Elia Gutierrez

SÍNDROME DE LYNCH

I. Introducción
El Síndrome de Lynch, también llamado cáncer colorrectal hereditario no polipósico, es un
síndrome genético, heterogéneo, con patrón de herencia autosómica dominante y penetrancia
incompleta. Este síndrome predispone al desarrollo de cáncer colorrectal, principalmente, así
como a neoplasias extracolónicas como el cáncer de endometrio, ovario, intestino delgado,
estómago, uréter, vía biliar, páncreas, próstata, entre otros.
Este síndrome es causa del:
- 1-3% del total de casos de cáncer colorrectal
- 0,8-1,4% de casos de cáncer de endometrio
- Su prevalencia en la población se estima en 1:440
El Síndrome de Lynch se debe a variantes patogénicas germinales en alguno de los genes
involucrados en la reparación de los errores de la replicación del ADN, así como a deleciones
germinales del gen EPCAM, el cual no es un gen MMR pero causa la inactivación del gen MSH2.

II. Historia del SD de Lynch

La historia del SL inicia en el año 1895, cuando el Dr. Aldred Warthin realiza un árbol
genealógico de su costurera quien estaba convencida que fallecería a causa del cáncer, debido a
que poseía el antecedente de múltiples familiares con cáncer. Esta familia fue denominada
"Familia G" por la alta incidencia de cáncer gastrointestinal.
La joven falleció debido a un cáncer de endometrio metastásico y estos hallazgos fueron
publicados por el Dr. Warthin en el año 1913.

En el año 1962, el Dr. Henry Lynch evaluó a un paciente en recuperación de delirium tremens
quien refirió haber bebido alcohol en exceso por tener la certeza que iba a fallecer por cáncer de
colon, el cual era muy prevalente en su familia. El Dr. Lynch elaboró el árbol genealógico de la
familia del paciente, encontrando antecedentes de cáncer de colon, endometrio y ovario, y que
además se presentaban con un patrón de herencia autosómico dominante. Los reportes de
patología de los familiares afectados de cáncer de colon revelaron ser algunos sincrónicos, otros
metacrónicos, y no mostraban evidencia de adenomas colónicos, hecho que descarta la
presencia de un síndrome de poliposis colónica familiar.
En el año 1977, el Dr. Lynch realizó una publicación donde describe que los pacientes afectados
presentaban el cáncer a una edad temprana, aproximadamente 20 a 25 años antes que los casos
esporádicos, con un promedio de 44 años de edad para el desarrollo del CCR, además de ser
preferentemente en colon proximal, presentarse de forma sincrónica o metacrónica, y un mayor
riesgo a múltiples neoplasias primarias principalmente de CCR y endometrio.

III. Vía molecular del sistema MMR (Mismatch Repair Pathway)

A diferencia de otras células del cuerpo humano (por ejemplo, las neuronas de nuestro cerebro
que pueden vivir décadas), las células del colon tienen una vida corta de aproximadamente 3 a 4
días. Por esta razón, deben replicarse a un ritmo constante. Con cada replicación se esperan
errores genéticos y son normales. Afortunadamente, nuestro ADN incluye genes que actúan
como herramientas de reparación que corrigen los errores cometidos durante la replicación
celular. Estos se denominan genes de reparación de errores de coincidencia (MMR).
Elia Gutierrez

Los genes MMR crean un sistema para reconocer y reparar los errores que surgen durante la
replicación del ADN. En otras palabras, este es un mecanismo de reparación indirecto que se
pone en marcha una vez finalizado el proceso de síntesis. Quiere decir que es esencialmente
post-replicativo, sin embargo es asistido por proteínas que forman parte de la maquinaria de
replicación del ADN.

Si los propios genes MMR se dañan o mutan, no funcionarán correctamente y los errores
cometidos durante la replicación no se repararán. Esto deja a la célula vulnerable y poco
saludable. Las células sin genes MMR normales pueden desarrollar más y más errores con cada
nueva copia, lo que da como resultado que una célula sana normal pierda la capacidad de dejar
de dividirse o crecer, una vez que se haya reemplazado adecuadamente. La capacidad de dejar de
dividirse o crecer provoca que la célula del colon se vuelva cancerosa. En consecuencia, la
inestabilidad microsatelital producto de la falla de este sistema será la característica principal
de los tumores en pacientes con SL.
Elia Gutierrez

Imagen. Componentes del Sistema MMR y proteínas asociadas.

Si bien solo una pequeña proporción de cáncer colorrectal (CCR) es causado por daño en el gen
MMR, existe un subconjunto de CCR causado por problemas con el proceso de reparación de
MMR (síndrome de Lynch). Específicamente se trata de mutaciones germinales en alguno de los
genes del MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).

Los pasos de este sistema se dividen en:

1. Pese a que la ADN Polimerasa en la replicación tiene función de polimerizar y corregir
por medio de su actividad de exonucleasa. En algunas ocasiones, esta no es capaz de
corregir estos errores. Aquí es donde entra el Sistema MMR, pues si el nucleótido
persiste este tendrá en papel de evitar mutaciones permanentes.
2. Lo primero que debe hacer es reconocer el error. Este proceso es llamado
Reconocimiento del mismatch (MM) dentro del dúplex de ADN repetido por las
Elia Gutierrez

proteínas MutS. Los heterodímeros MutS (MSH2-MHS6) y MutS (MSH2-MSH3)

reconocen lesiones específicas en el ADN, y así MutS responsable de la reparación de
mismatches base-base o pequeños IDLs (inserciones/deleciones) y MutS funciona en la
reparación de IDLs pequeños y grandes (10 nucleótidos a más).
3. Posterior al reconocimiento, esta enzima MutS, recluta a otras enzimas de reparación.
Estas son MutL, MutH y MutS. Actuando en primer lugar la MutL mediante una ruptura
de la hebra.
4. Escisión de secuencia incorrecta, mediante la interacción de MutS y MutS con PCNA.
PCNA también interactúa con la enzima Exo1, responsable de la excisión del MM y la
resíntesis del ADN.
5. Resíntesis del ADN a partir de la cadena molde parental por la ADN polimerasa.

Imagen. Representación esquemática del funcionamiento del sistema mismatch repair.

IV. Aspectos clínicos

Criterios de Amsterdam y Bethesda

El diagnóstico del SL resulta un reto debido a la gran heterogeneidad clínica que posee. Por esta
razón, se han establecido distintos criterios clínicos que nos permiten sospecharlo. Los criterios
de Amsterdam permiten evaluar y esclarecer el diagnóstico del síndrome de Lynch. Los de
Bethesda permiten testar tumores colorrectales con inestabilidad de microsatélites.
Elia Gutierrez

Imagen. Criterios Clínicos. CCR, cáncer colorrectal. CCRHNP, hereditario no polipósico.

Específicamente, la sensibilidad de los criterios de Amsterdam II es de 87%, 62%, 38% y 48%

para identificar pacientes con variantes patogénicas germinales en los genes MLH1, MSH2,
PMS2 y MSH6 respectivamente. Y sensibilidad para los criterios Revisados de Bethesda es de
>94%, pero con una especificidad del 25%. Esto quiere decir que el valor predictivo de ambos
criterios alcanza el 50% y 20%, respectivamente, lo que hace necesario el uso de herramientas
complementarias como la IMS (inestabilidad de microsatélites) e IHQ (inmunohistoquímica)
para el diagnóstico y manejo de estos pacientes.

V. Variantes del SD de Lynch

a. Síndrome de Muir–Torre
Este síndrome se caracteriza por la presencia de adenomas o carcinomas sebáceos, múltiples
queratoacantomas y de neoplasias extracolonicas. Posteriormente en otros estudios el Dr. Lynch
y colaboradores definieron al Síndrome de Muir-Torre como una variante del SL.
b. Síndrome de Turcot
Se define por la presencia de CCR o adenomas colorrectales además de la presencia de tumores
del Sistema Nervioso Central y se clasifica en dos tipos según el gen alterado. Los pacientes con
variantes patogénicas en el gen APC presentan pólipos y principalmente meduloblastomas.
Mientras que en los pacientes con variantes patogénicas en los genes MMR, los tumores del SNC
que se asocian frecuentemente son los glioblastomas.
c. Síndrome de deficiencia constitucional de MMR
Elia Gutierrez

Se han descrito casos de pacientes con variantes patogénicas en estado homocigoto en los genes
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, los cuales pueden presentar CCR o de intestino delgado en la
segunda década de vida. Se presenta principalmente en pacientes pediátricos y se caracteriza
además por el desarrollo de neoplasias hematológicas y del SNC, así como manchas café con
leche, entre otros. Estos pacientes suelen tener historia familiar de SL, antecedente de
consanguinidad entre progenitores y al menos un padre con hallazgos clínicos de SL.

VI. Correlación genotipo-fenotipo

De acuerdo al tipo de variante patogénica identificada en los genes MMR, se han identificado
distintos fenotipos del SL.
➔ Las variantes patogénicas en el gen MSH2 son más frecuentes en pacientes con
neoplasias extracolonicas y en el síndrome de Muir-Torre
➔ Las variantes patogénicas en el gen MLH1 son más frecuentes en pacientes con cáncer
colorrectal.
➔ Las variantes patogénicas en el gen MSH6 se relacionan principalmente con cáncer de
endometrio y de presentación más tardía comparado con pacientes con variantes en los
otros genes MMR
➔ Se ha sugerido que las variantes patogénicas en el gen PMS2 conllevan a presentar un
fenotipo intermedio, de menor riesgo a desarrollar cáncer, así como ser de presentación
tardía
Penetrancia Anticipación

La penetrancia en SL es incompleta, es decir Se han descrito casos de hijos con cáncer

que el paciente que posea una variante desarrollados a una edad menor comparado
patogénica en alguno de los genes MMR, tiene con el cáncer desarrollado en los padres, sin
una probabilidad menor al 100% de embargo estos estudios no han podido ser
desarrollar algún cáncer relacionado al SL, reproducidos para corroborar la existencia de
por lo tanto, algunos individuos podrían anticipación.
nunca desarrollar cáncer.

VII. Árbol genealógico

Es importante entender que lo que se hereda es un riesgo mayor de tener cáncer y que no todas
las personas que tienen el síndrome tendrán cáncer, esto va de la mano con la penetrancia
variable ya que esta implica que no todos los miembros de la familia desarrollarán cáncer. Para
poder explicar de una manera el árbol genealógico tomamos como referencia el caso clínico de
un paciente de sexo masculino y su familia. El paciente se realizó a los 35 años una colonoscopia
donde se evidenció un tumor de colon izquierdo, la biopsia endoscópica confirmó un
adenocarcinoma y el estudio de diseminación fue negativo, el reporte histopatológico indicó un
adenocarcinoma de Sigma Dukes C, el paciente tiene periodo libre de enfermedad de 15 años. La
afectación a la familia son los tumores intestinales, específicamente el cáncer de colon aunque
también se presentaba el adenocarcinoma invasor en pólipo hiperplásico, el adenocarcinoma
tubular bien diferenciado invasor y el carcinoma medular.

Se entrevistó al paciente de sus antecedentes familiares a lo que él respondió que su padre tuvo
5 hijos y 3 hijas en donde los 5 hijos y 1 hija son afectados pero 2 hijas son portadoras no
penetrante (podría manifestar la enfermedad).
Elia Gutierrez

➔ El primer hijo de la familia falleció a los 80 años al igual que el segundo hermano por
cáncer, por la sintomatología se considera que es de origen gastrointestinal, el primer
hijo tiene 6 hijos, 3 varones y 3 mujeres, el primer hijo varón fue diagnosticado con
cáncer de colon.
➔ El segundo hermano de 75 años tiene 9 hijos, 2 varones y 7 mujeres de las cuales una
presenta una lesión tumoral, la biopsia indicó que era una adenocarcinoma pobremente
diferenciado con células en anillo de sello, luego de 3 meses la paciente falleció en su
domicilio.
➔ La tercera, quinta y sexta hermana de 70, 63 y 60 años actualmente son asintomáticas y
no evidencian ninguna lesión tumoral son únicamente portadoras y la quinta hermana
presentó tumor de Klatskin y falleció 13 meses después.
➔ El cuarto hermano de 66 años muere asesinado, tenía 3 hijos, 1 varón y 2 mujeres, la
mayor fue diagnosticada con cáncer de colon, la paciente falleció luego de 2 años de
periodo libre de enfermedad.
➔ El séptimo hermano de 57 años con el dx de cáncer de colon, tiene 2 hijos, 1 varón y una
mujer en donde su hija presenta pólipo colónico adenomatoso.
➔ El octavo hijo de 54 años de edad que es el sujeto estudiado tiene un tumor de colon
izquierdo, su primera hija de 34 años presentó un adenocarcinoma invasor en pólipo
hiperplásico.

Este 2do árbol genealógico abarca cáncer de colon y cáncer de endometrio. En este el padre
estaba afectado por el síndrome, tuvo 4 hijos en donde 2 de ellos son afectados, 1 de ellos es
portador y el otro hermano no presenta el síndrome.
● El primer hijo fue portador ya que su 2da hija presentó cáncer de colon el cual se le
diagnosticó a los 37 años
● El 2 hijo no presentaba el síndrome por lo que su descendencia tampoco lo presenta.
● La 3era hermana presentó cáncer de endometrio diagnosticado a los 53 años,
posteriormente falleció
● El 4to hermano fue diagnosticado con cáncer de colon a los 42 años.

VIII. Métodos diagnósticos

Algoritmo diagnóstico:
Este indica que podemos realizar el diagnóstico a partir de los datos clínicos del paciente, en
base a sus antecedentes personales y familiares, criterios clínicos, análisis por IMS y/o IHQ de
los tumores y estudios moleculares en búsqueda de variantes patogénicas germinales en los
genes MMR.

➢ Diagnóstico clínico:
Se han establecido los criterios clínicos que nos permiten sospechar un SL. Dichos criterios son
los Amsterdam Criteria (AC) y Bethesda.
- 1991: Se establecieron los Criterios de Amsterdam I con la intención de asegurar que los
investigadores a nivel mundial siguieran los mismos criterios en la clasificación de los pacientes
a evaluar.
- 1998: Se establecieron los criterios de Bethesda para determinar a los candidatos al estudio de
inestabilidad de microsatélites (IMS) y/o inmunohistoquímica (IHQ)
Elia Gutierrez

- 1999: Se desarrollaron los criterios de Amsterdam II

*El valor predictivo de estos criterios es de 50% y 20% por lo que es necesario el uso de
herramientas complementarias como IMS o inmunohistoquímica para el diagnóstico y manejo
adecuado de los pacientes.

➢ Diagnóstico molecular
1. Estudio del tumor
● Inestabilidad de microsatélites
Se demostró que los pacientes con SL poseían una alteración molecular denominada
Inestabilidad de Microsatélites (IMS), la cual era consecuencia de un defecto en la reparación de
los errores de la replicación del ADN.Durante el proceso de replicación del ADN, suelen ocurrir
errores en estas regiones del genoma, los cuales son identificados y corregidos por mecanismos
de reparación post replicativos del ADN. Cuando uno de los genes que codifican para las
proteínas del sistema de reparación tiene inactivados sus dos alelos, los errores de la replicación
del ADN se acumulan en estos segmentos de repeticiones, debido a que existe una ineficiencia
en la actividad reparadora, a lo que se le denomina IMS. Microsatélites: repeticiones de uno a
seis nucleótidos que se localizan en secuencias no codificantes a lo largo del genoma. Nos
permite conocer, indirectamente, que el sistema de reparación de los errores de la replicación
del ADN está fallando tras evidenciarse longitudes alteradas de las repeticiones en tándem
ubicadas en las secuencias microsatélites en el ADN tumoral. Sin embargo, la IMS no es exclusiva
del SL, ya que existen casos de CCR esporádicos con IMS.
● Inmunohistoquímica
Evalúa la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 en el tejido tumoral.
Dependiendo de la proteína que no se exprese en el tumor se podrá inferir el gen que podría
poseer una alteración y de esta forma dirigir el secuenciamiento génico para la búsqueda de
variantes patogénicas a nivel germinal. Su principal ventaja es la efectividad para detectar
tumores resultantes de la deficiencia MMR con una sensibilidad del 92%.

2. Estudio en sangre periférica

● Análisis moleculares de los MMR a nivel germinal
Elia Gutierrez

Se basa en estudiar los genes MMR. El diagnóstico definitivo del SL se establece mediante la
identificación de alguna variante patogénica en los genes MMR o en el gen EPCAM, mediante el
secuenciamiento o el análisis de deleciones/duplicaciones de estos genes.

➢ Diagnósticos diferenciales
1. Síndrome de Lynch-like: Pacientes con CCR cuyo tumor exhibe IMS, pero no poseen una
variante patogénica germinal en los genes MMR.
2. Cáncer colorrectal familiar: Familias con historia de CCR con análisis de IMS resulta
estable, no riesgo incrementado para neoplasias extracolonicas como las asociadas al SL.
3. Poliposis adenomatosa familiar atenuada: Usualmente los pólipos y CCR asociados no
presentan IMS.
4. Poliposis asociada al gen MUTYH: Se debe a variantes patogénicas dialélicas en el gen
MUTYH.
5. Síndromes de poliposis hamartomatosa:Se incluyen a diversas condiciones asociadas a
un riesgo a desarrollar pólipos hamartomatosos y CCR, las cuales se diferencian por las
manifestaciones extracolónicas principalmente..
★ Síndrome de poliposis juvenil (genes SMAD4 y BMPR1A)
★ Síndrome de Peutz-Jeghers (gen STK11)
★ Síndromes hamartomatosos asociados al gen PTEN (Síndrome de Cowden y
Síndrome de BannayanRiley-Ruvalcaba)
6. Cáncer gástrico difuso hereditario: Presencia de cáncer gástrico difuso anillo de sello, en
pacientes jóvenes, donde las mujeres presentan además un alto riesgo a desarrollar
cáncer de mama lobulillar.
7. Síndrome de cáncer de mama/ovario hereditario: Es por variantes patogénicas en los
genes BRCA1 y BRCA2, se debe considerar si existe historia familiar de cáncer de ovario
Elia Gutierrez

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA

- Lynch HT, Lynch JF, Shaw TG. Hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Gastrointest
Cancer Res GCR. 2011;4(4 Suppl 1):S9-17.
- Impact Genetics Inc. (2022, 19 agosto). Why a tumor MMR sequencing test? - Impact
Genetics. Impact Genetics.
https://impactgenetics.com/testing-services/tumor-mmr-sequencing-test/why-a-tumo
r-mmr-sequencing-test/
- Castro-Mujica, María del Carmen, & Barletta-Carrillo, Claudia. (2018). Síndrome de
Lynch: aspectos genéticos, clínicos y diagnósticos. Revista de Gastroenterología del Perú,
38(3), 265-279. Recuperado en 04 de agosto de 2023, de
http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1022-512920180003000
08&lng=es&tlng=es.
-