FÁRMACOS HIPOLIPOPROTEINEMIANTES

TUTOR: ANGELO DI RIENZO

Concepto:
- Fármacos que disminuyen los niveles de triglicéridos y colesterol.
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
- Las lipoproteínas son elementos hidrosolubles conformados por:
a) Porción lipídica Triglicéridos, colesterol, fosfolípidos.
b) Porción proteica (apoproteína) Estabilidad estructural, reconocimiento de receptores, cofactores enzimáticos.

- Comprende dos vías: Exógena y endógena.

a) Exógena:
- Ingesta de grasas y colesterol.
- Absorción en intestino delgado.
- En el intestino delgado, la absorción del colesterol es gracias al receptor: Niemann Pick C1 like 1 (NPC1L1).
- Formación del quilomicrón, cuyo componente fundamental es la Apo B-48.
- El quilomicrón es hidrolizado por la enzima Lipoprotein lipasa que requiere Apo C-II como cofactor; obteniéndose:
 Ácidos grasos libres que se dirigen al tejido graso y muscular.
 Apo A-I, Apo C-II y fosfolípidos para los HDL nacientes.
 Remanentes de quilomicrón que contienen Apo-E necesaria para el reconocimiento por parte de los hepatocitos.

b) Endógena: Actuación hepática.

1. Los remanentes de quilomicrón se convierten en ácidos biliares que se eliminan por la bilis al intestino.
2. Formación de HDL (efecto protector cardiovascular).
3. Formación de colesterol: El 80% del colesterol se sintetiza en el hígado, siendo la enzima limitante del proceso la
hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa que cataliza la siguiente reacción:

Hidroxi-metil-glutaril CoA MEVALONATO

(HMG-CoA) HMG-CoA reductasa

4. Formación de lipoproteínas de baja densidad.

 Los triglicéridos se sintetizan en el retículo endoplásmico y por medio de una proteína microsomal de transporte (MTP)
se unen a la Apo-B100 para formar VLDL nacientes.
 La lipoprotein lipasa cataliza la hidrólisis del VLDL en IDL y luego en LDL, que se almacena en los tejidos.

CARACTERÍSTICAS DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Análisis:
 Quilomicrón: Compuesto principalmente por Apo-B48; mayor contenido de triglicéridos.
 VLDL: Compuesto principalmente por Apo-B100; alto contenido de triglicéridos, pero menor que los quilomicrones.
 LDL: Compuesto principalmente por Apo-B100; mayor contenido de colesterol en su forma esterificada.
 HDL: Compuesto principalmente por Apo-AI y Apo-AII; mayor contenido de proteínas.

Nota:
 La esterificación del colesterol se logra por medio de la enzima: lecitina colesterol acil-transferasa (LCTA) que utiliza
Apo-AI de cofactor.

PATRONES DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS:
a) Hipercolesterolemia.
b) Hipertrigliceridemia.
c) Mixto: Hipercolesterolemia + hipertrigliceridemia.

FACTORES DE RIESGO PARA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR:

FACTOR CONDICIÓN
Edad Hombre > 45 años.
Mujer > 55 años.
Antecedente de enfermedad Hombre < 55 años.
cardiovascular en familiar de primer Mujer < 65 años.
grado
Tabaquismo Actual: 16 veces el riesgo.
Antecedente: 7 veces el riesgo.
Hipertensión arterial TA> 140/90 mmHg.
Uso de fármacos antihipertensivos.
HDL disminuido Hombres < 40mg/dl.
Mujeres < 50 mg/dl.
Sobrepeso-obesidad IMC: 25-29,9 Kg/m2 (Sobrepeso).
IMC: > 30 kg/m2 (obesidad).
Circunferencia abdominal > 102 cm (hombres)
Circunferencia abdominal > 88cm (Mujeres)
Diabetes mellitus tipo 2 Glicemia al azar > 200mg/dl.
Glicemia en ayunas o basal > 126mg/dl.
Hb glicosilada A1C > 6,5%
Prueba de tolerancia a la glucosa a las 2 horas > 200mg/dl.

ABORDAJE TERAPEÚTICO
1. Corregir causa desencadenante de hiperlipidemia.
2. Régimen dietético.
- Ingesta de colesterol < 300mg/día.
- Reducción de la ingesta de grasas saturadas a menos del 7% del total de las calorías diarias.
- Elevar por encima de 1 la relación ácidos grasos no saturados: ácidos grasos saturados.
3. Farmacología.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPOPROTEINEMIANTES
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Simvastatina
(Estatinas) Atorvastatina
Rosuvastatina
Secuestradores de ácidos biliares Colestiramina
(Resinas) Colestipol
Colesevelán
Ácido nicotínico (niacina) Vitamina B3
Derivados del ácido fíbrico Clofibrato
(Fibratos) Genfibrozil
Fenofibrato
Ciprofibrato
OTROS

Inhibidor de la absorción del colesterol Ezetimibe

Esteres etílicos Omega 3
Inhibidor de la transferencia de triglicéridos Lomitapida
microsomas Mitratapide
(Inhibidor de la MTP)
Inhibidor de la síntesis de Apo-B100 Mipomersen
Inhibidor de la acil-CoA colesterol aciltransferasa Avasimibe
(ACAT)
Inhibidor de la oxidación de lipoproteínas Probucol.

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA

Fármacos: Mevastatina, Lovastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina.

Mecanismo: EFECTO HIPOLIPEMIANTE
- Bloquean a la enzima HMG-CoA reductasa, ocasionando lo siguiente: - Disminuye LDL 20-60% (dosis-
a) Impide la conversión de HMG-CoA a mevalonato.
dependiente)
b) Disminuye síntesis de colesterol.
- Aumenta HDL 5-10%.
Efectos pleiotrópicos: - Disminuye triglicéridos y VLDL 10-30%.

Mejoran función endotelial Aumento del óxido nítrico

Menor producción de endotelina 1.

Estabilizan placa de ateroma Disminuyen la acumulación de macrófagos

Disminuyen metaloproteinas

Anti-inflamatorios Disminuyen células inflamatorias

Reduce nivel de proteína C reactiva.

Anti-trombóticos Menor agregación plaquetaria.

Menor fibrinógeno.

Menor viscosidad sanguínea.

Anti-oxidantes Menor oxidación de lipoproteínas (LDL).

Disminución de radicales libres.

Características farmacocinéticas:

Análisis:
 Vía de administración: Oral.
 Mayor absorción: Fluvastatina.
 Mayor biodisponibilidad: Rosuvastatina.
 La excreción renal es mayor para la Pravastatina, los demás se eliminan vía biliar.
 Mayor vida media: Atorvastatina, Rosuvastatina.
 No genera metabolitos con actividad hipolipemiante: Rosuvastatina.

Nota:
 Debido a que la síntesis del colesterol es mayor entre la medianoche y las 2:00am, las estatinas con vida media
menor a 4h deben administrarse en la noche, mientras que, las estatinas con vida media más prolongada
(atorvastatina y rosuvastatina) se deben administrar en el día.

Efectos adversos Indicaciones Contraindicaciones

- Rabdomiólisis (principal). Primera línea en el tratamiento de la Embarazo.
Al combinar con otros hipercolesterolemia, principalmente en Niños (menores de 11 años).
hipolipemiantes. personas con factores de riesgo Hepatopatías.
- Hepatotoxicidad (rara). cardiovascular. Nefropatías.

SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES (RESINAS)

Fármacos: Colestiramina; colestipol; colesevelam.

Mecanismo:
- No se absorben ni son degradadas por enzimas digestivas.
- Presentan carga positiva y se unen a los ácidos biliares (quienes tienen carga negativa) formando un complejo insoluble.
- Se inhibe la circulación entero-hepática, disminuyendo la absorción del colesterol.
- Eliminación del complejo a través de las heces.

EFECTO HIPOLIPEMIANTE

- Disminuye LDL hasta un 25%.

- Aumentan receptores para LDL.
- Aumenta la síntesis de colesterol de forma compensatoria, por tanto, mayor actividad de la HMG-CoA reductasa.
Asociar con estatinas para mejorar eficacia.
 Efectos adversos Indicaciones Contraindicaciones

- Molestias gastrointestinales: - Segunda línea en  Hipertrigliceridemia

Dispepsia, flatulencia, meteorismo. hipercolesterolemia. Aumento TGC y VLDL
- Acidosis hiperclorémica - Pacientes entre 11-20 años de  Embarazo
edad.  Niños < 6 años.
 Obstrucción biliar.
 Estreñimiento.

ÁCIDO NICOTÍNICO
(NIACINA O VITAMINA B3)

 Vitamina hidrosoluble del complejo B.

 Funciona en el organismo después de conversión en nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) o en
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP).
 Las propiedades hipolipemiantes del ácido nicotínico no se relacionan con su función como vitamina.
 Modifica positivamente todo el perfil lipídico.

EFECTO HIPOLIPEMIANTE

- Reducción de los triglicéridos hasta un 40%.

- Disminuye VLDL, IDL, LDL (20%).
- Aumenta el HDL en más del 10% (único con esta eficacia) CARDIOPROTECCIÓN.
- Disminuye Lp (a), el cuál puede ser aterogénica.

DISMINUYE TANTO LOS TRIGLICÉRIDOS COMO EL COLESTEROL

Efectos adversos Indicaciones Contraindicaciones

Hiperemia facial - Hipertrigliceridemia. - Diabetes (hiperglicemia).
Prurito - Hipercolesterolemia. - Gota(aumenta el ácido úrico),
Molestias gastrointestinales - Patrón mixto. - embarazo y niños,
Acantosis nigricans - Enfermedad ulcero-péptica
Miopatía (reactiva la enfermedad)
Hepatotoxicidad
 DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO (FIBRATOS)

Fármacos: Clofibrato; Genfibrozil; Fenofibrato; Ciprofibrato.

Mecanismo:
1. Activan el receptor proliferador del peroxisoma (PPAR); modulando la expresión de genes implicados en el
metabolismo lipídico.
a) Aumenta la β-oxidación. La Apo C-III impide la hidrólisis de los triglicéridos.
b) Activación de la lipoprotein-lipasa.
c) Disminuyen la expresión de Apo-CIII EFECTO HIPOLIPEMIANTE
d) Mayor captación de ácidos grasos.
e) Mayor actividad de la Acil-CoA sintetasa. - Reducción de los triglicéridos hasta un 50%.
- Reducción del VLDL.
- Reducción del HDL hasta un 15%.

EFECTOS ADVERSOS INDICACIONES CONTRAINDICACIONES

Molestias gastrointestinales. Hipertrigliceridemia. Disfunción hepatorrenal.
Urticaria. - Hipolipoproteinemia III y IV. Embarazo.
Mialgias-fatiga (frecuentes). Niños.
Cefalea-impotencia-anemia.
Hepatotoxicidad.
Rabdomiólisis.
Cálculos biliares (clofibrato).

INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL DE LA DIETA Y BILIAR

a) SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES.
b) EZETIMIBE
c) INHIBIDORES ACAT (AVASIMIBE)
d) INHIBIDORES MTP (MITRATAPIDE-LOMITAPIDE)

EZETIMIBE

 Mecanismo:
- Bloqueo del receptor Niemann Pick C1 like 1 (NPC1L1) Impide la absorción intestinal del colesterol.
- No afecta la absorción de vitaminas liposolubles.
ADVERSOS
EFECTO HIPOLIPEMIANTE Cefalea
INDICACIÓN
- Disminuye LDL 15-20%. Artralgia
Hipercolesterolemia
- Combinado con Simvastatina Disminuye LDL en un 52%. Astenia
Molestias GI

OBSERVACIONES

 PROBUCOL:
- Mecanismo: Inhibe oxidación de lipoproteínas.
- Efecto hipolipemiante: Reducción HDL 10-20%.
- Efecto adverso más temido: Torsade de Pointes.
- Indicación: Hipercolesterolemia grave.

 OMEGA 3:
- Compuesto por: ácido alfa-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA).
- Importante Aumenta LDL, contraindicado en hiperlipoproteínemia tipo II.
- Indicación: Hipertrigliceridemia.
ABORDAJE TERAPEÚTICO DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS.