EM Patogénesis y Epidemiología

Patogénesis y epidemiología de la esclerosis múltiple - UpToDate 25/08/23 21:57
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Patogénesis y epidemiología de la esclerosis múltiple

autores: Michael J Olek, DOEllen, Mowry, MD, MCRSECTION
editor: Francisco González-Scarano, MD
editor de deputa: John F Dashe, MD, PhD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y se completa nuestro proceso de revisión
por pares.
Revisión de la literatura actual hasta: julio de 2023.

Este tema se actualizó por última vez: 19 de abril de 2023.
Introducción
Las enfermedades que afectan a la mielina del sistema nervioso central se pueden clasificar
como desmielinizantes (adquiridas, generalmente inflamatorias) y dismielinantes (formación
anormal de mielina, generalmente debido a una enfermedad genética) ( tabla 1). La
enfermedad desmielinizante inflamatoria mediada por el sistema inmunitario del sistema
nervioso central es la esclerosis múltiple (EM).
La patogénesis, la patología y la epidemiología de la esclerosis múltiple se revisarán aquí.

Otros aspectos de la EM se discuten por separado:
● (Ver "Presentación clínica, curso y pronóstico de la esclerosis múltiple en adultos").

● (Ver "Manifestas de la esclerosis múltiple en adultos").
● (Ver "Evaluación y diagnóstico de la esclerosis múltiple en adultos").
● (Ver "Gestión de síntomas de la esclerosis múltiple en adultos").
● (Ver "Tratamiento de exacerbaciones agudas de la esclerosis múltiple en adultos").
● (Ver "Terapia modificadora de la enfermedad inicial para la esclerosis múltiple
recidivante-remitiente en adultos").
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of…arch_result&selectedTitle=5~150&usage_type=default&display_rank=5 Page 1 of 33
● (Ver "Tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva secundaria en adultos").
PATOGÉNESIS
La EM es un trastorno heterogéneo con características clínicas y patológicas variables que

reflejan diferentes vías hacia la lesión tisular [1]. La inflamación, la desmielinización y la
degeneración axonal son los principales mecanismos patológicos que causan las
manifestaciones clínicas [2,3]. Sin embargo, la causa de la EM sigue siendo desconocida [4,5].
La teoría más ampliamente aceptada es que la EM comienza como un trastorno inflamatorio
mediado por el sistema inmunitario caracterizado por linfocitos autorreactivos [1,6]. Más
tarde, la enfermedad está dominada por la activación microglial y la neurodegeneración
crónica [2].
Inmunoonpatología: varias líneas de evidencia apoyan un papel importante y posiblemente

definitorio del sistema inmunitario en el desarrollo de la esclerosis múltiple. La inmunología
celular de la EM implica interacciones alteradas entre células T, células B, células mieloides y
poblaciones de células inmunitarias adicionales [7-10]. Como ejemplo, los estudios de
patología han demostrado que las células T inflamatorias, las células B y los macrófagos se
ven típicamente en el examen histopatológico de las lesiones de EM, ya sea en biopsias o en
la autopsia [11]. Los estudios de resonancia magnética (IRM) también han demostrado la
interrupción de la barrera hematoencefálica, tal como se define por la fuga de agentes de
contraste a base de gadolinio, en los primeros momentos durante el desarrollo de lesiones
de esclerosis múltiple en pacientes con enfermedad recidivante. Esto se asocia en un
momento en los estudios neuropatológicos con la infiltración de células inflamatorias. Las
células T helper de tipo 17 (Th17) que están involucradas en la destrucción inflamatoria y de
tejidos en muchas enfermedades sistémicas mediadas por el sistema inmunitario también
están asociadas con lesiones activas de EM [12-14].
Además, el riesgo de desarrollar EM está asociado con ciertos alelos de clase I y clase II de
los principales loci del complejo de histocompatibilidad que están involucrados en la
activación y regulación de las células T. En ese sentido, las células T reactivas a la mielina se
encuentran en las placas de EM, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la circulación periférica de
los pacientes con EM [15,16]. Además, los anticuerpos contra una proteína de mielina
(glicoproteína de oligodendrocitos de mielina [MOG]) están asociados con una enfermedad

desmielinizante similar a la EM. (Ver "Enfermedad asociada a anticuerpos de glicoproteína de
oligodendrocitos de mielina (MOGAD): Características clínicas y diagnóstico".)
Durante mucho tiempo se ha sospechado que un antígeno extraño, como un virus o una
bacteria, proporciona un desencadenante antigénico para la autoinmunidad de la EM a
través de la mimetismo molecular [17]. La atención se ha centrado en el virus de Epstein-Barr
[18,19], como se explica a continuación (ver "Infecciones virales" a continuación). Las células
presentadoras de antígenos, incluidas las células B, pueden activar las células T CD4+ en
respuesta a antígenos extraños y endógenos, lo que conduce a respuestas inflamatorias y
daño tisular [20,21]. Además, el LCR de los pacientes con EM contiene bandas oligoclonales
de inmunoglobulina G (IgG) e IgM que no están presentes en el suero de estos pacientes;
esto indica la producción de anticuerpos por las células plasmáticas específicas del neuraxis.
(Véase "Evaluación y diagnóstico de la esclerosis múltiple en adultos").
Muchos de los medicamentos y terapias que se utilizan para mejorar la EM se identificaron a

partir de estudios experimentales de encefalomielitis alérgica (EAE), un modelo animal de
EM. Este modelo animal es inducido por antígenos de mielina [22], incluyendo la proteína
básica de mielina, la proteína proteolípida, la glicoproteína asociada a la mielina y el MOG
[23]. Al mismo mismo, los medicamentos inmunomoduladores que reducen la respuesta
inmune Th1 (por ejemplo, interferón beta), aumentan las respuestas Th2 y las respuestas
reguladoras de las células T Th3 (por ejemplo, acetato de glatiramer), bloquean el
movimiento de las células T de la sangre hacia el sistema nervioso central (por ejemplo,
natalizumab) o agotan las células B (por ejemplo, ocrelizumab) son efectivos para disminuir
la actividad de la enfermedad de la EM. (Véase "Terapia modificadora de la enfermedad
inicial para la esclerosis múltiple recidivante-remitiente en adultos").
Sin embargo, falta la prueba directa de una causa autoinmune de la esclerosis múltiple, ya
que ningún autoanticuerpo específico o célula T autorreactiva dirigida contra un
autoantígeno en el sistema nervioso central puede transferir pasivamente la esclerosis
múltiple a animales de experimentación. La EAE en sí es un modelo imperfecto de la EM, ya
que no es exactamente paralelo a sus características clínicas o patológicas [1,6,24]. Además,
la EAE responde a muchos medicamentos dirigidos contra las células T (por ejemplo,
ciclosporina y anticuerpos monoclonales dirigidos a células CD4). Estos mismos
medicamentos no han demostrado consistentemente su eficacia como terapias para la

esclerosis múltiple.
Además de la pérdida de mielina y oligodendrocitos, la lesión axonal es una característica

patológica prominente de la placa de la EM (ver "Patología" a continuación). La progresión de
la enfermedad implica una fase degenerativa de atrofia cerebral y pérdida axonal que no es
totalmente atribuible a los mecanismos inmunitarios o a la inflamación.
La evidencia neuropatológica sugiere que la apoptosis de oligodendrocitos, tal vez

desencadenada por la excitotoxicidad viral o de glutamato, puede ser el evento principal que
precede a la inflamación en al menos algunas lesiones de nueva formación en pacientes con
EM remitente recidivante [25,26]. Sin embargo, la importancia de la apoptosis de
oligodendrocitos en la patogénesis de la EM aún no se ha establecido [27].
Teorías alternativas: las teorías alternativas de la patogénesis de la EM incluyen las

siguientes [6,24]:
● Una posible etiología inmune (pero no autoinmune) debido a una infección viral
crónica; sin embargo, aparte de alguna evidencia de diferencias en la infección por el
virus de Epstein-Barr, un patógeno común, ningún virus único se ha asociado
consistentemente con la EM
● Una etiología no inmune y no inflamatoria debido a un proceso degenerativo neuroglial

determinado genéticamente
Se ha demostrado que la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI), caracterizada

por supuestas anomalías de las venas cerebroespinal que interfieren con el drenaje venoso
del cerebro, tiene un papel en la patogénesis de la EM [28,29].
patología
La característica neuropatológica de la EM es la presencia de placas desmielinizadas focales

dentro del sistema nervioso central, acompañadas de grados variables de inflamación y
gliosis, con preservación parcial de los axones [30,31]. Estas lesiones tienden a estar
ubicadas en los nervios ópticos, la médula espinal, el tronco encefálico, el cerebelo y la

materia blanca yuxtacortical y periventricular [32]. Además, también se pueden encontrar
lesiones desmielinizadas en el cuerpo calloso [33] y en la materia gris cortical [34,35]. La
lesión axonal puede ser una característica patológica prominente de la placa de EM, aunque
no en la fase aguda [27,36-38].
Aunque tradicionalmente se considera una enfermedad de las lesiones focales de la materia

blanca, ahora se entiende que el espectro de la patología de la EM abarca una gama más
amplia de anomalías, incluido el daño difuso de la llamada materia blanca de aparable
normal (NAWM) y la materia gris de aparable (NAGM) en las imágenes por resonancia
magnética (IRM), las cuales están asociadas con una pérdida progresiva del volumen cerebral
[39]. Se ha encontrado desmielinización cortical inflamatoria en el 38 por ciento de los casos
de EM temprana probados por biopsia [35].
Los fenotipos clínicos principales de la EM son los de la enfermedad recidivante y progresiva

(ver "Presentación clínica, curso y pronóstico de la esclerosis múltiple en adultos", sección
sobre "Inicio y patrón de la enfermedad"). Sin embargo, la patología de la lesión cerebral en
las formas recurrentes y progresivas de la EM probablemente no sea fundamentalmente
diferente, aunque algunos informes han sugerido que las formas progresivas de la EM están
marcadas por una inflamación reducida o ausente [40] o por un proceso inflamatorio que
involucra a todo el cerebro y las meninges [41]. La evidencia más convincente sugiere que la
EM progresiva primaria es parte del espectro clínico de la EM y no es fisiopatológicamente
diferente de la EM recurrente que ha evolucionado a una fase progresiva secundaria
[40,42,43].
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Entre los trastornos del sistema nervioso central, la esclerosis múltiple es la causa más
frecuente de discapacidad permanente en adultos jóvenes, aparte del trauma [44,45]. La
esclerosis múltiple afecta a más mujeres que a los hombres. Una revisión sistemática de 28
estudios epidemiológicos encontró que, de 1955 a 2000, la proporción estimada entre
mujeres y hombres de la incidencia de esclerosis múltiple aumentó de 1,4:1 a 2,3:1 [46].
Estudios posteriores también han encontrado que la proporción de incidencia entre mujeres
y hombres está aumentando, principalmente debido a una creciente incidencia de esclerosis

múltiple en mujeres [47-50]. Se desconoce la razón de esto [49]. Un estudio de casos y
controles de Creta señaló que un aumento en la incidencia de esclerosis múltiple en las
mujeres desde 1980 coincidió con un cambio de población de las zonas rurales a las urbanas,
y especuló que los factores ambientales que acompañan a la urbanización pueden
desencadenar el desarrollo de la esclerosis múltiple [51].
La incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente, como se explica a continuación.

(Ver "Factores geográficos" a continuación).
La edad media de inicio de la EM oscila entre los 28 y los 31 años en varios estudios; la
enfermedad clínica generalmente se hace evidente entre las edades de 15 y 45 años, aunque
el inicio clínico rara vez ocurre tan pronto como en los primeros años de vida o tan tarde
como en la séptima década [4]. La edad media de inicio es unos años más temprana para las
mujeres que para los hombres [44]. La EM remitente recidivante tiene un inicio más
temprano, con un promedio de 25 a 29 años; esto puede convertirse en EM progresiva
secundaria a una edad media de 40 a 49 años [4]. La EM primaria progresiva tiene una edad
media de inicio de 39 a 41 años.
En apoyo de una posible base autoinmune para la EM (ver "Patogénesis" más arriba),
algunos [52,53] pero no todos los [54] estudios han observado que los pacientes con EM
tienen más probabilidades que los controles de tener otros trastornos autoinmunes. Sin
embargo, la mayoría de dichos estudios son limitados en calidad, como se señaló en una
revisión sistemática de la enfermedad autoinmune comorbilidad en la EM; basado en un
metanálisis de estudios basados en la población, las condiciones autoinmunes más
prevalentes identificadas por la revisión sistemática fueron la psoriasis y la enfermedad de la
tiroides (7,7 y 6,4 por ciento, respectivamente) [55]. Los resultados también sugirieron que la
EM está asociada con un posible aumento del riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal,
uveítis y pemfigodo.
Además, los pacientes con otros trastornos autoinmunes tienen más probabilidades de tener
EM. Un gran estudio danés encontró que los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tenían un
mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en comparación con la población general
[56]. Otro estudio de cohorte grande y bien diseñado encontró que los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal tienen un mayor riesgo de enfermedades

desmielinizantes, incluida la EM [57].
Susceptibilidad genética: hay más de 200 polimorfismos asociados con la EM en varios

estudios [58,59]. Entre las asociaciones de riesgo más fuertes se encuentran las de ciertos
alelos de clase I y clase II del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), en particular el
locus HLA-DRB1 [60-66]. La creciente evidencia sugiere que el riesgo de EM está asociado con
múltiples genes de susceptibilidad no relacionados con la MHC de efecto modesto (por
ejemplo, CD6, CLEC16A, IL2RA, IL7R, IRF8 y TNFRSF1A) [63,64,67-69]. Además, los polimorfismos
en el gen IL7R pueden aumentar ligeramente el riesgo de EM [61,70,71]. (Ver 'Patogénesis'
arriba.)
La presencia de un elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) ubicado en la región

promotora de muchos, pero no todos los alelos HLA-DRB1 sugiere que las diferencias
ambientales en la vitamina D podrían interactuar con HLA-DRB1 para influir en el riesgo de
EM [72]. Sin embargo, otros factores relacionados con la variación de la HLA pueden tener
más impacto en el riesgo de EM que la regulación de la vitamina D de la expresión de HLA-DR.
En un estudio de australianos blancos que comparó 466 casos de EM y 498 controles, el
riesgo de desarrollar EM varió más de 10 veces según el tipo de alelo HLA-DRB1 y la variación
de la secuencia asociada en la región promotora, con relaciones de probabilidades que
oscilan entre 0,28 y 3,06 [73]. Se asoció un efecto protector con los alelos HLA-DRB1*04, *07 y
*09 (grupo DR53), mientras que DRB1*15 y *16 (grupo DR51) y *08 (grupo DR8) se asociaron
con un mayor riesgo. Sin embargo, la variación de la secuencia de VDRE en sí no se asoció de
forma independiente con el riesgo de EM. La mayoría de los alelos HLA-DRB1 expresaron una
secuencia funcional de VDRE, incluidos los alelos que no tenían un efecto aparente en el
riesgo de esclerosis múltiple. Además, en un estudio de Cerdeña, donde la prevalencia de la
EM es alta, los VDRE asociados con varias de las variantes de HLA-DRB1 vinculadas al riesgo
de EM en los sardos a menudo estaban mutados y no eran funcionales [74]. Estos resultados
sugieren que, al menos en Cerdeña, el efecto de la vitamina D en la expresión de HLA-DRB1
mediada por VDRE es bastante limitado. En cambio, entre los sardos, los polimorfismos en
los elementos reguladores del factor de activación de células B (BAFF) tienen una relación
muy alta con el desarrollo de la EM, como se discute a continuación.
En los estudios de gemelos, el riesgo de desarrollar EM para las parejas de gemelos
dicigóticas es el mismo que para los hermanos (3 a 5 por ciento); sin embargo, el riesgo de
gemelos monocigóticos es de al menos el 20 por ciento y puede alcanzar cerca del 39 por
ciento [75]. A efectos de asesoramiento genético, el riesgo de esclerosis múltiple de
esclerosis múltiple es del 3 al 5 por ciento. Los estudios de miembros de la familia no
afectados que han observado anomalías en la exploración por resonancia magnética (MRI)
sugieren que el riesgo puede ser aún mayor.
La frecuencia de la EM familiar varía del 3 al 23 por ciento en diferentes estudios. Un estudio

poblacional bien diseñado de 8205 pacientes daneses con EM encontró que el riesgo relativo
de por vida de la EM aumentó siete veces (IC del 95% de 5,8-8,8) entre los familiares de
primer grado (n = 19.615) [76]. El exceso de riesgo familiar a lo largo de la vida de los
familiares de primer grado fue del 2,5 por ciento (IC del 95% 2,0-2,2) además del riesgo
absoluto esporádico de esclerosis múltiple en mujeres y hombres daneses del 0,5 y 0,3 por
ciento, respectivamente. Estas tasas esporádicas de la población danesa se encuentran entre
las más altas del mundo.
La acumulación de datos sugiere que la susceptibilidad de la EM está influenciada por el sexo

del padre afectado [77-83]. La mayoría, pero no todos los estudios han encontrado un efecto
de origen materno, con un exceso de herencia materna de la susceptibilidad a la EM
[77,81,82]. Por el contrario, los estudios de parejas de padres e hijos con EM han encontrado
que la transmisión paterna es igual o mayor que la transmisión materna [78-80]. La
explicación de esta discrepancia no está clara, pero los mecanismos epigenéticos (por
ejemplo, las modificaciones del ADN como la acetilación de histonas y la metilación del ADN
que no modifican la secuencia del ADN) transmitidos a través de la división celular pueden
estar involucrados en la transmisión directa de un padre afectado [83].
A medida que los estudios de asociación de todo el genoma aumentan en tamaño, aumenta
la capacidad de detectar alelos de riesgo que confieren incluso aumentos muy pequeños en
la susceptibilidad a la EM. En un informe de 2019, el número de variantes genéticas
relacionadas con el riesgo de esclerosis múltiple fue >200 [58]. Aunque los efectos
funcionales precisos de estas variantes son en su mayoría desconocidos, están
sobrerrepresentados en la regulación en lugar de las regiones codificantes de los genes
asociados con la función inmunológica, y muchas de las variantes también están asociadas
con otras condiciones autoinmunes [84]. Como ejemplo, un estudio de asociación de todo el
genoma se centró en una población de Cerdeña, donde hay una alta prevalencia de
esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico (LES) [85]. Una variante en el gen TNFSF13B,
que codifica el factor de activación de las células B (BAFF), se asoció tanto con la EM como
con el LES. El mecanismo propuesto es que la variante TNFSF13B causa una mayor
producción de BAFF soluble, lo que conduce a una mayor inmunidad humoral y a un mayor
riesgo de autoinmunidad. Los autores de este estudio sugirieron que entre este grupo,
existe una relación inversa entre la susceptibilidad a las enfermedades de la malaria y la
autoinmunidad. Claramente, esta relación no sería tan importante en el norte de Europa.
Factores ambientales: los factores ambientales parecen desempeñar un papel importante

en la determinación del riesgo de esclerosis múltiple. Estos incluyen infecciones virales, la
latitud geográfica y el lugar de nacimiento, la exposición a la luz solar y los niveles de
vitamina D, entre otros.
Infecciones virales: la literatura apoya un posible estímulo infeccioso del sistema

inmunitario como desencadenante de la EM más de lo que apoya cualquier efecto de la
vacunación [86-88]. Aunque muchos virus se han asociado con la EM [89], la atención se ha
centrado en el virus de Epstein-Barr (EBV).
● Virus Epstein-Barr - El VEB se ha sospechado durante mucho tiempo como una posible
causa o desencadenante de la EM [90-95]. En un metanálisis de 2010 de 18 estudios de
casos y controles y de cohortes, el riesgo de EM aumentó después de la mononucleosis
infecciosa (riesgo relativo 2,17, IC del 95 % 1,97-2,39) [96,97]. Un estudio posterior de
una cohorte compuesta por más de 10 millones de adultos jóvenes en servicio activo en
el ejército de los EE. UU. identificó a 955 diagnosticados con EM durante su tiempo de
servicio, y determinó el estado de VEB utilizando muestras longitudinales de suero
disponibles para 801 casos de EM y 1566 controles emparejados [98]. Entre los 35 casos
incidentes de EM que fueron seronegativos con EBV al entrar en el estudio, todos, con
la vez, entre los cuales fueron seroconvertido antes del diagnóstico de esclerosis
múltiple. En comparación con la seronegatividad persistente del VEB, el riesgo de EM
después de la seroconversión del VEB se elevó más de 30 veces (cociente de riesgo [HR]
32,4, 95% CI 4,3-24,3); los amplios intervalos de confianza reflejan el pequeño número
de casos seronegativos. Entre todos los casos incidentes de EM, la proporción de
personas que fueron EBV positivas al final del estudio también fue elevada (800 de 801)
en comparación con la de los controles, lo que corresponde a una estimación de riesgo

similar (HR 26,5, IC del 95 % 3,7-191,6). Aunque no es una prueba de causalidad, este
hallazgo es una fuerte evidencia que implica el VEB en la patogénesis de la EM.
La presencia de anticuerpos contra el VEB también se ha asociado con la EM. Un

estudio prospectivo de casos y controles anidados de mujeres encontró elevaciones
significativas en los títulos de anticuerpos anti-EBV antes de la aparición de la EM, en
particular el anticuerpo contra el antígeno nuclear 2 del EBV (EBNA2) [99]. Otro estudio
de casos y controles anidado encontró que los títulos de anticuerpos más altos contra
el complejo EBNA y el antígeno del cápside viral EBV se asociaron con un mayor riesgo
de EM [100]. Además, hay evidencia de mimetismo molecular entre el antígeno nuclear
1 del VPO (EBNA1) y la molécula de adhesión de células gliales (GlialCAM), con un
estudio que demuestra que las células B clonales pueden producir anticuerpos que
reaccionan de forma cruzada contra el EBNA1 y el GlialCAM [18].
Una dificultad para probar un vínculo entre el VEB y la EM es que se puede encontrar
evidencia serológica de VEB en el 83 a 90 por ciento de los adultos en el hemisferio
occidental [99,101,102]. Por otro lado, la seropositividad del VEB entre los pacientes
adultos con esclerosis múltiple es casi del 100 por ciento, significativamente más alta
que la de los controles sanos [91,102-106]. Además, los niños con EM tienen muchas
más probabilidades que los compañeros sanos de tener evidencia serológica de
infección previa por EBV, a una edad en la que la seropositividad del VEB es mucho
menos común que en los adultos [107]. Sin embargo, hay pruebas contradictorias
sobre la presencia de VEB en el tejido cerebral de pacientes con EM [108-111].
● Otros virus: en el estudio de cohortes de más de 10 millones de reclutas militares que

mostraron un mayor riesgo de EM después del VEB, no hubo un mayor riesgo asociado
con otros virus, incluido el citomegalovirus (CMV) [98]. La infección por CMV se asoció
con la protección contra la EM en dos estudios de casos y controles, uno de los cuales
se centró en la EM de inicio pediátrico [112] y el otro se centró en una amplia gama de
inicio [113]. Este último estudio encontró que la asociación negativa era persistente
cuando se eliminaron del análisis los casos de EM de inicio pediátrico, lo que sugiere
que la infección por citomegalovirus también es protectora para la EM de inicio de
adultos [113]. No está claro si esta asociación es causal o espuria, ni se sabe con
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-o…arch_result&selectedTitle=5~150&usage_type=default&display_rank=5 Page 10 of 33
precisión cómo protegería dicha infección.
El virus de la varicela zóster (VZV) se relacionó con la esclerosis múltiple en algunos

estudios [114-116]. Un estudio de casos y controles encontró partículas virales idénticas
al VZV, y ADN del VZV, en muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con
recaídas agudas de EM [115]. No se observaron partículas virales en muestras de LCR
de casos de EM en remisión o en muestras de sujetos de control, y el ADN de VZV no se
vio en la mayoría de los pacientes en remisión. Estos hallazgos sugieren que el VZV
puede participar o activarse al mismo tiempo que las exacerbaciones de la EM. Sin
embargo, requieren confirmación en estudios adicionales.
Otra hipótesis propone que las infecciones en la primera vida pueden atenuar la respuesta
que conduce a trastornos autoinmunes como la EM [117]. En apoyo de esta teoría, un
estudio de casos y controles basado en la población encontró que una mayor exposición a
los hermanos bebés durante los primeros seis años de vida se asoció inversamente con el
riesgo de esclerosis múltiple [118]. La explicación propuesta fue que una mayor exposición
de los hermanos bebés conduce a un aumento de la exposición a la infección en la vida
temprana o a la reexposición; esto a su vez confiere protección contra la autoinmunidad más
adelante en la vida.
Factores geográficos: la incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente [119,120].

Las áreas de alta frecuencia del mundo (prevalencia de 60 por cada 100 000 o más) incluyen
toda Europa, el sur de Canadá, el norte de los Estados Unidos, Nueva Zelanda y el sureste de
Australia. En muchas de estas áreas, la prevalencia es de más de 100 por cada 100.000; la
tasa más alta reportada (300 por cada 100.000) es en las Islas Orcadas. En los Estados
Unidos, la prevalencia estimada es de 100 a 150 por cada 100.000, para un total de 300.000 a
400.000 personas con EM [121,122]. Cabe destacar que la confianza en estas estimaciones de
prevalencia está limitada por el registro, el seguimiento y la notificación inconsistentes de
casos de EM [123].
Anteriormente se pensaba que la variación geográfica en la prevalencia de la EM se

explicaba en parte por las diferencias raciales; las poblaciones blancas, especialmente las del
norte de Europa, parecían ser las más susceptibles, mientras que las personas de origen
asiático, africano o nativo americano parecían tener el riesgo más bajo, con otros grupos
intermedios. Sin embargo, los estudios posteriores en los Estados Unidos demostraron una
mayor incidencia de EM en adultos negros [124,125] y niños [126], lo que sugiere que esta
susceptibilidad racial puede estar cambiando.
Existe una asociación bien documentada entre la latitud y la prevalencia de la esclerosis

múltiple, con la prevalencia de la esclerosis múltiple aumentando de sur a norte [46,120]. En
un análisis del Nurses' Health Study, por ejemplo, las tasas ajustadas fueron de 3,5 para el
norte de los Estados Unidos y 2,7 para los niveles medios en relación con el nivel sur [127]. Se
cree que las personas que migran de un área de alto a bajo riesgo después de la edad de la
pubertad llevan consigo su antiguo alto riesgo, mientras que las que migran durante la
infancia parecen tener el riesgo asociado con la nueva área a la que emigraron.
La asociación universal entre la latitud y la prevalencia de la EM fue desafiada por los

hallazgos de una revisión sistemática de 2010 y un metaanálisis de estudios epidemiológicos
de la EM [48]. El estudio encontró que la prevalencia de la EM aumentó con latitud geográfica
en Europa Occidental, América del Norte y Australia/Nueva Zelanda, pero la incidencia de la
EM aumentó con la latitud solo en Australia/Nueva Zelanda, y no en Europa Occidental o
América del Norte. Una mayor prevalencia podría explicarse por otros factores, como una
supervivencia más larga, pero el claro gradiente de incidencia en Australia y Nueva Zelanda
es muy importante. Las diferencias latitudinal en la prevalencia se revisaron en un análisis de
2019, que concluyó que de hecho están presentes y reflejan la epidemiología de la EM [120].
Luz solar y vitamina D: una explicación propuesta para la posible asociación de la EM con
la latitud es que la exposición a la luz solar puede ser protectora, ya sea debido a un efecto
de la radiación ultravioleta o de la vitamina D [128-130]. Una serie de estudios han
encontrado una relación inversa entre la exposición al sol, la exposición a la radiación
ultravioleta o los niveles séricos de vitamina D, y el riesgo o la prevalencia de la EM [129,131-
137], mientras que otros han demostrado que estos factores están inversamente
relacionados con la actividad de la enfermedad de la EM en la EM establecida [138-141].
Como ejemplos, un análisis de los datos del Estudio de Salud de las Enfermeras y el Estudio
de Salud de las Enfermeras II observó que el riesgo de desarrollar EM se redujo
significativamente para las mujeres que tomaban ≥400 unidades internacionales/día de
vitamina D (riesgo relativo 0,59, IC del 95% 0,38-0,91) [136], y un informe prospectivo de más
de 450 pacientes con un síndrome clínicamente aislado que sugiere EM mostró que los
niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, medidos en los primeros 12 meses, se asociaron

inversamente durante los cuatro años siguientes con los riesgos de conversión a EM
clínicamente definida, la presencia de nuevas lesiones cerebrales activas de EM en la
resonancia magnética y la progresión de la EM [139]. Tenga en cuenta que estos estudios
incluyeron principalmente a caucásicos; es posible que los resultados no se apliquen a otros
grupos raciales o étnicos [142].
Los estudios de aleatorización mendeliana también han encontrado un vínculo entre la 25-
hidroxivitamina D sérica genéticamente baja y el riesgo posterior de esclerosis múltiple.
(Véase "Vitamina D y salud extraesquelética", sección sobre "Esclerosis múltiple").
Otros: los desencadenantes ambientales no relacionados con la geografía pueden estar

involucrados en el desarrollo de la EM [143]. Varios estudios han sugerido una asociación
entre el tabaquismo y la esclerosis múltiple [143]. Como ejemplos, un estudio transversal de
22.312 personas en Noruega encontró un mayor riesgo de esclerosis múltiple en fumadores
que en nunca fumadores (riesgo relativo 1,81, IC del 95% 1,13-2,92) [144], y un estudio de
casos y controles en el Reino Unido encontró resultados similares [145]. Fumar también
puede ser un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad [128,145-150]. Por el
contrario, un estudio de casos y controles basado en la población de Suecia informó que el
uso de tabaco oral (tabaco sin humo) no estaba asociado con el riesgo de esclerosis múltiple
entre los pacientes que no fumaban cigarrillos, mientras que un mayor uso de tabaco oral
parecía ser protector contra la esclerosis múltiple entre aquellos que fumaban cigarrillos
[151]. Este hallazgo sugiere que la nicotina no es responsable del mayor riesgo de esclerosis
múltiple entre los fumadores de tabaco, pero se necesitan más datos.
El mes de nacimiento se ha implicado como un posible factor de riesgo para la esclerosis

múltiple, aunque la literatura es contradictoria. Un metaanálisis y una revisión sistemática de
2013 encontraron que el riesgo de esclerosis múltiple aumentó para los nacidos en abril y
mayo y disminuyó para los nacidos en octubre y noviembre [152], lo que sugiere que el
entorno gestacional o neonatal influye en el riesgo de esclerosis múltiple más adelante en la
vida. Sin embargo, es posible que los estudios que encuentran un mes de efecto de
nacimiento sean en realidad resultados falsos positivos que resultan de la confusión causada
por la variación estacional en las tasas de natalidad, con datos de Europa y América del Norte
que muestran exceso de nacimientos en marzo, abril o mayo, y nacimientos reducidos en
noviembre, diciembre y enero [153].
La obesidad en la infancia o la adolescencia también puede ser un factor de riesgo para la

EM, como sugieren varios estudios de casos y controles y análisis de aleatorización
mendeliana [130,154-159].
El ochenta por ciento de las células del sistema inmunitario residen en el tracto
gastrointestinal, y hay alguna evidencia de que el microbioma de los pacientes con EM difiere
de los controles sanos. Se necesita más investigación para aclarar el papel de las bacterias
intestinales y su relación con el sistema inmunológico en pacientes con EM [160,161].
Vacunas - Debido a que se cree que la patogénesis de la esclerosis múltiple involucra al

sistema inmunológico, se ha planteado la hipótesis de que un estímulo del sistema
inmunológico (por ejemplo, una vacuna) puede desencadenar la enfermedad. Sin embargo,
varios estudios no han podido mostrar ninguna asociación positiva entre las vacunas y la
esclerosis múltiple [162-167].
● A pesar de un estudio epidemiológico que sugiere un aumento del riesgo de esclerosis

múltiple después de la vacuna contra la hepatitis B [168], varios estudios bien
diseñados aparentemente han refutado el posible vínculo: uno que no encuentra
ninguna asociación entre la vacunación contra la hepatitis B y el desarrollo de la EM
[162], otro que no encuentra ninguna asociación entre varias vacunas diferentes y la
recaída de la enfermedad en pacientes con EM [163], y un tercer estudio que encuentra
que la vacunación contra la hepatitis B se asoció con un riesgo reducido de EM [169].
● Una revisión sistemática de 2006 de nueve estudios de casos y controles encontró una
asociación negativa entre la vacunación contra el tétanos y el riesgo de esclerosis
múltiple (odds ratio 0,67; IC del 95 % 0,55-0,81) [164].
● Un resumen de la evidencia publicada (hasta enero de 2001) apoyó la seguridad de la

vacunación en pacientes con EM [165], y un estudio posterior de casos y controles no
encontró ninguna asociación entre varias vacunas diferentes y el desarrollo de EM y/o
neuritis óptica [166].
Aunque un estudio de casos y controles posterior y bien diseñado encontró un mayor riesgo
de esclerosis múltiple en pacientes que habían recibido la vacuna contra la hepatitis B [170],
el indiscutible gran beneficio de esta vacuna supera con creces el posible y aún no probado
riesgo de desarrollar esclerosis múltiple que la vacuna puede llevar [170.171]. Este es
especialmente el caso teniendo en cuenta que la vacuna ahora se administra los primeros
días de vida en los Estados Unidos y los estudios que sugieren que cualquier vínculo se llevó
a cabo en adultos.
Se ha demostrado que la vacunación contra el virus del papiloma humano no aumenta el

riesgo de esclerosis múltiple [172]. (Véase "Vacunación contra el virus del papiloma humano",
sección sobre "Seguridad de las vacunas".)
Resumen
● Patogénesis e inmunología: la esclerosis múltiple (EM) es un trastorno heterogéneo

con características clínicas y patológicas variables que reflejan diferentes vías hacia la
lesión tisular. La inflamación, la desmielinización y la degeneración de axones son los
principales mecanismos patológicos que causan las manifestaciones clínicas. La teoría
más ampliamente aceptada es que la EM comienza como un trastorno inflamatorio
autoinmune mediado por linfocitos autorreactivos. Más tarde, la enfermedad está
dominada por la activación microglial y la neurodegeneración crónica. (Ver
"Piedogénesis" más arriba y "Inmunopatología" más arriba).
Las teorías alternativas de la patogénesis de la EM incluyen una etiología inmune (pero

no autoinmune) debido a una infección viral crónica, una etiología no inmune y no
inflamatoria debido a un proceso degenerativo neuroglial determinado genéticamente
e insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI). En particular, la teoría de CCSVI
ha sido refutada. (Ver "Teorías alternativas" arriba.)
● Epidemiología: la relación entre mujeres y hombres estimada de la incidencia de EM es

de aproximadamente 2:1, con algunos datos que sugieren que la relación es aún
mayor. La edad media y media de inicio de la esclerosis múltiple son de 23,5 y 30 años
de edad, respectivamente. La edad máxima de inicio es aproximadamente cinco años
antes para las mujeres que para los hombres. El inicio de la esclerosis múltiple rara vez
puede ocurrir tan tarde como en la séptima década. (Véase "Epidemiología y factores
de riesgo" más arriba).
● Genética: los factores genéticos parecen contribuir al riesgo de EM, especialmente la

variación que involucra el locus HLA-DRB1. (Véase "Susibilidad genética" más arriba.)
● Virus Epstein-Barr: hay cada vez más evidencia de una asociación entre Epstein-Barr y
la EM, pero aún no se ha establecido la evidencia de causalidad. (Ver "Infecciones
virales" arriba.)
● Factores de riesgo
• La incidencia y prevalencia de la EM varían geográficamente. (Véase "Factores

geográficos" arriba.)
• Existe una relación inversa entre la exposición al sol, la exposición a la radiación

ultravioleta o los niveles séricos de vitamina D y el riesgo o la prevalencia de la EM.
(Ver 'La luz del sol y la vitamina D' arriba.)
• El tabaquismo y la obesidad infantil o adolescente pueden ser factores de riesgo

para la esclerosis múltiple. (Ver 'Otros' arriba.)
• No hay asociación entre las vacunas y el riesgo de esclerosis múltiple. (Ver

'Vacunaciones' arriba.)
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Tema 96016 Versión 27.0
Gráficos
Enfermedades de la mielina
Dismielinating
Adrenoleucodistrofia
Leucodistrofia metacromática
Enfermedad de Krabbe
Enfermedad de Alexander
Enfermedad de Canavan van Bogaert
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
Fenilcetonuria
Desmielinizante
Autoinmune
Encefalomielitis diseminada aguda
Leucoencefalopatía hemorrágica aguda
Esclerosis múltiple
Neuromielitis óptica
Infeccioso
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Tóxico/metabólico
Monóxido de carbono
Deficiencia de vitamina B12
Intoxicación por mercurio (enfermedad de Minamata)
Ambliopía con alcohol/tabaco
Miolinolisis pontina central
Síndrome de Marchiafava-Bignami
Hipoxia
radiación
Vascular
Enfermedad de Binswanger
Gráfico 80553 Versión 4.0
Divulgaciones de los colaboradores

Michael J Olek, DONo relación(es) financiera(es) relevante(s) con empresas no elegibles para
revelar. Ellen Mowry, MD, MCRGrant /Research/Clinical Trial Support: Biogen [esclerosis múltiple];
Genentech [esclerosis múltiple]; Teva Neuroscience [esclerosis múltiple]. Juntas de consultores/asesores:
BeCareLink, LLC [Esclerosis múltiple]. Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas se han
mitigado. Francisco González-Scarano, MD Titular de la patente: La Crosse [anticuerpos monoclonales].
Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas se han mitigado. John F Dashe, MD, PhD No hay
relación(s) financiera(es) relevante(s) con empresas no elegibles para revelar.
Las divulgaciones de los colaboradores son revisadas por el grupo editorial para detectar conflictos de
intereses. Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación a través de un proceso de
revisión de varios niveles y a través de los requisitos para que se proporcionen referencias para apoyar el
contenido. Se requiere un contenido de referencia adecuada para todos los autores y debe cumplir con los
estándares de evidencia de UpToDate.
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Patogénesis y epidemiología de la esclerosis múltiple - UpToDate 25/08/23 21:57

Reimpresión oficial de UpToDate®

Patogénesis y epidemiología de la esclerosis múltiple

Revisión de la literatura actual hasta: julio de 2023.

La patogénesis, la patología y la epidemiología de la esclerosis múltiple se revisarán aquí.

● (Ver "Presentación clínica, curso y pronóstico de la esclerosis múltiple en adultos").

● (Ver "Tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva secundaria en adultos").

La EM es un trastorno heterogéneo con características clínicas y patológicas variables que

Inmunoonpatología: varias líneas de evidencia apoyan un papel importante y posiblemente

(glicoproteína de oligodendrocitos de mielina [MOG]) están asociados con una enfermedad

Muchos de los medicamentos y terapias que se utilizan para mejorar la EM se identificaron a

medicamentos no han demostrado consistentemente su eficacia como terapias para la

Además de la pérdida de mielina y oligodendrocitos, la lesión axonal es una característica

La evidencia neuropatológica sugiere que la apoptosis de oligodendrocitos, tal vez

Teorías alternativas: las teorías alternativas de la patogénesis de la EM incluyen las

● Una etiología no inmune y no inflamatoria debido a un proceso degenerativo neuroglial

Se ha demostrado que la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI), caracterizada

La característica neuropatológica de la EM es la presencia de placas desmielinizadas focales

ubicadas en los nervios ópticos, la médula espinal, el tronco encefálico, el cerebelo y la

Aunque tradicionalmente se considera una enfermedad de las lesiones focales de la materia

Los fenotipos clínicos principales de la EM son los de la enfermedad recidivante y progresiva

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

y hombres está aumentando, principalmente debido a una creciente incidencia de esclerosis

La incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente, como se explica a continuación.

enfermedad inflamatoria intestinal tienen un mayor riesgo de enfermedades

Susceptibilidad genética: hay más de 200 polimorfismos asociados con la EM en varios

La presencia de un elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) ubicado en la región

En los estudios de gemelos, el riesgo de desarrollar EM para las parejas de gemelos

La frecuencia de la EM familiar varía del 3 al 23 por ciento en diferentes estudios. Un estudio

La acumulación de datos sugiere que la susceptibilidad de la EM está influenciada por el sexo

Factores ambientales: los factores ambientales parecen desempeñar un papel importante

Infecciones virales: la literatura apoya un posible estímulo infeccioso del sistema

en comparación con la de los controles, lo que corresponde a una estimación de riesgo

La presencia de anticuerpos contra el VEB también se ha asociado con la EM. Un

● Otros virus: en el estudio de cohortes de más de 10 millones de reclutas militares que

precisión cómo protegería dicha infección.

El virus de la varicela zóster (VZV) se relacionó con la esclerosis múltiple en algunos

Factores geográficos: la incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente [119,120].

Anteriormente se pensaba que la variación geográfica en la prevalencia de la EM se

Existe una asociación bien documentada entre la latitud y la prevalencia de la esclerosis

La asociación universal entre la latitud y la prevalencia de la EM fue desafiada por los

niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, medidos en los primeros 12 meses, se asociaron

Otros: los desencadenantes ambientales no relacionados con la geografía pueden estar

El mes de nacimiento se ha implicado como un posible factor de riesgo para la esclerosis

noviembre, diciembre y enero [153].

La obesidad en la infancia o la adolescencia también puede ser un factor de riesgo para la

Vacunas - Debido a que se cree que la patogénesis de la esclerosis múltiple involucra al

● A pesar de un estudio epidemiológico que sugiere un aumento del riesgo de esclerosis

● Un resumen de la evidencia publicada (hasta enero de 2001) apoyó la seguridad de la

Se ha demostrado que la vacunación contra el virus del papiloma humano no aumenta el

● Patogénesis e inmunología: la esclerosis múltiple (EM) es un trastorno heterogéneo

Las teorías alternativas de la patogénesis de la EM incluyen una etiología inmune (pero

● Epidemiología: la relación entre mujeres y hombres estimada de la incidencia de EM es

● Genética: los factores genéticos parecen contribuir al riesgo de EM, especialmente la

• La incidencia y prevalencia de la EM varían geográficamente. (Véase "Factores

• Existe una relación inversa entre la exposición al sol, la exposición a la radiación

• El tabaquismo y la obesidad infantil o adolescente pueden ser factores de riesgo

• No hay asociación entre las vacunas y el riesgo de esclerosis múltiple. (Ver

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso.

1. Weiner HL. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune inflamatoria mediada