1 de 10

FARMACOTERAPIA DE LA EPILEPSIA

Epilepsia y terapia anticonvulsiva

Las convulsiones epilépticas suelen ocasionar pérdida transitoria del conocimiento y la persona
queda en peligro de sufrir daño físico, situación que inter ere frecuentemente con la enseñanza y la
actividad laboral.

La terapia actual es sintomática, inhiben las convulsiones y no hay pro laxis ni cura efectiva
disponible.

Los mecanismos de acción de los ASD se agrupan en las siguientes categorías principales :

- Modulación de los canales de cationes (Na+, K+, Ca++).

• Prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regulados por voltaje.

• Modulación positiva de los canales de K+.

• Inhibición de los canales de Ca++.

• Disminución de la excitación sináptica mediada por receptores ionotrópicos de glutamato

(receptores AMPA).

- Mejora de la neurotransmisión de GABA a través de acciones sobre :

• Receptores de GABA-A.

• Modulación del metabolismo de GABA.

• Inhibición de la recaptación de GABA en la terminal sináptica.

TERMINOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

• El término convulsión denota la alteración transitoria de la conducta por la activación

desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.

• El término epilepsia denota un trastorno de la función encefálica que se caracteriza por la

aparición periódica e impredecible de convulsiones.

Las convulsiones epilépticas se clasi can en :

• Generalizadas, que abarcan ampliamente ambos hemisferios desde el comienzo.

• Entre los ejemplos de convulsiones generalizadas están las crisis de ausencia, las convulsiones
mioclónicas y las tonicoclónicas.

• Parciales (focales), que comienzan de manera focal en algún sitio de la corteza.

Las manifestaciones conductuales de una convulsión dependen de las funciones que normalmente
desempeña el sitio cortical en el cual surge.

• La convulsión que abarca la corteza motora, ocasiona espasmos clónicos de la zona corporal
controlada por dicha región de la corteza.
fi
fi
fi
 2 de 10
• Una convulsión parcial simple se caracteriza por conservación del conocimiento.

• La convulsión parcial compleja ocasiona pérdida del conocimiento.

• La mayor parte de las convulsiones parciales complejas nacen del lóbulo temporal.

MECANISMOS DE LAS CONVULSIONES Y FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

EPILEPSIAS PARCIALES (FOCALES)

Cabría esperar que la disminución de la actividad sináptica inhibidora o la intensi cación de la de

tipo excitador induzcan una convulsión, noción que es reforzada por los datos de estudios
farmacológicos de las convulsiones.

Los neurotransmisores que median la mayor parte de la transmisión sináptica en el encéfalo de

mamíferos son aminoácidos, y los principales de tipo inhibidor son GABA y de tipo excitador son
glutamato.

Los antagonistas del receptor GABA-A o agonistas de diferentes subtipos de receptor de glutamato
(NMDA [N-methyl-D-aspartate], AMPA [adenosine monophosphate] o ácido caínico) desencadenan
convulsiones en animales de experimentación.

Los fármacos que intensi can la inhibición sináptica mediada por GABA o antagonistas del receptor
de glutamato inhiben las convulsiones.

La inhibición de las descargas de alta frecuencia puede ser mediada al aminorar la capacidad de los
conductos de Na+ de recuperarse de la inactivación.

• Para que se produzca un potencial de acción se necesita que los conductos de Na+ en la
membrana axónica de la neurona se abran, activados por la despolarización.

• Después de abrirse los conductos espontáneamente se cierran, proceso denominado

inactivación.

• Ésta origina el periodo refractario durante el cual es imposible desencadenar otro potencial de
acción.

Algunos fármacos inhiben las convulsiones al regular la inhibición sináptica mediada por GABA, por
una acción en sitios diferentes en la sinapsis.

• El principal receptor postsináptico de GABA liberado en esta estructura recibe el nombre de

receptor GABA-A y la activación de dicho receptor inhibe a la célula postsináptica al incrementar
la entrada de iones de Cl- en la célula, lo cual tiende a hiperpolarizarla.

Un segundo mecanismo de intensi cación de la inhibición sináptica mediada por GABA es el que
explica la inhibición anticonvulsiva de la tiagabina, fármaco que inhibe el transportador de GABA,
GAT‐1, y reduce la captación de GABA por la neurona y la glía.

EPILEPSIA DE COMIENZO GENERALIZADA (CRISIS DE AUSENCIA)

A diferencia de las convulsiones parciales que surgen de regiones localizadas en la corteza cerebral,
las convulsiones de comienzo generalizado aparecen por la descarga recíproca de impulsos del
tálamo y la corteza cerebral.
fi
fi
fi
 3 de 10
El principal mecanismo por el cual actúan los fármacos contra las crisis de ausencia, es la inhibición
de los conductos de Ca2+ de tipo T.

FENITOÍNA

La fenitoína es efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico-clónicas, pero no para las
crisis de ausencia.

La fenitoína oral está indicada para el control de las convulsiones tónico-clónicas focales a
bilaterales, y para la prevención y el tratamiento de las crisis epilépticas que ocurren durante o
después de la neurocirugía.

La fenitoína parenteral está indicada para el control del estado epiléptico tónico-clónico generalizado
y el tratamiento de las convulsiones que se producen durante la neurocirugía.

La fenitoína parenteral sólo debe usarse cuando la administración oral de fenitoína no es posible.

Dosis para adultos 15-20mg/kg por vía intravenosa a una velocidad que no exceda los 50mg/min.

Dosis para niños: 15-20mg/kg de peso por vía intravenosa, administrados a una velocidad de 1mg/
kg de peso por minuto sin exceder los 50mg/min.

Efectos farmacológicos en el CNS

La fenitoína ejerce actividad anticonvulsiva sin causar depresión general del CNS.

En dosis tóxicas, puede producir signos excitatorios y en niveles letales un tipo de rigidez de
descerebración.

Mecanismo de acción

La fenitoína limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción provocados por una
despolarización sostenida de las neuronas.

Este efecto está mediado por la desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de
Na+ activados por voltaje tras la inactivación.

A concentraciones terapéuticas, los efectos en los canales de Na+ son selectivos, y no se detectan
cambios de actividad espontánea o respuestas a GABA o glutamato.

En concentraciones de 5 a 10 veces superiores, son evidentes los efectos múltiples de la fenitoína,

que incluyen la reducción de la actividad espontánea y el aumento de las respuestas a GABA.

ADME e interacciones farmacólogicas

Las características farmacocinéticas de la fenitoína están in uidas marcadamente por su unión a las
proteínas séricas, por la no linealidad de su cinética de eliminación, y por su metabolismo mediante
CYP hepáticas.

La fenitoína se une extensamente a las proteínas séricas (90%), principalmente a la albúmina.

Pequeñas variaciones en el porcentaje de fenitoína que se une afectan drásticamente a la cantidad

absoluta de fármaco libre (activo).

Algunos agentes pueden competir con la fenitoína por sitios de unión en proteínas plasmáticas y
aumentar la fenitoína libre en el momento en que se agrega el nuevo fármaco al régimen.
fl
 4 de 10
Sin embargo, el efecto sobre la fenitoína libre es de corta duración y generalmente no causa
complicaciones clínicas a menos que también ocurra la inhibición del metabolismo de la fenitoína.

El valproato compite por los sitios de unión a proteínas e inhibe el metabolismo de la fenitoína, lo que
resulta en aumentos marcados y sostenidos de la fenitoína libre.

La adición de fenitoína a un paciente que recibe warfarina puede provocar trastornos hemorrágicos.

El tratamiento con fenitoína puede mejorar el metabolismo de los anticonceptivos orales y provocar
un embarazo no plani cado.

Los posibles efectos teratogénicos de la fenitoína subrayan la importancia.

La baja solubilidad en agua de la fenitoína di cultó su uso intravenoso y condujo a la producción de

fosfenitoína, un profármaco soluble en agua.

La fosfenitoína se convierte en fenitoína por las fosfatasas en el hígado.

Efectos adversos y toxicidad

Cuando la fosfenitoína, el profármaco soluble en agua, se administra por vía intravenosa a un ritmo
excesivo en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son las
arritmias cardiacas con o sin hipotensión, y la depresión del CNS.

• Debido al riesgo de reacciones cardiovasculares adversas con una administración rápida, la

aplicación intravenosa no debe exceder los 50mg/min en adultos.

• En pacientes pediátricos, el medicamento debe administrarse a una velocidad que no exceda

1-3mg/kg/min o 50mg/min, el que sea más lento.

La sobredosis oral aguda produce principalmente signos relacionados con el cerebelo y el sistema
vestibular, con marcada atro a cerebelosa.

Los efectos tóxicos asociados con el tratamiento crónico también son principalmente efectos
cerebelosos-vestibulares relacionados con la dosis, pero también incluyen otros efectos sobre el
CNS, cambios de comportamiento, aumento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas
gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica.

El hirsutismo es un efecto adverso e irritante en las mujeres jóvenes.

La hiperplasia gingival ocurre en aproximadamente 20% de todos los pacientes durante la

administración crónica, y se puede minimizar con una buena higiene oral.

En relación con esto, la fenitoína también puede producir un engrosamiento de las características
faciales.

Se ha observado la inhibición de la liberación de ADH (hormona antidiurética).

La hiperglucemia y la glucosuria parecen deberse a la inhibición de la secreción de insulina.

La osteomalacia, con hipocalcemia y actividad elevada de fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto al

metabolismo alterado de la vitamina D como a la inhibición concomitante de la absorción intestinal
de Ca++.
fi
fi
fi
 5 de 10
La fenitoína también aumenta el metabolismo de la vitamina K y reduce la concentración de
proteínas dependientes de la vitamina K que son importantes para el metabolismo normal del Ca++
en los huesos.

Las reacciones de hipersensibilidad incluyen erupción morbiliforme en 2-5% de los pacientes, y

ocasionalmente reacciones cutáneas más graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica.

También se han reportado, lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos; necrosis
hepática potencialmente mortal; reacciones hematológicas, que incluyen neutropenia y leucopenia;
aplasia de células rojas; agranulocitosis; y trombocitopenia leve.

La hipoprotrombinemia y la hemorragia han ocurrido en los recién nacidos de madres que recibieron
fenitoína durante el embarazo, la vitamina K es un tratamiento efectivo o pro laxis.

CARBAMAZEPINA

La carbamazepina se considera un fármaco primario para el tratamiento de las convulsiones tónico-

clónicas generalizadas, focales a bilaterales tónico-clónicas, tónico-clónicas de inicio desconocido
(tónico-clónico generalizado) y focales.

Mecanismo de acción

La carbamazepina limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción provocados por una
despolarización sostenida.

Esto parece estar mediado por la disminución de la velocidad de recuperación de los canales de Na+
activados por voltaje tras la inactivación.

ADME

La carbamazepina se absorbe lenta y erráticamente después de la administración oral.

Las concentraciones máximas en plasma por lo general se observan de 4-8 h después de la

ingestión oral, pero pueden retrasarse hasta 24h, especialmente después de la administración de
una dosis grande.

Una vez absorbido, el fármaco se distribuye con rapidez en todos los tejidos.

Aproximadamente 75% de la carbamazepina se une a las proteínas plasmáticas.

La carbamazepina induce CYP2C, CYP3A y UGT, mejorando así el metabolismo de los fármacos
degradados por estas enzimas.

De particular importancia en este sentido son los anticonceptivos orales, que también son
metabolizados por CYP3A4.

Usos terapéuticos

La carbamazepina es útil en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas, tanto focales como
focales con estados de conciencia alterados.

La dosis inicial sugerida para adulto por vía oral es de 100-200mg, 1-2 veces al día, con incrementos
graduales hasta llegar a la dosis habitual de mantenimiento de 0.8-1.2g/día en tomas fraccionadas.

La dosis habitual en niños es de 10-20mg/kg/día en 2-3 tomas.

fi
 6 de 10
• Niños hasta de 1 año: 100-200mg.

• De 1-5 años: 200-400mg.

• De 5-10 años: 400-600mg

• De 10-15 años: de 0.6-1g.

Efectos adversos, interacciones medicamentosas y toxicidad

La intoxicación aguda con carbamazepina puede provocar estupor o coma, hiperirritabilidad,

convulsiones y depresión respiratoria.

Durante la terapia a largo plazo, los efectos adversos más frecuentes incluyen somnolencia, vértigo,
ataxia, diplopía y visión borrosa.

Otros efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, toxicidad hematológica grave (anemia aplásica,
agranulocitosis), y reacciones de hipersensibilidad (reacciones cutáneas peligrosas, eosino lia,
linfadenopatía, esplenomegalia).

Una complicación tardía de la terapia con carbamazepina es la retención de agua, con disminución
de osmolalidad y concentración de Na+ en plasma, especialmente en pacientes ancianos con
enfermedad cardiaca.

Se han reportado diversas anormalidades hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento con

carbamazepina, más comúnmente una elevación transitoria de transaminasas hepáticas en plasma
en 5-10% de los pacientes.

VALPROATO

Las propiedades anticonvulsivas del ácido valproico se descubrieron por casualidad cuando se
empleó como vehículo para otros compuestos que estaban siendo evaluados para detectar la
actividad anticonvulsiva.

Efectos farmacológicos

El valproato es notablemente diferente de la fenitoína o la etosuximida porque es e caz para inhibir

las convulsiones en una variedad de modelos.

Al igual que la fenitoína y la carbamazepina, el valproato inhibe la extensión tónica de la extremidad

posterior en las convulsiones por electrochoque máximo y las convulsiones in amadas a dosis no
tóxicas.

Al igual que la etosuximida, el valproato en dosis subtóxicas inhibe las convulsiones clónicas
motoras inducidas por el pentilenetetrazol.

Su e cacia en diversos modelos es semejante frente a la crisis de ausencia, así como ante las
convulsiones tónico-clónicas focales y generalizadas en humanos.

Mecanismos de acción

El valproato produce efectos sobre neuronas aisladas similares a las de la fenitoína y la etosuximida.

En concentraciones terapéuticamente relevantes, el valproato inhibe el disparo repetitivo sostenido

inducido por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal.
fi
fl
fi
fi
 7 de 10
La acción es similar a la de la fenitoína y la carbamazepina y parece estar mediada por una
recuperación prolongada de los canales de Na+ activados por voltaje tras la inactivación.

En las neuronas aisladas del ganglio nodoso, el valproato también produce pequeñas reducciones de
las corrientes de Ca++ de tipo T.

En conjunto, estas acciones de limitar el disparo repetitivo sostenido y la reducción de las corrientes
de tipo T pueden contribuir a la e cacia del valproato frente a las convulsiones focales y tónico-
clónicas y las crisis de ausencia, respectivamente.

En sistemas modelo, el valproato puede aumentar el contenido cerebral de GABA, estimular la

síntesis de GABA (por glutamato descarboxilasa) e inhibir la degradación de GABA (por GABA
transaminasa y semialdehído deshidrogenasa succínica).

ADME

El valproato se absorbe rápida y completamente después de la administración oral.

Su grado de unión a las proteínas plasmáticas suele ser de alrededor de 90%, pero la fracción unida
se reduce a medida que aumenta la concentración total de valproato a través del rango terapéutico.

Usos terapéuticos

El valproato es un ASD de amplio espectro efectivo en el tratamiento de las crisis de ausencia,

mioclónicas, focales y tónico-clónicas.

La dosis diaria inicial generalmente es de 15mg/kg, aumentada a intervalos semanales en 5-10mg/

kg/día hasta una dosis máxima diaria de 60mg/kg.

Se deben administrar dosis divididas cuando la dosis diaria total excede los 250mg.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas

Los efectos secundarios más frecuentes son síntomas gastrointestinales transitorios, que incluyen
anorexia, náuseas y vómitos.

Los efectos en el CNS incluyen sedación, ataxia y temblor.

El salpullido, la alopecia y la estimulación del apetito se han observado ocasionalmente.

El aumento de peso se ha visto con el tratamiento crónico de valproato en algunos pacientes.

La elevación de las transaminasas hepáticas en el plasma se observa hasta en 40% de los pacientes
y a menudo se produce de forma asintomática durante los primeros meses de la terapia.

Una complicación rara pero frecuentemente fatal es la hepatitis fulminante.

Este agente también puede producir efectos teratogénicos, como defectos del tubo neural.

TOPIRAMATO

El topiramato está aprobado por la FDA como monoterapia inicial (en pacientes de al menos 10 años
de edad) y como terapia complementaria (para pacientes de tan corta edad como 2 años) para las
crisis tónico-clónicas generalizadas o de inicio focal, para síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes
de 2 años o más.
fi
 8 de 10
Mecanismos de acción

El topiramato reduce las corrientes de Na+ dependientes de voltaje en las células y puede actuar en
el estado inactivado del canal.

Además, el topiramato activa una corriente de K+ hiperpolarizante, mejora las corrientes

postsinápticas del receptor GABA-A y limita la activación del AMPA de los receptores de glutamato.

ADME

El topiramato se absorbe rápidamente después de la administración oral, muestra poca (10-20%)

unión a proteínas plasmáticas y se excreta, en gran medida sin cambios, en la orina.

Uso terapéutico

El topiramato es equivalente a valproato y carbamazepina en niños y adultos con epilepsia focalizada

y primaria recientemente diagnosticada.

Dosis inicial para adulto es 100-200mg/día

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes son somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas se usan principalmente como fármacos sedantes y ansiolíticos.

Un gran número de benzodiacepinas tiene amplias propiedades anticonvulsivas.

El clonazepam está aprobado por la FDA, solo, o como un tratamiento adjunto, para el síndrome de
Lennox-Gastaut, ataques acinéticos y mioclónicos.

Mecanismo de acción

Los efectos anticonvulsivos de las benzodiacepinas resultan en gran parte de su capacidad para
potenciar la inhibición sináptica mediada por GABA.

Las benzodiacepinas actúan en subconjuntos de receptores GABA-A y aumentan la frecuencia, pero

no la duración, de las aberturas en los canales de Cl- activados por GABA.

ADME

Las benzodiacepinas se absorben bien después de la administración oral, y las concentraciones

plasmáticas suelen ser máximas al cabo de 1-4h.

El grado de unión de las benzodiacepinas a las proteínas plasmáticas se correlaciona con la

solubilidad de los lípidos, y varían de aproximadamente 99% para diazepam a cerca de 85% para
clonazepam.

Usos terapéuticos

- El clonazepam es útil en la terapia de las crisis de ausencia y de las convulsiones mioclónicas en

los niños.
 9 de 10
• La dosis inicial para adultos 1.5mg/día, y para niños 0.01-0.03mg/kg/día.

• La dosis máxima recomendada es de 20mg/día para adultos y 0.2mg/kg/día para niños.

Efectos adversos

Los principales efectos secundarios de la terapia oral a largo plazo con clonazepam son somnolencia
y letargo.

La falta de coordinación muscular y la ataxia son menos frecuentes.

Otros efectos secundarios incluyen hipotonía, disartria (no habla) y mareos.

Las alteraciones del comportamiento, especialmente en los niños, pueden ser problemáticas; éstas
incluyen agresión, hiperactividad, irritabilidad y di cultad para concentrarse.

Se han reportado tanto anorexia como hiperfagia.

El aumento de las secreciones salivales y bronquiales puede causar di cultades en los niños.

La depresión cardiovascular y respiratoria puede ocurrir después de la administración intravenosa de

diazepam, clonazepam o lorazepam, en particular si se han administrado previamente otros ASD o
depresores centrales.

BARBITÚTICOS ANTICONVULSIVOS
FENOBARBITAL

El fenobarbital fue el primer agente efectivo anticonvulsivo orgánico.

Tiene una toxicidad relativamente baja, es económico y sigue siendo uno de los fármacos
anticonvulsivos más e caces y ampliamente utilizados.

Mecanismo de acción

El mecanismo por el cual el fenobarbital inhibe las convulsiones probablemente implique la

potenciación de la inhibición sináptica a través de una acción sobre el receptor GABA-A.

El fenobarbital aumenta la corriente mediada por el receptor GABA-A al incrementar la duración de

las ráfagas de las corrientes mediadas por el receptor GABA-A sin cambiar la frecuencia de las
ráfagas.

ADME

La absorción oral de fenobarbital es completa pero algo lenta, las concentraciones pico en plasma
ocurren varias horas después de una sola dosis.

Está 40-60% ligado a proteínas plasmáticas, y unido en medida similar en los tejidos, incluido el
cerebro.

Hasta 25% de una dosis del fármaco se elimina inalterado por excreción renal dependiente del pH; el
resto es inactivado por enzimas microsomales hepáticas.

Los fármacos pueden degradarse más rápidamente cuando se administran en conjunto con
fenobarbital; importante, los anticonceptivos orales.
fi
fi
fi
 10 de 10

Usos terapéuticos

El fenobarbital es un agente e caz para convulsiones tónico-clónico generalizadas y focal a bilateral

tónico-clónicas.

Su e cacia, baja toxicidad y bajo costo lo convierten en un agente importante para este tipo de
epilepsia.

Sin embargo, sus efectos sedantes y su tendencia a alterar el comportamiento en los niños han
reducido su uso como agente primario.

Adultos: Iniciar con 50-100mg/día, en 2-3 tomas, máximo 400mg/día.

Niños:1-2 tomas, <20Kg: 5mg/Kg/día, entre 20-30Kg: de 3-4mg/kg/día, >30Kg: 2-3mg/Kg/día.

Efectos adversos, interacciones medicamentosas y toxicidad

La sedación, el efecto indeseado más frecuente del fenobarbital, hasta cierto punto aparece en
todos los pacientes al inicio de la terapia, pero la tolerancia se desarrolla durante la medicación
crónica.

El nistagmo y la ataxia se producen ante dosis excesiva.

El fenobarbital puede producir irritabilidad e hiperactividad en los niños, y agitación y confusión en

los ancianos.

El sarpullido escarlatiniforme o morfoliforme, posiblemente con otras manifestaciones de alergia a

medicamentos, ocurre en 1-2% de los pacientes.
fi
fi