MIEMBROS - PARTE MORFOLÓGICA

- Los miembros surgen en los laterales del embrión en la quinta semana.

- Son esbozos, una vez que surgen de la interacción de 2 tejidos: mesodermo lateral hoja
parietal y ectodermo general.
- Los miembros superiores surgen al nivel de solita C5-T2 y el inferior surgen al nivel
L1-S2
- Los miembros superiores surgen primero por una cuestión de organización cráneo
caudal. El embrión tiene mayor desarrollo en toda su parte cefálica y ese desarrollo
progresa hacia caudal.

EJES
1. Eje antero-posterior: de pulgar a meñique
2. Eje dorso-ventral: dorso-palma o dorso-planta
3. Eje próximo distal o longitudinal (próximo -> hombro y cadera; distal -> mano y pie)

INTERACCIONES — TEJIDOS
- Los miembros son un gran ejemplo de interacciones epitelio-mesenquimatica.
- El plan maestro del desarrollo del miembro se encuentra en el mesodermo, así, se una
anula el desarrollo mesodérmico, los miembros no se forman.

Como el mesodermo participa de ese proceso? Bueno, el mesodermo envía señales al

ectodermo suprayacente. Recibida la señal, el ectodermo vá a regular el desarrollo del
mesodermo. O sea, son señales recíprocos.
1. El mesodermo expresa su plan genético maestro enviando señales al ectodermo
suprayacente.
2. El ectodermo se modifica.
3. Con sus modificaciones, el ectodermo empieza a enviar sustancias al mesodermo,
regulando el desarrollo del miembro en crecimiento.

Así, para que sean formados los miembros nosotros vamos a necesitar de ambos tejidos, que
se modifican y modulan mutuamente. Se uno de los dos desaparece el desarrollo se detiene.

Como inicialmente los miembros están en formación, esos son campos morfogeneticos. Que
eso quiere decir? Como se ve en Carlson, un campo morfogenético, hasta cierto momento,
puede perder parte de sus células pero aún así quedar bien. O sea, si se quita algunas células
de los miembros en el principio de su desarrollo, las células que hay se organizan y forman
miembros completos.

FASE INICIAL DEL DESARROLLO

1. El mesodermo comienza a expresar su plan maestro para el desarrollo del miembro.
2. La señal mesodérmica induce, en el ectodermo, la aparición de la cresta apical
endodérmica (CAE) o cresta endotérmica apical (CEA).
La CAE nada más es que una parte más engrosada del ectodermo. Ese engrosamiento se da
en el límite entre dorsal y ventral.
3. La CAE secreta sustancias que favorecen la proliferación del mesodermo suprayacente.
A esas células mesodérmicas vamos a llamar zona de progreso.
La zona de progreso es el conjunto de células mesodérmicas que formarán los miembros. Son
células altamente indiferenciadas y con gran capacidad proliferativa.

Más adelante estudiaremos toda la parte genética de ese proceso (lo dividimos así para que no
sea demasiada información, por ahora está bueno que sepan que la CEA vá a expresar
factores FGF-4 y FGF-8)
_____________

A medida que se distancia de la

CEA, ese grupo de células se va diferenciando. O sea, las células, a medida que el miembro va
elongando, no reciben tanto señales de la cresta y dejan de proliferar y empiezan a
diferenciarse.

FASE DE EVAGINACIÓN
Es la fase en que los miembros van creciendo longitudinalmente hacia fuera.
1. El mesodermo prolifera por estimulación de la CAE.
2. La franja de mesodermo distal se mantiene poco diferenciada y proliferativa (zona de
progreso)
3. El mesodermo, a medica que se aleja de la CAE, puede diferenciarse.
Así, el miembro se diferencia desde proximal hacia distal: el mesodermo da hueso a medida
que logra alejarse de la CAE y diferenciarse.

Es importante saber que los músculos de los miembros no derivan del mesodermo lateral hoja
parietal, sino que migran desde los semitas (miotomo) del nivel que se se forma el miembro.
Derivan del mesodermo lateral hoja parietal los huesos y todo que es conectivo.
La piel que se origina del ectodermo general, que presenta un efecto inhibidor: inhibe que las
células luego abajo de él forman hueso. Así, solamente la porción más interna del mesodermo
vá a generar cartílago y entonces hueso.

Los nervios motores de esa región van a migrar desde las neuronas (de la parte anterior de la
medula hasta la motora) y los nervios sensitivos van a derivar de las crestas neurales, porque
son axones que van hasta ganglios anexos a la raíz dorsal. Esos ganglios son ganglios que
derivan de las crestas neurales.

O sea,
Huesos: mesodermo lateral hoja parietal
Conectivo: mesodermo lateral hoja parietal
Músculos: semitas de la región de los miembros (mesodermo paraxil)
Nervios sensitivos: crestas neurales
Nervios motores: neuronas del asta motora de la medula espinal - parte anterior

MANOS, PIES Y DEDOS

Cómo adquieren los miembros esas estructuras con características y morfología tan
específicas?

1. Bueno, lo primero que pasa es que la parte más distal de los miembros se aplana. Eso
cuando el miembro ya hizo su elongación.
2. Al aplanarse, forman unas palmetas donde van a surgir membranas que unen los dedos
en formación. Esas membranas se llaman membranas interdigitales y los dedos en
formación se llaman rayos digitales.
3. Con el tiempo, las células se las membranas interdigitales sufren apoptosis y los dedos
separan unos de los otros.

Todo ese proceso también está mediado genéticamente, lo que veremos más adelante.

ROTACIÓN DE LOS MIEMBROS

Dentro de los cambios morfológicos de los miembros tenemos rotación. Es las rotación que va
hacer con que, en los miembros superiores, tengamos, en relación a los músculos, la cara
flexora hacia adelante y la cara extensora hacia atrás. En los miembros inferiores es al revés.

Entonces:
- Los miembros superiores rotan hacia afuera y queda la superficie extensora a nivel
dorsal.
- Los miembros inferiores rotan hacia medial y queda la superfícies extensões a nivel
ventral.
____________

PARTE GENÉTICA
GENES
Bueno, qué genes regulan los miembros?
Início:
Para el inicio del desarrollo tendremos 3 genes, que no son los más importantes para el parcial,
pero generan una cascada de reacciones muy importantes. Estas sonÑ

Tbx5: miembro superior

Tbx5 y Pitx1: miembro inferior

Esos genes van a actuar sobre el mesodermo lateral hoja parietal, que por su vez va a
expresar el factor de crecimiento FGF-10, que actuará sobre el ectodermo general.
Esa cresta apical va a producir otros dos factores de crecimiento, el FGF-8 (más importante) y
el FGF-4, que actuarán sobre el mesodermo subyacente. El en mesodermo el FGF-8 tendrá
dos efectos distintos.
Primero va hacer con que aparezca la zona de progreso (ZP) — área distal del mesodermo que
se encuentra debajo de la CEA. La ZP está ligada, como vimos, a la elongación del miembro,
una vez que es una zona con gran capacidad mitótico y células poco diferenciadas.

Además, el FGF-8 va a estimular en el mesodermo la aparición de una otra zona, que se llama
ZAP (Zona de Actividad Polarizante). La ZAP está ligada a la regulación del eje anteroposterior,
que marca la asimetría entre el pulgar y el meñique.

FGF-8
|
MLHP — ZP — elonganción del miembro
|
ZAP — regulación del eje anteroposterior (está a nivel de la región posterior del mesodermo)

Obs.: en todos esos procesos descritos y en todos que serán más adelante van a actuar los
genes HOX, pero nos es necesario saber cuáles genes hox actúan y en cuáles locales y fases,
una vez que son muchos. Sepa solamente que participan de todos esos procesos.

Ahora, vamos dividir la modulación de acuerdo con los ejes:

EJE ANTEROPOSTERIOR
- En el eje anteroposterior se regula por la aparición de la ZAP, que aparece en el
mesodermo posterior de ese miembro que está desarrollando.
- La ZAP produce ácido retinóico y Shh.
- El ácido retinóico permite la expresión de la señal Shh.
- El Shh genera un gradiente: cerca de la ZAP tengo mucho Shh y lejos de la ZAP tengo
poco.
- El tejido con mayor concentración de Shh será posterior y el con menor será anterior
(así, la ZAP será el meñique)
____________
- El Shh también actúa sobre la cresta, estimulando y manteniéndola.
Así, las interacciones epitelio-mesenquimáticas son recíprocas, y por eso, se una de las zonas
no se forma bien, el desarrollo de los miembros es detenido.

EJE DORSOVENTRAL
- Para comprender dicha modulación tendremos que llevar en cuenta que el ectodermo
de la yema del miembro expresa distintos genes y que la división entre la parte dorsal y
la parte ventral se da en la línea de la CAE.
- El ectodermo dorsal va a expresar el gen Wnt-7ª. Ese va a actuar en el mesodermo
subyacente, haciendo que ese último expresa el Lmx-1b.
- El ectodermo ventral va a expresar el gen En1 (engrailed 1) que funciona como inhibidor
del Wnt-7ª, haciendo con que el Lmx-1 no sea producido en la parte ventral.

EJE PROXIMO-DISTAL
 - La CAE secreta FGF-8 y FGF-4.
- El FGF-8 actúa sobre el mesodermo subyacente originando la ZP, compuesta por
células poco diferenciadas y con gran capacidad de migración.
- La ZP hace mitosis, lo que permite alargar el miembro.
- Lo que pasa ahora es que la ZP continúa, siempre, sendo las células que están por
debajo de la cresta y, a medida que se proliferan, las células del mesodermo LHP que
antes estaban en la ZP se alejan de la CEA, no reciben más el FGF-8, dejan de
proliferar y empiezan a diferenciarse (se diferencia de proximal a distal -> primero brazo,
después antebrazo, después la mano).

Obs.: en el ectodermo general, la parte anterior expresa radical fringe y la parte posterior
expresa Engralled-1. La parte más apical, que no expresa ninguno de esos, es donde se forma
la CAE.

Resumiendo:

EJE CENTRO DE EMISIÓN DE SEÑAL MOLECULAR

SEÑALES

Dorso-Ventral ectodermo dorsal/ventral Wnt-7 (dorsal)/En-1 (ventral)

Antero-Posterior ZAP (mesodermo) Sonia hedgehog (Shh)

Proximo-Distal cresta apical ectodermica FGF’s (2, 4 y 8)

Tenga en cuenta que los ejes acá descritos fueran puestas en orden cronológica, o sea,
primero se estableció el eje antero-posterior, después el eje dorso-ventral y después el eje
próximo-distal.

Sepa que los nombres de los genes son re importantes para el parcial, así como donde actúan
y que eje generan.

APOPTOSIS DE LAS MEMBRANAS INTERDIGITALES

El proceso que se da para que ocurra la apoptosis en dicha región es:
- La CAE se fragmenta en su extremo distal.
- Cada pedacito de CAE continúa enviando señales al mesodermo.
- El ectodermo, donde no hay CAE, va a expresar el BMP-4, que desencadena la
apoptosis de la membranas interdigitales. El FGF, que actúa en la CAE, antagoniza el
BMP-4, evitando con que haya apoptosis en esa región.
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ANOMALIAS - MIEMBROS
Las anomalías congénitas de los miembros será divididas entre genéticas, ambientales y
mixtas.

Genéticas: acondroplasia y osteogénesis imperfecta.

Ambientales: talidomida, amputaciones de los miembros y deformidades.
Mixtas o multifuncional: luxación congénita de la cadera.

GENÉTICAS
1. Condroplasia
Es una forma de enanismo caracterizada por un tronco de tamaño normal, pero miembros de
tamaño reducido (cortos, que no coinciden con el largo del tronco).
Es una enfermedad ligada al gen autosómico dominante, y por eso puede ser heredada del
progenitor o ser fruto de un error o mutación génica.
- Mutación puntual en uno de los progenitores en las células germinales. Pasa más en
espermatozoides.
- Es una alteración es los huesos largos.
2. Osteogenesis imperfecta
Es también autosómica dominante y se caracteriza por una disfunción en la síntesis de
colágeno que genera una fragilidad excesiva en los huesos, llevando a numerosas fracturas.
Como el colágeno es un componente clave del organismo, son generadas disfunciones no
solamente ósea pero a distintos niveles, lo que muchas veces termina en muerte. Hay tipo 1 y
tipo 2.

AMBIENTALES
1. La talidomida: amelia, meromelia y focomelia.
La talidomida fue un medicamento muy utilizado por gestantes para náuseas, hasta que se
descubrió que los bebés de las madres que tomaban dichos medicamentos nacían con
distintas anomalías en los miembros, como las citadas.
Así, la talidomida es un agente teratógeno, que generan anomalías principalmente cuándo
ingeridas entre los días 25 y 36 (período de formación de los miembros).

Amelia: ausencia completa de un miembro

Meromelia: ausencia parcial de un miembro
Focomelia: forma de meromelia donde la parte distal del miembro nace unida a la cintura
(cintura escapular o pélvica). Así, es una atrofia de la parte proximal del miembro.

Otros términos importantes

Polidactilia: más de 10 dedos.
Sindactilia: fusión de 2 o más dedos (no ocurrió la apoptosis) — cutánea o ósea.
Mano en pinza: forma especial de sindactilia.

Todas esas enfermedades pueden ser generadas por ingestión de talidomida pero esa no es la
única causa posible.
 2. Amputación de los miembros
Pueden ser generadas por bridas amnióticas, que son como pequeños sectores donde el
amnion generan especies de cuerdas de amnios, que pueden atrapar miembros, lo que
compromete la vascularización. Así, hace con que una parte del miembro no se desarrolle.
3. Deformidades
Llamamos de deformidades alteraciones de la forma normal del miembro generadas por
factores mecánicos.
Ejemplos: se falta líquido amniótico los miembros se deforman/se curvan, no por no formarse
bien, sino por tener espacio suficiente en la cavidad amniótica. El ejemplo más conocido es el
pie equino vario, donde los pies están curvados. Se puede mejorar con fisioterapia y cirurgias
para acomodación gradual de los miembros, músculos y tendones en el local correcto.
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4. Multifactoriales
Luxación congénita de la cadera:
Pasa cuando la articulación de la cadera no tiene la forma correcta (la cabeza del fémur se sale
del acetábulo).
- Es más frecuente en mujeres (pero no exclusivo).
- Es generado tanto por factores ambientales cuanto factores genéticos (bebés sentados
en nalgas abajo del útero)
- Coinciden distintos defectos: del acetábulo, de la cabeza femoral y de los ligamentos
que sostienen la articulación.
- Es posible tratar, aún en útero, por lo medio de ecografías para diagnóstico y corrección
con ortopedia. Vale aclarar que esas no son las únicas anomalías en los miembros que
existen, pero son las importantes para el parcial.