legumbres, verduras, derivados lácteos,
productos farmacéuticos con galactosa como excipiente, etc.

DEFICIENCIA DE GALACTOSA-1-FOSFATOURIDILTRANSFERASA O GALACTOSEMIA CLÁSICA

Este síndrome fue descrito en 1935. Las estimaciones de su incidencia son muy variables, pero la prevalencia media es de 1/62.000. La
enfermedad se manifiesta durante la lactancia, a partir del cuarto o quinto día de vida, por ictericia, rechazo del alimento, letargia, hepatomegalia,
edema y ascitis, que suelen llevar a la muerte por insuficiencia hepática y renal y Sepsis. Es importante suspender la administración de leche tan
pronto se sospeche el diagnóstico de galactosemia.

DEFICIENCIA DE URIDINDIFOSFOGALACTOSA-4-EPIMERASA

Se han descrito pocos casos de deficiencia generalizada de epimerasa. El cuadro clínico es totalmente similar al de la galactosemia
clásica e incluye la hipotonía como un rasgo característico. El diagnóstico se sospecha por el hallazgo de galactosemia, acumulación de galactosa-
1-fosfato y la actividad Transferasa normal.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

Se conocen tres trastornos del metabolismo de la fructosa. La fructosuria esencial, la intolerancia hereditaria a la fructosa y el déficit de
fructosa-1,6-difosfatasa. Los dos primeros atañen al metabolismo de la fructosa per se, es decir, a su conversión en metabolitos utilizables por la
glucólisis o la gluconeogénesis. La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa afecta un paso clave de la gluconeogénesis. En relación con ellos está
la deficiencia de sorbitol-deshidrogenasa, enzima que genera fructosa a partir de sorbitol.

DEFICIENCIA DE FRUCTOCINASA O FRUCTOSURIA ESENCIAL

La deficiencia de actividad fructocinasa en hígado, riñón y mucosa intestinal determina una incapacidad para metabolizar la fructosa de
la ingesta. La fructosa se detecta en plasma (fructosemia) y orina (fructosuria), pero los individuos afectos son totalmente asintomáticos. La
herencia es autosómica recesiva.

DEFICIENCIA DE FRUCTOSA-1-FOSFATO-ALDOLASA O INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA

Esta deficiencia, de herencia autosómica recesiva, lleva a la acumulación de fructosa-1-fosfato. Los síntomas aparecen sólo tras la
ingesta de sacarosa o fructosa. Pueden aparecer precozmente, de forma grave, o ser más tardíos y leves. Los hallazgos clínicos incluyen vómitos,
diarreas, rechazo del alimento, fallo del crecimiento, alteraciones hepáticas, hemorragias, ictericia, edema, ascitis, tubulopatía proximal renal. Es
característica, aunque no constante, la hipoglucemia posprandial. El diagnóstico suele requerir una historia clínica detallada, con exclusión de
galactosemia o tirosinemia como hipótesis diagnósticas alternativas. La presencia de fructosa en la orina y la respuesta de hipoglucemia a la
prueba de la tolerancia a la fructosa apoyan el diagnóstico, cuya confirmación requiere la medida de la actividad fructoaldolasa en tejido hepático.
No se sabe si la patogenia de la enfermedad reside en el efecto tóxico de la fructosa-1-fosfato o en la falta concomitante de ATP, por secuestro del
fósforo inorgánico. El tratamiento indicado es la exclusión de la fructosa de la dieta y su control estricto hasta los 5-6 años. Después los pacientes
se autocontrolan, pues desarrollan aversión a los alimentos que contienen fructosa como los dulces. El pronóstico es excelente en la mayoría de
los casos. Los síntomas desaparecen en pocos días, excepto la hepatomegalia que persiste varios años

DEFICIENCIA DE FRUCTOSA-1,6-DIFOSFATASA

Esta enzima es clave en la gluconeogénesis, pues posibilita el paso de fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato. El paso inverso es
catabolizado por la fosfofructocinasa, una enzima irreversible. Se asocia a las alteraciones del metabolismo de la fructosa porque los pacientes,
como en otros bloqueos de la gluconeogénesis, presentan intolerancia a la fructosa.

Los síntomas pueden aparecer en el período neonatal o en la primera infancia. El cuadro clínico se caracteriza por episodios de
hiperventilación, apneas, hipoglucemia, cetosis y acidosis láctica. Puede ser letal en el recién nacido. En otros casos las manifestaciones son más
tardías, después de los 6 meses y normalmente son desencadenadas por condiciones de ayuno, infecciones febriles o ingesta de fructosa. El
defecto de actividad enzimática debe investigarse en tejido hepático. Debe seguirse una dieta rica en hidratos de carbono con restricción de
fructosa y reducción de grasas y proteínas. Si logran superarse los episodios neonatales, el pronóstico es bueno.