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Factores de estrés oxidativo en la enfermedad de Parkinson

https://doi.org/10.4103/1673-5374.300980 Jolanta Dorszewska1, *, Marta Kowalska1, Michał Prendecki1, Thomas Piekut1,

Joanna Kozlowska1, Wojciech Kozubski2
Fecha de envío: 10 de julio de 2020

Fecha de la decisión: 24 de septiembre de 2020 Resumen

Fecha de aceptación: 21 de octubre de 2020 La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda causa más común de neurodegeneración. Durante las últimas dos
décadas, se han propuesto varias hipótesis para explicar la etiología de la EP. Entre ellas se encuentra la teoría
Fecha de publicación web: 12 de diciembre de 2020 oxidante-antioxidante, que afirma que el daño oxidativo local y sistémico desencadenado por especies reactivas de
oxígeno y otros radicales libres puede promover la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. La formación
excesiva de especies reactivas de oxígeno, una de las causas subyacentes de la patología en el curso de la EP, ha
sido evidenciada por varios estudios que muestran que las macromoléculas oxidadas, incluidos los lípidos, las
proteínas y los ácidos nucleicos, se acumulan en los tejidos cerebrales de los pacientes con EP. La oxidación del ADN
puede producir varias lesiones en el curso de la EP. Las mutaciones que se producen como resultado de la
oxidación del ADN pueden mejorar aún más la producción de especies reactivas de oxígeno en los cerebros de los
pacientes con EP. exacerbando la pérdida neuronal debido a defectos en la cadena de transporte de electrones
mitocondrial, agotamiento de antioxidantes y exposición a dopamina oxidada tóxica. Los productos proteicos de
SNCA,PRKN,ROSA1,DJ1, yLRRK2Los genes están asociados con la homeostasis oxidorreductora interrumpida en la
enfermedad de Parkinson.SNCAes el primer gen relacionado con la enfermedad de Parkinson familiar y
actualmente se sabe que está afectado por seis mutaciones correlacionadas con el trastorno: A53T, A30P, E46K,
G51D, H50Q y A53E.PRKNcodifica Parkin, una ubiquitina ligasa E3 que media en la degradación del proteasoma de
proteínas redundantes y desordenadas, como la α-sinucleína glicosilada. Se han encontrado más de 100
mutaciones entre los 12 exones dePRKN. PINK1, una quinasa mitocondrial altamente expresada en el cerebro,
puede sufrir mutaciones de pérdida de función que constituyen aproximadamente el 1-8% de los casos de EP de
inicio temprano. Se han encontrado más de 50 mutaciones promotoras de la EP enROSA1. Las mutaciones en DJ-1,
una proteína neuroprotectora, son una causa rara de EP de inicio temprano y constituyen solo el 1% de los casos. Se
han encontrado unas 20 mutaciones enDJ1entre los pacientes de EP hasta el momento. Mutaciones en elLRRK2son
la causa conocida más común de EP familiar autosómica dominante y EP esporádica. El tratamiento de los pacientes
con EP, especialmente en las etapas avanzadas de la enfermedad, es muy difícil. El primer paso en el manejo de la
EP progresiva es optimizar la terapia dopaminérgica aumentando las dosis de agonistas de dopamina y L-dopa. El
siguiente paso es la introducción de terapias avanzadas, como la estimulación cerebral profunda. Los factores
genéticos pueden influir en la respuesta a la L-dopa y la terapia de estimulación cerebral profunda y la regulación
del estrés oxidativo. En consecuencia, se justifica la investigación de intervenciones quirúrgicas mínimamente
invasivas, así como terapias dirigidas a la etiología subyacente de la EP.

Palabras clave:Factores genéticos; parámetros moleculares; estrés oxidativo; Enfermedad de

Parkinson; farmacoterapia; terapias quirúrgicas

Introducción existen hipótesis para exponer los mecanismos que subyacen a la

etiopatogenia de la EP (Figura 1).
La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las enfermedades
degenerativas del sistema nervioso central (SNC) más comunes y Una causa de la enfermedad de Parkinson podría ser la acumulación de
afecta a casi el 2% de la población mayor de 65 años y al 5% mayor proteínas patológicas en conformaciones espaciales anormales dentro de
de 85 años. Aunque la EP se describió por primera vez hace más estructuras específicas del SNC, lo que conduce a trastornos del
de 200 años , sigue siendo una enfermedad incurable y su causa metabolismo de las células nerviosas y daño a los compuestos
no se comprende completamente. Dado que actualmente no macromoleculares (Deas et al., 2016; Draoui et al., 2020). Según otra
existen biomarcadores diagnósticos específicos, el diagnóstico de hipótesis, el daño neuronal y finalmente la muerte ocurren debido a la falla
la EP se basa en criterios clínicos que incluyen la presencia de del sistema de ubiquitina-proteasoma en la eliminación de agregados de
trastornos motores (temblor, rigidez, bradicinesia e inestabilidad proteínas patológicas. En condiciones fisiológicas, el sistema de ubiquitina-
postural), otras características motoras (alteración de la marcha y proteasoma está involucrado en el reconocimiento y la ubiquitinación de
postura anormal) y no motoras. síntomas (demencia, depresión y proteínas anormales y, por lo tanto, las dirige hacia la degradación
trastornos del sueño) (Braak et al., 2004; Tarakad et al., 2017). Se proteasómica. Se requiere energía para el proceso de eliminación de
sabe que los procesos degenerativos en la EP se inician años antes proteínas, tanto a nivel de ubiquitinación como de degradación.
de la aparición de los síntomas clínicos. Actualmente, varios Inteligiblemente, disminución del rendimiento del

1Laboratorio de Neurobiología, Departamento de Neurología, Universidad de Ciencias Médicas de Poznan, Poznan, Polonia;2Presidente y Departamento de Neurología,
Universidad de Ciencias Médicas de Poznan, Poznan, Polonia
*Correspondencia a:Jolanta Dorszewska, DSc, PhD, dorszewskaj@yahoo.com o jolanta.dorszewska@ump.edu.pl.
https://orcid.org/0000-0002-8241-0403 (Jolanta Dorszewska)

Fondos:Este trabajo fue apoyado por la subvención de NCBiR (Unión Europea), No. POWR.03.01.00-00-T006/18-00.
Cómo citar este artículo:Dorszewska J, Kowalska M, Prendecki M, Piekut T, Kozłowska J, Kozubski W (2021) Factores de estrés oxidativo en la enfermedad de Parkinson.
Regeneración neural Res 16(7):1383-1391.

INVESTIGACIÓN EN REGENERACIÓN NEURAL｜Vol. 16｜No.7｜julio 2021｜1383

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de especies reactivas de oxígeno (ROS) conduce al estrés oxidativo, los
Agregación niveles fisiológicos de estas moléculas son un resultado normal de los
de patológico procesos metabólicos y juegan un papel importante en la defensa
proteinas
celular (Puspita et al., 2017; Saito, 2017). Las ROS se producen a través
Disminuido
rendimiento de
del movimiento de electrones anterógrado y retrógrado a lo largo de la
Estrés oxidativo cadena de transferencia de electrones mitocondrial, el metabolismo de
la ubiquitina-
sistema de proteasoma DA y otras reacciones redox.Figura 1). En las neuronas dopaminérgicas
sanas, los niveles de ROS están estrictamente controlados por varios
Parkinson mecanismos antioxidantes que involucran glutatión (GSH), superóxido
enfermedad
dismutasa (SOD) y DJ-1. Estos procesos, sin embargo, tienden a fallar
en pacientes con EP. De hecho, Bender et al. (2006) encontraron un
Apoptosis/
número ligeramente mayor de mutaciones, específicamente
neurotóxico
sustancias autofagia deleciones somáticas en el ADN mitocondrial (ADNmt), en la sustancia
negra de pacientes con EP en comparación con controles de la misma
Perturbaciones de energía edad, lo que corrobora la opinión de que las neuronas nigrales se ven
en la celda desproporcionadamente más afectadas por el daño oxidativo.

La respiración aeróbica tiene lugar en la membrana mitocondrial

Figura 1｜Mecanismos de neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson. interna (IMM). La transferencia de electrones entre complejos
proteicos con potenciales de reducción crecientes permite la
concentración de protones en el espacio intermembrana, generando
El sistema ubiquitina-proteasoma en enfermedades degenerativas una diferencia de potencial que alimenta la síntesis de ATP (Puspita et
puede deberse a una disminución de la energía en forma de ATP al., 2017). Aunque los electrones generalmente se transfieren
causada por defectos en la cadena de transferencia de electrones secuencialmente del complejo I al complejo IV, la reducción
mitocondrial (Bragoszewski et al., 2017). De manera similar, la monoelectrónica del oxígeno molecular, el aceptor final de electrones,
exposición al estrés oxidativo puede conducir a bioenergética ocasionalmente ocurre generando un radical superóxido (O–). Los
celular aberrante y precipitar procesos patológicos que culminan electrones pueden escapar 2 del complejo I (nicotinamida adenina
en EP clínicamente identificable (Isobe et al., 2010; Andican et al., dinucleótido, NADH) y del complejo III (citocromo bc1) para generar
2012; Subramanian et al., 2013; Puspita et al., 2017). Numerosos ROS (Drose et al., 2008). En condiciones fisiológicas, el superóxido se
informes también indican una relación entre la patogenia de la EP convierte en peróxido de hidrógeno mediante SOD2 y luego se
y los procesos de apoptosis y/o autofagia (Banerjee et al., 2010; desintoxica mediante catalasa (Subramaniam et al., 2013). Sin
Lynch-Day et al., 2012). embargo, con antioxidantes insuficientes, el superóxido y otras
moléculas reactivas oxidan el mtDNA. El ADNmt no solo es muy
La etiología de la EP también tiene un componente genético. Hasta
sensible al daño oxidativo debido a su falta de histonas y ADN
ahora, se han descrito muchos genes asociados con la enfermedad de
polimerasa de baja fidelidad (Kowalska et al., 2020), sino que también
Parkinson familiar (FPD) y se les ha asignado un designador 'PARK'.
codifica genes de la cadena de transferencia de electrones, lo que da
Mutaciones enPRKN(PARQUE2), SNCA(PARQUE1, 4),ROSA1(PARQUE6),
como resultado un ciclo de retroalimentación positiva que promueve la
DJ1(PARQUE7),LRRK2(PARK8) también puede ser responsable de
degeneración. La acumulación de estas anomalías conduce a un mayor
aumentar la susceptibilidad de una persona a la EP esporádica (SPD)
daño y pérdida neuronal, lo que da como resultado una progresión
(Zhou et al., 2005; Clark et al., 2006; Hayashi et al., 2009; Kahle et al.,
más rápida de la EP (Bender et al., 2006).
2009; Girotto et al., 2012; Kim et al., 2012; van der Merwe et al., 2015;
Deas et al., 2016; Kalinderi et al., 2016). Se ha demostrado quePRKN, Además de la respiración aeróbica y hacer que ciertas moléculas
SNCA,ROSA1,DJ1yLRRK2Es muy probable que los genes estén reactivas sean menos dañinas, las mitocondrias juegan un papel
involucrados en la generación de estrés oxidativo en la EP; sin fundamental en el mantenimiento de la función adecuada de las
embargo, debido a la frecuencia de variantes genéticas en poblaciones proteínas y la integridad estructural (Misgeld et al., 2017). Estos
individuales, la PRKN parece tener la mayor importancia diagnóstica y mecanismos complejos que involucran a las proteasas AAA, el sistema
terapéutica hasta el momento. ubiquitina-proteasoma, las vesículas derivadas de mitocondrias y la
mitofagia, se denominan colectivamente control de calidad
Además, el estrés oxidativo puede afectar tanto la agregación de α-
mitocondrial (MQC) (Amadoro et al., 2014; Misgeld et al., 2017;Figura 1
sinucleína (ASN) como la progresión de la enfermedad, así como la
). Se ha demostrado que defectos en la función de Parkin y PINK1, cuya
respuesta a la farmacoterapia con L-dopa y la terapia de estimulación
interacción constituye los primeros pasos en la activación de las vías
cerebral profunda (DBS) (Dorszewska et al., 2014). En esta revisión
MQC, facilitan la disfunción mitocondrial progresiva (Harper et al.,
revisamos los factores moleculares implicados en la generación de
2018). En condiciones fisiológicas, el complejo proteico TOM20
estrés oxidativo en la EP e identificamos dianas potenciales que
transfiere el extremo N de PINK1 del OMM al IMM, donde se escinde y
pueden mejorar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad
luego se procesa proteasómicamente, evitando que el orgánulo
degenerativa en el futuro.
acumule PINK1 en el OMM, una señal de inducción de mitofagia. La
disfunción del complejo mitocondrial, la proteotoxicidad y la
Estrategia de búsqueda y criterios de selección despolarización de la membrana afectan este proceso que conduce a
Para esta revisión, se realizaron búsquedas bibliográficas en PubMed, la agregación de PI NK1, la homodimerización y la subsiguiente
Scopus y otras bases de datos públicas. Se utilizaron las siguientes autofosforilación que promueve la activación de los dominios de
palabras clave: ((enfermedad de Parkinson) AND ((daño oxidativo) OR quinasa C-terminal localizados en el OMM. Esto da como resultado la
(estrés oxidativo)) AND (((levodopa) OR (L-DOPA)) OR (terapia))). Los unión de ubiquitina y Parkin, que luego es fosforilado por PINK1 en
artículos incluidos en esta revisión fueron elegidos en base a su Ser65, lo que lleva a la activación de su funcionalidad ligasa E3 (van der
relevancia para el tema. La búsqueda posterior se realizó a través de Merwe et al., 2015). La enzima activada facilita la formación de cadenas
las referencias de los artículos. El último barrido de literatura se realizó de ubiquitina que atraen más moléculas de Parkin, lo que aumenta la
en junio de 2020. detección de la señal de las mitocondrias dañadas, se dirige a los
sustratos para la degradación e incluso induce la mitofagia (Kalinderi
Parámetros Moleculares y Generación de Estrés et al., 2016; Harper et al., 2018). La información anterior sugiere que
las mutaciones enROSA1yPRKNlos genes deberían afectar la capacidad
Oxidativo de la célula para procesar orgánulos disfuncionales. Curiosamente, los
El estrés oxidativo es uno de los principales factores detrás de la ratones con ambos genes desactivados no muestran
neurodegeneración en la EP. Aunque aumenta la generación

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neurodegeneración, pero pérdida deROSA1la expresión da como daño y formación elevada de H2O2y pueden aparecer radicales hidroxilo
resultado mitocondrias más grandes con deterioro funcional (Palacino (Deas et al., 2016). Otros efectos de estas anomalías incluyen la disminución
et al., 2004; Gautier et al., 2008). Además, los resultados obtenidos de los niveles de ATP y el daño del ácido nucleico. La 8-oxo-2′-
durante los experimentos basados en cultivos celulares no desoxiguanosina (8-oxo2dG) es el principal producto de oxidación de los
confirmaron algunos de los procesos antes mencionados (van Laar et radicales hidroxilo y los residuos de guanina en el ADN (He et al., 2018). Se
al., 2011; Rakovic et al., 2013). Esclarecer los diversos mecanismos de ha demostrado que sus niveles son más altos en líquido cefalorraquídeo,
las interacciones PINK1/Parkin en los sistemas MQC puede acercarnos suero y orina de personas con EP en comparación con los controles (Isobe
a la comprensión de la etiología de la EP. et al., 2010). Este derivado de la desoxiguanosina puede aparearse no solo
con la citosina como debería, sino también con la adenosina, lo que lleva a
Inicialmente, se pensó que la autofagia era una una posible mutación (Hirano, 2008). Curiosamente, Dorszewska et al.
respuesta a la restricción de nutrientes que resultaba en (2011) demostraron que los niveles de 8-oxo2dG y las correspondientes
la degradación de orgánulos específicos.Figura 1). alteraciones del ADN, pueden ser causados por el tratamiento con L-dopa
Estudios posteriores indicaron que está involucrado en dependiendo de su duración.
un amplio espectro de procesos celulares fisiológicos y
patológicos, como el desarrollo, el envejecimiento
celular, la muerte celular y la supresión del crecimiento Terapia con L-dopa y parámetros de estrés oxidativo en la
tumoral. Los orgánulos y las proteínas que se enfermedad de Parkinson
descomponen en su curso son componentes básicos de El tratamiento actualizado más efectivo de los síntomas de la EP se
las principales vías de biosíntesis. En la EP, la autofagia basa en reponer o imitar la DA en el sistema dopaminérgico, para
debería ser una respuesta a la acumulación de cuerpos mejorar la transmisión dopaminérgica. Dado que la DA no cruza la
de Lewy (LB) y al estrés oxidativo; sin embargo, en las barrera hematoencefálica (BBB), la reposición de DA requiere la
enfermedades neurodegenerativas este mecanismo no admisión de su precursor, la L-dopa (Kostrzewa et al., 2005). El uso de
funciona correctamente, privando a la célula del único L-dopa en el tratamiento de la EP se considera un "estándar de oro" y
medio actualmente conocido para la degradación de
las preparaciones de L-dopa se han utilizado con éxito como
estructuras que no pueden ser procesadas
farmacoterapia en la EP desde la década de 1960 (Fahn, 2015).
proteosomalmente. (Banerjee et al., 2010; Lynch-Day et
Desafortunadamente, el resultado clínico de la L-dopa se ve debilitado
al., 2012).
por los efectos secundarios motores y no motores, incluidos los efectos
neurotóxicos (Gesi et al., 2001), posteriores al tratamiento a largo plazo
(Thanvi et al., 2004). En los últimos años, cada vez más estudios indican
Las neuronas dopaminérgicas tienden a contener grandes que pueden causar una mayor generación de ROS. Los mecanismos
cantidades de ROS, derivadas del metabolismo enzimático y no subyacentes a dichos efectos secundarios del tratamiento con L-dopa
enzimático de la DA (Saito, 2017). En consecuencia, son más probablemente incluyen el metabolismo oxidativo de la DA, cuyo
sensibles a diversos factores de estrés que otras neuronas resultado indirecto es la desregulación de los niveles de biotiol (p. ej.,
(Lotharius et al., 2002; Saito, 2017). homocisteína, Hcy) y la inducción de procesos inflamatorios,
apoptóticos y autofágicos (Dorszewska et al. , 2011; Andican et al.,
La DA puede ser catabolizada por la monoaminooxidasa (MAO), una
2012; Lynch-Day et al., 2012). Los niveles elevados de Hcy después del
molécula unida a la OMM, en un proceso que genera H2O2como
tratamiento con L-dopa pueden provocar enfermedades vasculares,
subproducto (Lotharius et al., 2002). Además, la oxidación de DA puede
deterioro cognitivo, demencia, depresión, neurodegeneración, lo que
ocurrir espontáneamente en presencia de hierro generando 6-
equivale a un mal pronóstico para los pacientes con EP (Kuhn et al.,
hidroxidopamina (6-OHDA), que posteriormente se transforma en una
1998). Además, se ha demostrado que los niveles elevados de Hcy van
molécula electrófila reactiva, p-quinona en presencia de oxígeno. La DA
acompañados de niveles reducidos de cisteína y, a su vez, una síntesis
también puede oxidarse a DA-quinona (DAQ), una molécula cuyos
reducida de GSH, cambios que dejan a la célula más susceptible al
efectos tóxicos se derivan de su reacción con los grupos sulfhidrilo de
estrés oxidativo. La sustancia clave asociada con una mayor
la cisteína (Lavoie et al., 1999) (Figura 1). Se ha demostrado que DAQ
producción de Hcy y un nivel reducido de GSH en la EP podría ser el
afecta la capacidad de la célula para secuestrar ROS al reaccionar con
sulfuro de hidrógeno, ya que su nivel sérico disminuye en este proceso
Cys-106 de la proteína neuroprotectora DJ-1 (van Laar et al., 2009;
neurodegenerativo (Yin et al., 2017). Además, se ha demostrado que el
Girotto et al., 2012). En las neuronas nigrales no afectadas por la EP,
sulfuro de hidrógeno desempeña un papel en la regulación de la
DJ-1 se localiza principalmente en el citoplasma; sin embargo, cuando
síntesis de GSH y el recambio de Hcy (Kimura et al., 2004).
se expone a altos niveles de ROS, se oxida a la forma Cys-SO2H y se
transloca a la mitocondria y al núcleo (Kim et al. , 2012). DJ-1 elimina
ROS con menor eficiencia que otras enzimas involucradas en la Posteriormente, se ha demostrado que la síntesis lateral de ácido
homeostasis oxidorreductora (p. ej., catalasa), lo que sugiere que dihidroxifenilacético (DOPAC) y H2O2durante el metabolismo de DA en
puede actuar como un sensor de estrés oxidativo al modular las vías el estrato de pacientes con EP por la monoaminooxidasa (MAO) puede
de señalización y la expresión de genes específicos (Kahle et al., 2009). ser otro mecanismo subyacente a la formación elevada de ROS en las
Zhou et al. (2005) demostraron que niveles elevados de DJ-1 inducen la neuronas DA (Gesi et al., 2001). Este dato es confirmado porin vitro
síntesis de GSH, protegiendo a las neuronas DA de los efectos nocivos estudios que muestran que la incubación con L-dopa puede aumentar
de H2O2y 6-OHDA. La 6-OHDA, una sustancia típicamente elevada en las ROS intracelulares y provocar la muerte celular. Este efecto fue
modelos animales de EP, se acumula en las neuronas nigrales, lo que atenuado por la inhibición de la MAO por la pargilina en la línea celular
lleva a varios tipos de disfunción mitocondrial, como la inhibición de la serotoninérgica RN46A-B14 estudiada, que demostró ser capaz de
función de la cadena respiratoria o una disminución del potencial de producir dopamina después de la incubación con L-dopa (Stansley y
membrana. Además, se ha demostrado que los niveles elevados de Yamamoto, 2013). Esta propiedad se redujo mediante la incubación
ROS causan una mayor unión de DJ-1 al complejo mitocondrial I, conjunta con el inhibidor de AADC, NSD-1015, lo que redujo aún más la
mejorando la actividad de NADH: ubiquinona oxidorreductasa y, en producción de ROS y mejoró la viabilidad celular (Stansley et al., 2013).
última instancia, toda la cadena respiratoria (Hayashi et al., 2009). Estos datos sugieren que dosis sustanciales de L-dopa pueden ser
tóxicas no solo para las neuronas dopaminérgicas, sino que también
pueden afectar a las células serotoninérgicas y provocar síntomas
El alto nivel de hierro mencionado anteriormente en las neuronas DA también
psiquiátricos de la EP, como depresión o ansiedad (Eskow Jaunarajs et
puede inducir la generación de ROS de una manera diferente. En los últimos años,
al., 2011).
ha habido una creciente evidencia de la interacción entre los iones metálicos y Además, en la EP, el depósito cerebral de iones de metales pesados, como
ASN, en segundo lugar, la disminución de los niveles de GSH, el aumento de la los iones de hierro (Fe2+), puede conducir a una reacción de Fenton no
peroxidación de lípidos, lo que resulta en cambios estructurales en la membrana. enzimática que produce ROS, como OH∙ y puede estimular ASN

INVESTIGACIÓN EN REGENERACIÓN NEURAL｜Vol. 16｜No.7｜julio 2021｜1385

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agregación (Figura 1) (Weinreb et al., 2013). La reacción de Fenton a la agregación de ASN y al estrés oxidativo (tabla 1) y la disminución
produce ROS, como OH· (Weinreb et al., 2013). Posteriormente, las de la capacidad para eliminar ROS puede exacerbar aún más la
neuronas corticales que crecían en presencia de L-dopa mostraron una agregación de ASN (Scudamore et al., 2018). Tanto la mutación puntual
acumulación significativa de Fe intracelular2+, seguido de viabilidad como la duplicación o triplicación de SNCA conducen a la agregación
celular reducida. Este efecto se redujo parcialmente para las células de ASN; sin embargo, las triplicaciones son responsables del fenotipo
coincubadas con L-dopa en medio acondicionado con astrocitos, lo que más grave tipificado por la EP de aparición temprana y la demencia
sugiere el papel significativo del entorno molecular en la toxicidad de (Fuchs et al., 2007). Ko et al. (2000) demostraron que la sobreexpresión
la L-dopa (Du et al., 2009). Esta observación está en línea con el estudio de SNCA mutante aumenta la sensibilidad de las células humanas
de Billings et al. (2019) quienes investigaron el efecto de la L-dopa en transfectadas a la lesión oxidativa. Además, la oxidación de ASN
ratones transgénicos hA53T, expresando ASN mutado con o sin disminuye su capacidad para formar estructuras secundarias de tipo α
presencia excesiva de Fe2+. Los autores demostraron queen vivoL-dopa o β integrales para la construcción de fibrillas.
puede actuar como un Fe leve2+quelante, comparable al Clioquinol. En
los cerebros de ratones de tipo salvaje tratados con múltiples dosis de
L-dopa, Billings et al. (2019) no encontraron evidencia de un aumento PRKNyROSA1
del estrés oxidativo. Además, la L-dopa mejoró las funciones motoras PRKNcodifica Parkin, una ubiquitina ligasa E3, que media en la degradación
en ratones con sobrecarga de Fe2+. Este efecto protector se atenuó en dependiente del proteasoma de proteínas redundantes y desordenadas,
el modelo murino transgénico hA53T de PD en presencia de Fe2+, lo por ejemplo, ASN glicosilada. Es necesario para la supervivencia de las
que sugiere que los efectos de la L-dopa pueden depender del Fe2+ neuronas DA, ya que protege contra la toxicidad de ASN y el estrés
contenido cerebral y mutaciones genéticas que afectan a las proteínas oxidativo (Feany et al., 2003).PRKNlas mutaciones deterioran la capacidad
PD, como ASN. de la proteína para unirse a ASN y dan como resultado la agregación de
este último (Shimura et al., 2001), además de una renovación más lenta de
la proteína mutante y mayores niveles de marcadores de estrés oxidativo,
Mientras Fe2+Los iones son catalizadores de la oxidación de DA y L-
como carbonilos de proteínas, peróxidos de lípidos y proteínas nitradas.
dopa, estos procesos pueden ocurrir espontáneamente en el cerebro,
(Hyun et al., 2002). Mutaciones de pérdida de función enPRKNcausa la
ya que DA y L-dopa pueden sufrir autooxidación, generando así H2O2y
enfermedad de Parkinson recesivamente heredada y contribuye a casi la
la DA-quinona más estable (Sulzer et al., 1999; Pattison et al., 2002).
mitad de los casos de enfermedad de Parkinson familiar de inicio temprano
Hay informes que muestran que la DA-quinona altera aún más el
(EOPD) y una quinta parte de los casos de EOPD esporádica. Los síntomas
recambio de DA, por ejemplo, al detener las funciones de la enzima TH
clínicos de los pacientes con EP que tienenPRKNlas mutaciones se asemejan
y el transportador de DA (DAT), seguido del daño mitocondrial que
a la enfermedad de Parkinson idiopática, con buena respuesta a la L-dopa,
resulta en una deficiencia de ATP (Berman et al., 1999; Kuhn et al.,
una progresión más lenta de la enfermedad y un comienzo más simétrico
1999). ; Khan et al., 2001).
(Lücking et al., 2000). Además, los pacientes conPRKNLas mutaciones sufren
La DA-quinona tóxica se metaboliza aún más a aminocromo, un depresión con mayor frecuencia sin un impacto en la función ejecutiva en
metabolito que se demostró que induce la formación de agregados de comparación con las personas con EOPD causada por otros factores (Song
ASN (Muñoz et al., 2012). En el cerebro sano, existen numerosos et al., 2020).PRKNLas mutaciones también se pueden identificar en la EP de
mecanismos que protegen contra la toxicidad de los aminocromos. inicio tardío (LOPD) (tabla 1).
Primero, como la oxidación de DA depende principalmente del pH y Fe
ROSA1codifica la cinasa 1 inducida por el homólogo de fosfatasa y
2+contenido, por lo que la DA presente en el citoplasma neuronal es
tensina (PTEN) (PINK1), que como cinasa mitocondrial se expresa en
rápidamente absorbida por las vesículas sinápticas por VMAT2 antes
gran medida en el cerebro, el corazón y los músculos (Barodia et al.,
mencionado. En segundo lugar, la DA-quinona, el aminocromo y otros
2017).ROSA1Las mutaciones de pérdida de función pueden causar
productos de oxidación, la 5,6-indolequinona, experimentan una
rápida polimerización en neuromelanina que tiñe de negro las EOPD recesivo y representan aproximadamente el 1-8% de los casos
neuronas dopaminérgicas y vuelve inertes las toxinas. En tercer lugar, de EOPD (Kawajiri et al., 2011). La sobreexpresión deROSA1tiene
el aminocromo tóxico se reduce en la reacción enzimática catalizada propiedades neuroprotectoras y protege contra la muerte celular
por la DT-diaforasa. El exceso de aminocromo se conjuga con GSH por inducida por el estrés oxidativo al inhibir la liberación de citocromo c
la glutatión S-transferasa M2-2 (GSTM2) (Segura-Aguilar et al., 2014). de las mitocondrias, lo que depende de la fosforilación de una
Por otro lado, se ha planteado la hipótesis de que el conjugado de chaperona mitocondrial TRAP1 por PINK1 (Pridgeon et al., 2007).
GSHaminocromo, un componente básico de la neuromelanina, puede PINK1 a veces se denomina guardia del control de calidad mitocondrial
acumular iones de metales pesados como el Fe prooxidativo.2+(Zuca y su deficiencia se vinculó con cambios en la morfología mitocondrial
et al., 2017). Parece que la neuromelanina, un metabolito de punto asociados con la pérdida de actividad enzimática mitocondrial,
final de la autoxidación de la DA, también puede ejercer un efecto especialmente del complejo I. La caída deROSA1da como resultado
neuroprotector y antioxidante al eliminar el Fe libre.2+. Posteriormente, una disminución de la síntesis de mtDNA seguida de una disminución
el daño de la neuromelinina en el curso de la EP puede causar un de la producción de ATP e induce la fragmentación mitocondrial y la
envejecimiento prematuro debido a la acumulación de ASN y un autofagia, lo que promueve el estrés oxidativo (Dagda et al., 2009; Dias
exceso de ROS, seguido de neuroinflamación y reducción de la et al., 2013).
neurogénesis (Nekrasov et al., 2018). Por lo tanto, se sugiere que las PINK1 junto con Parkin está involucrado en la eliminación de
alteraciones en los mecanismos de protección y la acumulación de mitocondrias dañadas por autofagia. La acumulación de PINK1 en la
productos de oxidación de L-dopa y DA pueden desempeñar un papel superficie de las mitocondrias disfuncionales le indica a Parkin que
en el desarrollo de la EP (Herrera et al., 2017). comience la degradación del orgánulo dañado (Narendra et al., 2008).
La deficiencia de PINK1 o Parkin inhibe la autofagia de las
Variantes genéticas y estrés oxidativo en la mitocondrias disfuncionales, lo que puede conducir a un aumento de
enfermedad de Parkinson ROS y la subsiguiente pérdida de células nigrales. Además, se
encontraron alteraciones en la liberación de DA y plasticidad sináptica
SNCA y defectos en la respiración mitocondrial y la generación de ATP en
SNCAcodifica ASN, una proteína implicada en el tráfico de vesículas
ratones knockout para pink1. Además, la reducción de la fisión y el
sinápticas, la regulación de la biosíntesis de DA, la diferenciación neuronal,
aumento de la agregación de mitocondrias se derivan de condiciones
la actividad chaperona, los procesos antioxidantes y la supresión de la
de mayor estrés oxidativo (Gispert et al., 2009).
apoptosis. La acumulación de ASN en las células nerviosas de la sustancia
negra, la protuberancia y el bulbo raquídeo que conduce a la muerte celular PINK1 también puede interactuar con DJ-1. La sobreexpresión de estas
es un sello distintivo de la EP (Emamzadeh, 2016). Además, ASN puede proteínas protege sinérgicamente a las células contra la muerte celular
interactuar con otras proteínas, por ejemplo, Parkin y alterar su función. inducida por MPTP, un efecto que se suprime en presencia de
Mutaciones enSNCAcontribuir mutaciones PINK1 o DJ1 (Tang et al., 2006). se propone

1386｜INVESTIGACIÓN EN REGENERACIÓN NEURAL｜Vol. 16｜No.7｜julio 2021

tabla 1｜Variantes genéticas deSNCA,PRKN,ROSA1,DJ-1,LRRK2y el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (EP)

Respuesta a
Gene Variantes genéticas síntoma clínico terapia con L-dopa Mecanismo molecular de las mutaciones Referencias

SNCA A53T - EP de inicio temprano, edad media 46,5 años - Bueno - Disfunción postsináptica dependiente de la Teravskis et al. (2018)
origen italiano - Progresión rápida de la enfermedad con un promedio de - Numerosos fosforilación de tau por disminución de la
9,7 años desde el inicio hasta la muerte discinesia proporción de corriente del receptor AMPA a
- Curso típico de DP NMDA
- La mayoría de los pacientes desarrollaron demencia. - Agregación de ASN
A30P - Edad temprana de inicio - Bueno - Pérdida de viabilidad protección frente al Kruger et al. (1998)
origen alemán - Curso más leve de EP estrés oxidativo
- Agregación de ASN
E46K - Trastornos motores - De moderado - Mayor capacidad de ASN para unirse a Zarranz et al. (2004)
origen español - Demencia a bueno fosfolípidos y ensamblaje de filamentos
- Alucinaciones visuales - Agregación de ASN
- Trastornos neuropsicológicos
G51D - EP de inicio temprano - Bueno - α-sinucleinopatía Kieley et al. (2013);
origen británico - Promoción de la toxicidad celular bajo Fares et al. (2014);
condiciones de estrés oxidativo Rutherford et al. (2014)
- Disminución de la tasa de agregación de ASN

H50Q - EP de inicio tardío - Bueno - Promoción de la toxicidad celular bajo Appel-Cresswell et al. (2013);
británico y canadiense condiciones de estrés oxidativo Rutherford et al. (2014)
origen
A53E - EP de inicio temprano - Bueno - Promoción de la toxicidad celular bajo Pasanen et al. (2014);
Finalizar origen - MSA y PD atípicos condiciones de estrés oxidativo Rutherford et al. (2015)
- Propensión reducida a la
agregación de ASN
PRKN - Más de 100 - Mutaciones sin sentido en funcional - Bueno - Pérdida de capacidad para unir ASN por Parkin Hyun et al. (2002);
mutaciones los dominios de la proteína se correlacionan con la enfermedad anterior - Más lenta - aumento del nivel de marcadores de estrés Barodia et al. (2017);
- Punto de cambio de sentido y aparición de la enfermedad. progresión oxidativo et al. (2018)
Mutaciones sin sentido - Correlación de mutación heterocigota única - Más simétrica - Morfología anormal de
- Largo con un inicio más tardío y más asimétrico y comienzo mitocondrias, mitofagia anormal
cromosómico fluctuaciones y distonía inducidas por L-dopa - Reducción de la actividad del complejo I
eliminaciones y más frecuentes
duplicaciones - Los polimorfismos con exposición a
- Mutación en factores de riesgo ambientales de la EP
región promotora disminuyen la edad de aparición
ROSA1 - Mas de 50 - Edad temprana de inicio - Bueno - Control de calidad mitocondrial Pridgeon et al. (2007);
mutaciones - Progresión más lenta de la enfermedad. - Frecuente disminuido Dagda et al. (2009);
- Punto sin sentido y - Las mutaciones homocigóticas conducen a una menor edad inducida por L-dopa - Morfología anormal de las Kawajiri et al. (2011);
de aparición de mutaciones sin sentido discinesia mitocondrias, mitofagia anormal Barodia et al. (2017);
- Genómico - Muerte celular inducida por estrés oxidativo Sisón et al. (2018)
reordenamientos - Aumento de ROS mitocondrial y reducción de
- Gen completo GSH después de la citotoxicidad
eliminaciones

DJ1 - Alrededor de 20 mutaciones - Fenotipo similar a los pacientes con - Bueno - Deterioro del antioxidante, antiapoptótico Schiesling et al.
- Punto de falta de sentido Mutación PRKN o PINK1 - Aparición temprana (2008); y función antiinflamatoria Repici et al. (2019)
mutaciones de rasgos distónicos - Aumento del estrés oxidativo
- Eliminaciones seguido más tarde
por psiquiatra
síntomas
LRRK2 - Mas de 30 - Menos síntomas no motores - Bueno - Acumulación de ASN Kestenbaum et al. (2017);
mutaciones - Características clínicas similares a los pacientes con - Defectos en la integridad de la red Sisón et al. (2018)
LOPD esporádico mitocondrial, aumento del daño del mtDNA
- Las mutaciones puntuales a veces se asocian - Aumento de ROS y estrés oxidativo
con demencia y trastornos del sistema
autónomo

que DJ-1 actúa aguas abajo de PINK1 o en paralelo a la vía mutaciones enDJ1El gen mostró fragmentación mitocondrial,
PINK1/Parkin (Thomas et al., 2011), sin embargo, aún se bioenergética alterada y mayor sensibilidad a ROS y toxinas (Yan et al.,
desconoce el mecanismo exacto de la interacción entre 2013). Kim et al. (2005) encontró quedj1 Los ratones knockout tenían
PINK1 y DJ-1. mayores niveles de estrés oxidativo mitocondrial y eran más sensibles
a la toxicidad de MPTP en comparación con los animales de tipo
DJ1 salvaje. Curiosamente, sin embargo, los animales knockout para dj1 no
DJ-1 es otra proteína neuroprotectora que regula numerosos procesos, mostraron ningún deterioro motor significativo.
por ejemplo, vías antioxidantes, antiapoptóticas y antiinflamatorias.
Mutaciones enDJ1son una causa rara de EOPD y constituyen solo el 1% LRRK2
de los casos. DJ-1 protege las neuronas DA de la sustancia negra del La quinasa-2 repetida rica en leucina (LRRK2), también llamada
estrés oxidativo. Waragai et al. (2006) encontraron niveles elevados de dardarina, es responsable de numerosos procesos, incluida la
DJ-1 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EP esporádica, dinámica del citoesqueleto, el tráfico vesicular, la señalización del
especialmente en las primeras etapas de la enfermedad (escala I-II calcio y la función mitocondrial (Weindel et al., 2020). LRRK2
HY), y sugirieron que la proteína desempeña un papel protector contra controla la dinámica de la red mitocondrial y la mitofagia a través
el estrés oxidativo durante el inicio de la EP. . Curiosamente, se ha de interacciones con las proteínas de fusión mitocondrial y las
demostrado que se produce una relocalización rápida de DJ-1 en las proteínas de la membrana externa mitocondrial (Wang et al.,
mitocondrias en condiciones de estrés oxidativo (Junn et al., 2009) y 2012; Hsieh et al., 2016). LRRK2 ubicado dentro del citoplasma es
puede estar implicada en la inhibición de la autofagia (Thomas et al., necesario para la fosforilación de proteínas, por ejemplo, ASN y
2011). Análisis citológicos de fibroblastos o linfoblastos aislados de tau (Zimprich et al., 2004). Además, la sobreexpresión de LRRK2 o
pacientes con EP con la sinergia con ASN puede intensificar los procesos destructivos.

INVESTIGACIÓN EN REGENERACIÓN NEURAL｜Vol. 16｜No.7｜julio 2021｜1387

Revisar
durante la EP (Schapira, 2006). la neuroestimulación dentro del STN superolateral posteromedial
fue más eficaz para tratar la rigidez y la bradicinesia (Akram et al.,
Mutaciones en elLRRK2son la causa más conocida de EP
2017).
familiar autosómica dominante y EP esporádica. Por primera
vez se han descrito en población vasca. La mayoría deLRRK2las La estimulación cerebral profunda está contraindicada para el
mutaciones se localizan en los dominios centrales catalíticos parkinsonismo atípico y proporciona una respuesta óptima a aquellos
de la proteína, especialmente en los dominios Roc-GTPasa y pacientes que generalmente responden a la L-dopa pero que, sin embargo,
cinasa, y alteran la actividad enzimática. Los resultados de experimentan efectos secundarios relacionados con la medicación (p. ej.,
LRRK2Las mutaciones son anomalías en la dinámica de fusión periodos de inactividad y discinesia) (Bronstein et al., 2011). Existen
y fisión mitocondrial, mitofagia, daño al ADN mitocondrial múltiples predictores del resultado de DBS. Las variaciones anatómicas
(ADNmt) (Mancini et al., 2020). Contribuyen a la producción debidas e independientes de la atrofia cerebral regional relacionada con la
elevada de ROS, la inhibición de la actividad de la peroxidasa y, EP pueden influir en la precisión de la orientación y la eficacia de la
en consecuencia, al aumento del estrés oxidativo (Angeles et estimulación (Younce et al., 2019). Específicamente, el área de la superficie
al., 2014). La mutación más común en elLRRK2 El gen G2019S mesencefálica (Bonneville et al., 2005), el grosor de la región paracentral
está presente con una frecuencia del 10 al 18 % en la (Muthuraman et al., 2017) y la atrofia del hipocampo relacionada con la EP
población judía asquenazí y del 3 al 13 % en la población (Aybeck et al., 2009) y la corteza sensoriomotora (Hwang et al. , 2013)
europea (Lesage et al., 2005; Ozelius et al., 2006; Clark et al., afectan la respuesta a DBS. En un análisis de resonancia magnética reciente,
2006). La penetrancia de la mutación G2019S tiene un efecto los volúmenes talámicos más pequeños y los volúmenes ventriculares más
dependiente de la edad y varía del 28 % a los 59 años, el 51 % grandes se correlacionaron con peores resultados de DBS, medido con el
a los 69 años y el 74 % a los 79 años (Healy et al., 2008) . UPDRS3 (Younce et al., 2019). Los factores genéticos también influyen en la
respuesta a DBS (Artusi et al., 2019; de Oliveria et al., 2019; Kuusimäki et al.,
2019). Mientras que los portadores de la mutación p.G2019S común en la
Otros Tratamientos en la Enfermedad de Parkinson y quinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2) yROSA1En general, se encontró
que las mutaciones experimentaron resultados positivos después de DBS,
Estrés Oxidativo aquellos con la mutación p.R1441G LRRK2 más rara no enfrentan un
En la EP progresiva se recomienda en primer lugar optimizar la pronóstico tan bueno. Además, las mejoras en la función motora de los
terapia dopaminérgica (aumentando las dosis de agonistas pacientes portadoresSNCA,GBA, yLRRK2
dopaminérgicos y L-dopa) y luego terapia avanzada, incluyendo Las mutaciones p.T2031S parecen coexistir con el empeoramiento de
DBS, apomorfina subcutánea y L-dopa enteral. La DBS es la los síntomas no motores de la EP después de la estimulación cerebral
principal intervención quirúrgica para la EP (Lozano et al., 2017). profunda (Kuusimäki et al., 2019). Curiosamente, la desregulación de la
Aún así, los estudios han sugerido que la DBS está sobreindicada, homeostasis del calcio y el consiguiente estrés oxidativo son la base de
lo que destaca la necesidad de una evaluación cuidadosa de la muchas de las mutaciones para las que existe una correlación con el
elegibilidad del paciente (Bronstein et al., 2011). resultado de DBS.LRRK2Se ha demostrado que regula al alza la
expresión del uniportador de calcio mitocondrial (MCU) y la proteína
Después de su implementación clínica, DBS se convirtió rápidamente en el estándar de atención
de captación de calcio mitocondrial 1 (MICU1), sin alterar la expresión
para los trastornos motores refractarios a la medicación, y principalmente la EP (Loznao et al.,
del Na mitocondrial+/California2+/li+Antiportador NCLX (Verma et al.,
2019), sin embargo, no fue hasta 2006 que un ensayo de pares aleatorios evidenció que el
2017). Estos cambios promueven la sobrecarga de calcio mitocondrial,
núcleo subtalámico (STN ) La DBS combinada con tratamiento médico fue superior al
que se ha implicado en la fisiopatología de la EP (Kowalska et al., 2020).
tratamiento médico solo para aliviar la disfunción motora relacionada con la L-dopa (Desuchl et
Además, la disminución del secuestro de vesículas sinápticas (Piccoli et
al., 2013). Un ensayo controlado aleatorizado publicado unos años más tarde demostró que la
al., 2014) y el aumento de la activación de los canales de calcio
DBS era superior a la medicación sola cuando se estratificaba según la edad del paciente
dependientes de voltaje presinápticos (Bedford et al., 2016)
(Weaver et al., 2009). No obstante, ambos ensayos informaron riesgos de salud adversos más
observados con ciertos trastornos patológicosLRRK2 las variantes
graves asociados con DBS en comparación con la medicación sola. La literatura actual indica que
explican el aumento de la señalización glutamatérgica cortical que se
el STN, GPi y el núcleo talámico intermedio ventral (VIM), son los únicos focos a los que se dirige
produce debido a estas mutaciones (Verma et al., 2017). La transmisión
rutinariamente el uso de DBS en la práctica clínica (Deuschl et al., 2013); sin embargo, se ha
excitatoria mejorada en la corteza podría, a su vez, alterar la dinámica
demostrado que la estimulación del núcleo pedunculopontino mejora las alteraciones de la
corticostriatal (p. ej., sobreactivar la vía indirecta). Se ha demostrado
marcha, y se ha investigado la estimulación del núcleo basal para el tratamiento de la demencia
que DBS induce la liberación astrocítica de glutamato dependiente del
( Gratwicke et al., 2018). Aún se debate si existe un objetivo ideal para DBS en el tratamiento de
calcio (Tawfik et al., 2010). En contraste conLRRK2,ROSA1, una quinasa
la EP. Un estudio de 2010 no pudo observar ningún cambio significativo entre los pacientes que
mitocondrial, regula NLCX, sin embargo, su deficiencia en la EP
se sometieron a DBS palidal o subtalámico 24 meses después de la operación, según lo medido
también promueve la sobrecarga de calcio mitocondrial y la
utilizando la Escala de calificación de la enfermedad de Parkinson unificada 3 (UPDRS3; el
generación de ROS (Ghandi et al., 2009). Por último, Schöndorf et al.
segmento dedicado a evaluar la rigidez, el temblor, la bradicinesia y la inestabilidad postural) ).
(2014) demostraron que las neuronas derivadas de células madre
Además, STN DBS permitió la reducción de la dosis de L-dopa, pero se correlacionó con un
pluripotentes inducidas de pacientes con EP tenían mutaciones en la β-
empeoramiento del procesamiento visomotor y la depresión. Sin embargo, el STN es el objetivo
glucocerebrosidasa (GBA1) el gen presentaba una homeostasis del
más común para DBS (Deuschl et al., 2013; Lozano et al., 2019) y los investigadores han buscado
calcio y un funcionamiento lisosomal aberrantes.
identificar regiones óptimas para la neuroestimulación dentro de él. Sin embargo, esta tarea se
ha visto obstaculizada por la forma y la posición anatómica del STN, además de las limitaciones
en la visualización. Aún así, se ha pretendido que el STN dorsolateral, la zona in certa y el campo Las mejoras tecnológicas que incluyen generadores
Forel-H2, o los límites que contactan con ambas regiones, producen resultados de máxima programables implantables (IPG) cada vez más eficientes,
eficacia. Recientemente, un análisis de imágenes de difusión de alta resolución angular hardware compatible con MRI (que alivia la necesidad de
evidenció que DBS aplicado al STN superolateral central mejoró mejor el temblor de EP y además ventriculografía estereotáctica) y, más recientemente, cables
de limitaciones en la visualización. Aún así, se ha pretendido que el STN dorsolateral, la zona in direccionales, han permitido que DBS mantener su
certa y el campo Forel-H2, o los límites que contactan con ambas regiones, producen resultados ascendencia entre los tratamientos para la EP avanzada
de máxima eficacia. Recientemente, un análisis de imágenes de difusión de alta resolución (Lozano et al., 2019). Además, hay investigaciones en curso
angular evidenció que DBS aplicado al STN superolateral central mejoró mejor el temblor de EP y sobre el desarrollo y la implementación de sistemas de
además de limitaciones en la visualización. Aún así, se ha pretendido que el STN dorsolateral, la estimulación de bucle cerrado, en los que la retroalimentación
zona in certa y el campo Forel-H2, o los límites que contactan con ambas regiones, producen entre el electrodo de estimulación y otro que detecta
resultados de máxima eficacia. Recientemente, un análisis de imágenes de difusión de alta biomarcadores (p. ej., potenciales de campo locales o de
resolución angular evidenció que DBS aplicado al STN superolateral central mejoró mejor el acción, electrocorticogramas y electroencefalogramas)
temblor de EP y permite modificar continuamente la amplitud, la frecuencia y
el pulso del pulso. ciclo de trabajo (la relación entre el ancho
del pulso y el período de la señal). De esta forma,

1388｜INVESTIGACIÓN EN REGENERACIÓN NEURAL｜Vol. 16｜No.7｜julio 2021

el enfoque sería anulado. No obstante, los sistemas de circuito cerrado Artusi CA, Dwivedi AK, Romagnolo A, Pal G, Kauffman M, Mata I, Patel D,
consumen mucha más energía y requieren el uso de baterías más Vizcarra JA, Duker A, Marsili L, Cheeran B, Woo D, Contarino MF, Verhagen L, Lopiano
L, Espay AJ, Fasano A, Merola A (2019) Asociación de estimulación cerebral profunda
grandes o medios inalámbricos de transferencia de energía (Ghasemi
subtalámica con resultados motores, funcionales y farmacológicos en pacientes con
et al., 2018). Además, a pesar de la previsible transición a sistemas enfermedad de Parkinson monogénica: una revisión sistemática y metanálisis. Red
adaptativos en los próximos años, la DBS es un procedimiento invasivo JAMA Open 2:e187800.
y, como tal, conlleva un riesgo de infección y hemorragia (Lozano et al., Aybek S, Lazeyras F, Gronchi-Perrin A, Burkhard PR, Villemure JG, Vingerhoets
2019). Seminalmente, Grossman et al. (2017) demostraron que la FJ (2009) La atrofia del hipocampo predice la conversión a demencia después de STN-DBS en
interferencia de dos campos eléctricos que oscilan en frecuencias la enfermedad de Parkinson. Parkinsonismo Relat Disord 15:521-524. Banerjee R, Beal MF,

mínimamente compensadas, cada uno de ellos individualmente Thomas B (2010) Autofagia en enfermedades neurodegenerativas
trastornos: funciones patogénicas e implicaciones terapéuticas. Tendencias Neurosci
demasiado alto para estimular las neuronas debido a su filtro de paso
33:541-549.
bajo intrínseco, puede usarse para apuntar a estructuras subcorticales
Barodia SK, Creed RB, Goldberg MS (2017) Funciones de Parkin y PINK1 en
desde áreas fuera del cerebro. Sin embargo, aunque el potencial de Estrés oxidativo y neurodegeneración. Cerebro Res Bull 133: 51-59.
DBS de interferencia temporal no invasiva se ha demostrado en Bedford C, Sears C, Pérez-Carrion M, Piccoli G, Condliffe SB (2016) LRRK2
ratones, la tecnología aún no se ha aplicado clínicamente. Por último, regula la función de los canales de calcio dependientes de voltaje. Frente Mol
mientras que la EP y otros trastornos motores suelen presentar Neurosci 9:35. Bender A, Krishnan KJ, Morris CM, Taylor GA, Reeve AK, Perry RH, Jaros E,
aberraciones complejas en los circuitos neuronales, la DBS tiene una Hersheson JS, Betts J, Klopstock T, Taylor RW, Turnbull DM (2006) Altos niveles de
deleciones de ADN mitocondrial en las neuronas de la sustancia negra en el envejecimiento
capacidad limitada para modular un solo objetivo anatómico.
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La generación de estrés oxidativo en la EP puede darse por
Gordon SL, Rawling T, Doble PA, Bush AI, Adlard PA, Finkelstein DI,
diversos mecanismos, está asociada al fallo del complejo I de la
Hare DJ (2019) L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) modula el hierro cerebral, la
cadena respiratoria ya la presencia de determinadas variantes neurodegeneración dopaminérgica y la disfunción motora en modelos de ratones
genéticas del PARK. Al mismo tiempo, el nivel de estrés oxidativo con sobrecarga de hierro y alfa-sinucleína mutante de la enfermedad de Parkinson. J
puede ser responsable tanto de la eficacia de la farmacoterapia Neurochem 150:88-106.
antiparkinsoniana como de la terapia DBS. Parece que encontrar Bonneville F, Welter ML, Elie C, du Montcel ST, Hasboun D, Menuel C, Houeto
factores genéticos y ambientales asociados con la generación de JL, Bonnet AM, Mesnage V, Pidoux B, Navarro S, Cornu P, Agid Y, Dormont D (2005)
estrés oxidativo puede ser importante en el futuro para mejorar Enfermedad de Parkinson, volúmenes cerebrales y estimulación del núcleo
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Contribuciones de autor:Concepto de revisión y diseño de revisión: JD; recuperación de 7:170007.
literatura y redacción de manuscritos: JD, MK, MP, TP, JK; revisión crítica del manuscrito en Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, Lozano AM, Volkmann J, Stefani A,
busca de contenido intelectual importante: WK. Todos los autores proporcionaron la Horak FB, Okun MS, Foote KD, Krack P, Pahwa R, Henderson JM, Hariz MI, Bakay RA,
aprobación final de este manuscrito para su publicación. Rezai A, Marks WJ Jr, Moro E, Vitek JL, Weaver FM, Gross RE, DeLong MR (2011)
Conflictos de interés:Los autores declaran que no existen conflictos de Cerebro profundo estimulación para la enfermedad de Parkinson: un consenso de
expertos y revisión de cuestiones clave. Arco Neurol 68:165.
interés asociados con este manuscrito.
Clark LN, Wang Y, Karlins E, Saito L, Mejia-Santana H, Harris J, Louis ED, Cote
Soporte financiero:Este trabajo fue apoyado por la subvención de NCBiR
LJ, Andrews H, Fahn S, Waters C, Ford B, Frucht S, Ottman R, Marder K (2006) Frecuencia de
(Unión Europea), No. POWR.03.01.00-00-T006/18-00.
mutaciones de LRRK2 en la enfermedad de Parkinson de inicio temprano y tardío. Neurología
Acuerdo de licencia de derechos de autor:El Acuerdo de licencia de derechos de autor ha sido
67:1786-1791.
firmado por todos los autores antes de la publicación. Dagda RK, Cherra SJ 3rd, Kulich SM, Tandon A, Park D, Chu CT (2009) Pérdida de
Comprobación de plagio:Comprobado dos veces por iThenticate. La función PINK1 promueve la mitofagia a través de efectos sobre el estrés
Revisión por pares:Revisado externamente por pares. oxidativo y la fisión mitocondrial. J Biol Chem 284:13843-13855.
Declaración de acceso abierto:Esta es una revista de acceso abierto, y los artículos se de Oliveira LM, Barbosa ER, Aquino CC, Munhoz RP, Fasano A, Cury RG (2019)
distribuyen bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution- Estimulación cerebral profunda en pacientes con mutaciones en genes relacionados con
NonCommercial-ShareAlike 4.0, que permite que otros remezclen, modifiquen y la enfermedad de Parkinson: una revisión sistemática. Mov Disord Clin Pract 6:359-368.
desarrollen el trabajo sin fines comerciales, siempre que se otorgue el crédito Deas E, Cremades N, Angelova PR, Ludtmann MHR, Yao Z, Chen S, Horrocks

correspondiente. y las nuevas creaciones se licencian bajo los mismos términos. MH, Banushi B, Little D, Devine MJ, Gissen P, Klenerman D, Dobson CM, Wood NW,
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