Notas clase 2 farmacología:

MECANISMOS DE ACCION DE FÁRMACOS:

Los mecanismos de acción de los fármacos aportan información sobre:
 Receptores farmacológicos específicos.
 Células blanco en el organismo.
 Interacciones fisicoquímicas entre fármaco-receptor (órgano blanco).
 Modificaciones bioquímicas y fisiológicas.
Todo esto se traduce en: farmacodinamia.
Fármacos de acción inespecífica: no mediados por receptores o células blancos. Producen cambios en las
propiedades fisicoquímicas de células y tejidos, es decir, modificación de la función biológica celular.
1. Cambio en osmolaridad (número de partículas en disolución) → Lactulosa, lactitiol, Manitol, glicerina =
diuréticos, laxantes.
2. Cambio del pH de líquidos corporales → Alcalinizantes.
3. Oxidantes → Antisépticos: H2O2, alcohol, aldehídos.
4. Quelantes → EDTA, penicilamida, citostáticos.
5. Precipitantes proteicos → Taninos = antihemorroidales, antidiarreicos.
6. Surfactantes → Dimeticona/Simeticona= mucolíticos, antiflatulentos.
7. Adsorbentes → Caolín, carbón activado = en intoxicaciones, antidiarreicos.
8. Intercambio iónico → Colestiramina, colestipol = hipocolesterolemiantes.
Fármacos de acción específica: actúan a través de interacción especifica con receptores presentes en células
blanco o células dianas. Modifican una función biológica especifica prexistente.
La unión entre Fármaco-Receptor va a producir una Respuesta=AFINIDAD, ESPECIFICIDAD, ACTIVIDAD
INTRÍNSECA.
Ligandos: moléculas (fármacos, hormonas, neurotransmisores) que se unen a un receptor. Pueden activar o
inactivar al receptor. La activación puede incrementar o reducir una determinada función celular. Cada ligando
puede interactuar con varios subtipos de receptores, la mayoría presenta una selectividad relativa. Constituye
al primer mensajero.

Acción y efecto farmacológicos:

Receptores farmacológicos: macromoléculas proteicas capaces de interactuar selectivamente con
fármacos, generando una modificación específica de la función celular. Localizados en la membrana celular, en
el citoplasma y en el núcleo. Normalmente median la interacción celular de compuestos endógenos, tienen
además la capacidad de interactuar con fármacos.
La capacidad de un fármaco para interactuar con un receptor depende de:
 La afinidad del fármaco.
 De la especificidad del receptor.
 De la actividad intrínseca del fármaco.
 Los 3 anteriores dependen además de la estructura química.
Es importante destacar lo siguiente:
 La capacidad de unión a receptores es afectada por factores externos y por mecanismos reguladores
intracelulares.
 La densidad basal de receptores y la eficiencia de los mecanismos estímulo-respuesta no son iguales en
todos los tejidos.
 El número y la afinidad de unión de los receptores pueden aumentar (regulación positiva) o disminuir
(regulación negativa) en función de fármacos, envejecimiento, mutaciones genéticas y enfermedades
concomitantes.
Los ligandos se unen a regiones moleculares precisas en las macromoléculas receptoras, denominadas sitio de
unión o sitio de reconocimiento. El sitio de unión del fármaco y el del compuesto endógeno (hormona o
neurotransmisor) pueden o no coincidir.
Respuestas a la unión de un fármaco:
1. Modificaciones de flujo iónico.
2. Cambios en actividad enzimática.
3. Modificaciones en producción y/o estructura de proteínas, cambios en procesos de transcripción y síntesis
proteica.
Interacciones químicas entre fármaco y receptor:
1. Interacciones de Van Der Waals: Interacción atómica, débil pero aditiva.
2. Enlaces iónicos: Atracción de sustancias con cargas opuestas.
3. Interacciones hidrofóbicas: Sustancias interactúan entre sí, no afinidad por agua.
4. Puentes de hidrógeno: Interacción del oxígeno y nitrógeno con hidrógeno, energía de unión baja pero
aditiva.
5. Puentes disulfuro: Interacción SH-SH, estable.
6. Enlaces covalentes: Usan energía, complejo estable y de larga duración.
Características de la interacción fármaco – receptor:
1. Afinidad: capacidad de un fármaco de unirse a un receptor celular determinado, es una medida de la
efectividad de la interacción del fármaco con su receptor.
2. Especificidad: capacidad de un receptor para discriminar un fármaco de otro, permitiendo el acoplamiento
de una molécula y NO de otra, aun fisicoquímicamente similares.
3. Actividad Intrínseca o Eficacia α: capacidad de un fármaco de provocar un efecto o respuesta
farmacológica como resultado de su unión al receptor.
α = +1 agonista completo (respuesta máxima).
α = > 0 y < +1 agonista parcial.
α = 0 antagonista.
α = < 0 y -1 agonista inverso parcial.
α = -1 agonista inverso completo.

Agonista: fármaco capaz de unirse a un receptor y activarlo, posee afinidad y actividad intrínseca; imita los
efectos de compuestos endógenos. Ejemplos: Carbacol (Bronconstrictor), Albuterol (Broncodilatador). Los
agonistas que se unen a un punto adyacente o distinto se les denominan agonistas alostéricos.
Agonista completo: ocupa todos los receptores y posee una actividad intrínseca α = +1, alcanzado el efecto
máximo.
Agonista parcial: ocupa todos los receptores pero no puede alcanzar la respuesta máxima; posee una
actividad intrínseca α < +1. Tiene afinidad pero menor eficacia que un agonista total.

Antagonista: se une al receptor pero NO inicia o desencadena una respuesta farmacológica. Posee afinidad
pero carece de actividad intrínseca α = 0. Reduce o impide la acción de un agonista o de una sustancia
endógena que actúa sobre el respectivo receptor. Impide producción del efecto o respuesta. Ejemplo:
Propanolol.
Antagonista competitivo: compite con el agonista, en una forma reversible, por el mismo sitio de unión o
interacción en el receptor.
Antagonista no competitivo: se une irreversiblemente a un sitio de unión o interacción en el receptor
diferente al sitio en que se une el agonista → conduce a una inactivación del receptor → reduciendo la
cantidad efectiva de receptores.
Afinidad + especificidad + actividad intrínseca = acción farmacológica.
4. Selectividad: capacidad de alterar solo una de varias funciones orgánicas específicas.
5. Reversibilidad: las funciones se normalizan cuando el fármaco deja de hacer contacto (vida media del
fármaco).
6. Irreversibilidad: las funciones NO se normalizan, el fármaco no deja de hacer contacto.
7. Potencia: capacidad de un fármaco para producir una respuesta máxima a una menor concentración o
dosis. Es la relación concentración – respuesta.
Relación potencia – eficacia:

Tipos de receptores farmacológicos:

1. Receptores ligados a canales iónicos (ionotrópicos): acoplados a un canal iónico, cuando se une
el ligando, se modifica la permeabilidad del canal, ya sea facilitando o impidiendo el pasaje del ion por el
mismo, por ejemplo na+, k+, cl-. Su efecto es rápido. Apertura o cierre del canal, acción muy rápida
(milisegundos).
Cambios que pueden producir: despolarizaciones, generando potenciales de acción o repuestas excitatorias; e
hiperpolarizaciones o repuestas inhibitorias.

2. Receptores acoplados a proteína G RAPG (metabotrópicos): estructuras complejas (ligados a

proteínas G), unen el medio externo de la célula con enzimas del interior de esta que afectan el
metabolismo celular.
El ligando (primer mensajero) se une al receptor, desencadena una cascada de producción de moléculas
(segundos mensajeros), hasta que el mensaje llega al núcleo de la célula, alterando la expresión génica (dirigir
la síntesis de un producto génico específico).
Son blancos de aminas biógenas, eicosanoides y otras moléculas como lípidos, péptidos hormonales, opiáceos,
aminoácidos (gaba) y péptidos. Constituye la mayoría de receptores, produce la síntesis de segundo
mensajero químico: Ca++, AMPc y GMPc.
Proteínas G (proteína fijadora de nucleótido de guanina): familia de proteínas transductores de señales
desde el receptor, al que están acopladas, hasta proteínas efectoras; dependen del nucleótido guanosin
trifosfato (GTP) para su activación.
Los receptores acoplados a proteína G son capaces de regular diferentes efectores: enzimas como
adenilciclasa, fosfolipasa c, fosfodiesterasas y canales iónicos de la membrana plasmática para ca++ y k+.
Debido a su número e importancia fisiológica, RAPG son objetivos muy utilizados para fármacos; quizás la
mitad de los fármacos que no son antibióticos están dirigidos a ellos, constituyen la tercera familia más grande
de genes en el ser humano.
En tejidos, órganos y sistemas humanos existen más de 800 RAPG diferentes, ubicados en distintos sistemas,
con funciones tan variadas como visión, olfato, gusto; neurológicas, cardiovasculares, endocrinas y
reproductivas.
La ubicuidad (capacidad de estar presente en todas partes al mismo tiempo) convierte a los RAPGs en un
objetivo principal del desarrollo farmacológico, aprox. 40% de todos los fármacos modernos.
Sistemas efectores de RAPGs:

Adenilciclasa (AC): su función es generar ampcíclico a partir de ATP.

Ampc activa específicamente → proteína quinasa A → Fosforilación de proteínas.

Ligandos endógenos y fármacos → acción celular → activando o inhibiendo AC.
Fosfolipasa A2 (PLA2): grupo diverso de enzimas → hidrólisis de glicerofosfolípidos de membrana → liberar
ácido araquidónico (AA), activa proteína quinasa C (PKC) y fosfolipasa C (PLC), modula canales de K+.
Activación canales iónicos: las proteínas G pueden activar canales iónicos por mecanismos directos e
indirectos.

3. Receptores con actividad enzimática propia: la porción extracelular tiene el dominio de fijación
(sitio de unión o interacción) al ligando. Al unirse provoca modificación conformacional necesaria para que
la porción intracelular, con actividad enzimática se active y catalice sustratos específicos, produciendo
metabolitos o productos de acción enzimática. El mismo complejo reconoce el ligando (extracelularmente)
y activa la enzima (intracelularmente). Ejemplo: R. de la insulina, R. del factor de crecimiento neuronal, R.
del factor de crecimiento plaquetario, R. de citosinas.
4. Receptores intracelulares o nucleares: unión en citoplasma y núcleo; muy lentos (horas). Ejemplos:
Tolerancia: Disminución en la respuesta a un fármaco que se utiliza repetidamente, requiriendo más dosis
para alcanzar el mismo efecto. Ej.: alcohol y opiáceos.
1. Metabolismo acelerado → inducción de enzimas hepáticas, ej.: sistema citocromo P-450.
2. Disminución de afinidad de unión entre un fármaco y un receptor.
3. Disminución del número de receptores.
Aparece en días/semanas. Puede haber tolerancia cruzada.

Resistencia: Desarrollo de la capacidad de soportar el efecto previamente destructivo de un fármaco por

microorganismos o células tumorales.
Cambio genético resultante de una mutación o adquisición de genes (conjugación bacteriana) → el
antimicrobiano previamente efectivo, elimina microorganismos sensibles → los microorganismos resistentes
se convierten en la especie predominante (selección natural).
Tumor o las células tumorales pueden desarrollar una mutación que confiere resistencia a un fármaco
antineoplásico, cuando el fármaco se utiliza repetidamente, elimina preferencialmente las células tumorales
sensibles, las células resistentes se convierten en la especie predominante (selección natural).

Mecanismos de resistencia a antimicrobianos y antineoplásicos:

1. Exclusión el lugar de acción; disminución de los niveles intracelulares del fármaco.
 Permeabilidad disminuida: tetraciclinas en S. aureus.
 Defectos en transportador: menor captación de metotrexato (MTX) en células tumorales.
Nota: el MTX como antagonista del ácido fólico, bloquea la síntesis de purinas al inhibir numerosas enzimas
regulatorias. El metotrexato trata el cáncer retardando el crecimiento de células cancerosas.
 Ampliación genética de bombas de expulsión, ej.: glicoproteína P. (MDR = multiple drug resistence).
2. Producción de enzima aumentada.
 Propia diana: DHFR, en células leucémicas tratadas con MTX.
Nota: DHFR es una enzima clave para el ciclo del ácido fólico y su inhibición provoca el bloqueo de la síntesis,
metilación y reparación del ADN, dando lugar a la muerte celular.
 Enzimas metabolizadoras del fármaco: penicilinasas (transmisión horizontal y vertical de los genes de
resistencia; diseminación).
3. Producción de enzima disminuida: necesaria para la activación de profármaco, ej.: 5-FU, aciclovir.
4. Aumento de la concentración de metabolito que antagoniza la acción del fármaco: sulfamidas y
sobreproducción de PABA.
5. Disminución de la afinidad por el fármaco: MTX Y DHFR.

Taquifilaxia: Disminución o pérdida rápida de la respuesta a la acción de un fármaco por una administración
repetida del mismo (tolerancia aguda). Se establece en minutos/horas. Ej.: Efedrina como broncodilatador.
Se asocia con el agotamiento de una sustancia esencial, por ejemplo, un neurotransmisor (vaciamiento de las
vesículas en la terminal presináptica). EFEDRINA: da lugar a TAQUIFILAXIA.

Blancos farmacológicos:
1. Receptores acoplados a proteínas G (RAPGs).

RAPG AGONISTAS ANTAGONISTAS

Muscarínico Acetilcolina, pilocarpina Atropina, tropicamida
Alfa- adrenérgico Noradrenalina, adrenalina, clonidina Prazosina
Beta- adrenérgico Noradrenalina, adrenalina,
H2- histamina Histamina Loratadina, ebastina
H2- histamina Histamina
LT1- leucotrienos Leucotrieno LTE4
5- HT2 Serotonina Ketanserina
D2- dopaminérgico Dopamina Clorpromazina
AT- 1 Angiotensina Losartan

2. Canales iónicos: se caracterizan por su selectividad en cuanto a el tipo de estimulo y a el tipo de iones
que deja pasar según su carga eléctrica, tamaño, etc.
Señales específicas de apertura del canal iónico:
 Despolarización de la membrana (canales iónicos dependientes de voltaje).
 Ligandos extracelulares (canales iónicos regulados por ligando o receptores ionotrópicos o tipo 1).
 Elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de proteínas G, ATP, etc.).
 Fuerzas mecánicas.
Canales iónicos dependientes de voltaje: se abren cuando se despolariza la membrana, son la base del
mecanismo de excitabilidad de la membrana. Presentan cuatro dominios transmembrana, con 6 segmentos de
alfa hélice cada uno.
Canales de Ca++: entrada de Ca++ en células excitables, importante papel en procesos fisiológicos y
fisiopatológicos. Regulación de su actividad: neurotransmisores, hormonas. Bloqueantes de canales de Ca++:
dihidropiridinas (nifedipino, nicardipino, lacidipino, isradipino, etc.), verapamilo, diltiazem.
Canales de K+: dependientes de voltaje, sensibles a ATP, operados por ligandos, permiten la salida de K+,
hiperpolarización. Fármacos: sulfonilureas, tolbutamida, glimepirida, glipizida.
Funciones celulares reguladas por canales iónicos:
Transmisión sináptica, propagación del impulso nervioso, transducción sensorial, secreción, contracción
muscular, transporte de fluidos, etc.
Alteraciones de canales iónicos:

Canales de K+ Canales de Na+ Canales de Ca++

DM II Síndrome del QT largo (3) Hipertermia maligna
Síndrome de Andersen Síndrome de Brugada Epilepsia generalizada
Síndrome del QT largo (1, 2 y 5) Pseudohiperaldosteronismo Ceguera nocturna congénita
Epilepsia mioclónica severa de la
Ataxia episódica tipo 1 Ataxia espinocerebelar tipo 6
infancia
Hipoglucemia hiperinsulnémica de la
Parálisis periódica hiperkalémica Migraña hemipléjica familiar
infancia
Parálisis periódica Ataxia episódica tipo 2

Nota: la ataxia es un trastorno motor que se caracteriza por una falta de coordinación en la realización de
movimientos voluntarios que altera su velocidad y precisión. Esta falta de coordinación afecta a la marcha, a
las extremidades y al habla.
Proteínas transportadoras: proteínas de membrana con función psicológicas que facilitan el paso de iones y
moléculas polares en condiciones fisicoquímicas adversas.

Proteínas transportadoras Inhibidores

Bomba Na+/ K+ Digoxina
Bomba de protones Omeprazol
Recaptación de NA Reboxetina
Recaptación de serotonina Fluoxetina
Recaptación de NA/ serotonina AD tricíclicos

3. Receptores hormonales nucleares:

 Receptores de hormonas tiroideas.  Receptor de la vitamina D.
 Receptores de hormonas esteroidicas.  Receptores de los retinoides.
 Receptores de corticoides.
 4. Enzimas. Actividad enzimática:

Inhibidores enzimáticos:

Enzimas Inhibidores Acción farmacológica

Acetilcolinesterasa Neostigmina/ eserina Anticolinesterásicos
Analgésico, antitérmico,
Ciclooxigenasa AAS y AINE
antiinflamatorio, antiagregante
Xantinooxidasa Alopurinol Antigotoso
DNA-polimerasa Citarabina Antineoplásico
Plasminógeno Ácido tranexámico Antihemorrágico, antifibrinolítico
Monoaminooxidasas (MAO-A, MAO- IMAO (Tranilcipromina, moclobemida
Antidepresivos, antiparkinsonianos
B) y selegilina)

5. Transportadores.
6. Receptores catalíticos.
7. Otros blancos proteicos.

Efectos adversos de fármacos:

Se utilizan por sus efectos terapéuticos beneficiosos. Efectos adversos: consecuencia indeseable de la
administración de un fármaco debe existir una adecuada relación riesgo/beneficio.
Tipo A: basado en el mecanismo de acción del fármaco. Colaterales, sobredosis, interacciones
medicamentosas.
Tipo B: basado en la variabilidad individual. Genéticas, inmunológica.