Enfermedad de Bowen del pene

tratado exitosamente con Imiquimod

al 5 % en un paciente con Síndrome
de Inmunodeficiencia Adquirida
Bowen penis’ disease successfully treated with Imiquimod 5% in a patient with AIDS

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica

Rafael Villalobos Perozo, MD, PhD1,2
Basilio Bucete, MD3
Joselyn Rojas, MD, MgSc4

Volumen 32, número 2, 2013

Valmore Bermúdez, MD, MgSc, MPH, PhD4

1:
Cátedra de Medicina Tropical. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.
2:
Cursante del Máster en Dermatología Aplicada. Universidad de Alcalá de Henares, Madrid, España. Director: Dn. Melchor Álvarez de Mon Soto, MD, PhD.
3:
Hospital de Especialidades Pediátricas. Servicio de Dermatología. Ministerio del Poder Popular para la Salud. Maracaibo, Venezuela.
4:
Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia.

Dirección de Correspondencia: Rafael Villalobos, MD, PhD. Cátedra de Medicina Tropical. Edificio Multidisciplinario. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo,
Venezuela. E-mail: rafaelvillalobos1956@gmail.com
Recibido: 02/11/2013 Aceptado: 25/11/2013

AVFT
Resumen Abstract

Se presenta un caso clínico de un paciente con Ca in situ o This is a case report about an AIDS patient with in situ cancer 25
neoplasia intraepitelial del pene conocida como Enfermedad or penile intraepithelial carcinoma known as Bowen’s dis-
de Bowen (EB) en un paciente con SIDA. La Enfermedad de ease. Penile Bowen’s disease is usually caused by Human
Bowen del pene es producida habitualmente por el virus del Papillomavirus (HPV), being serotype 6 the most frequently
papiloma humano (VPH), más frecuentemente el serotipo 6. related to. The serotype of HPV in this case was not deter-
No se practicó serotipiaje para VPH en este paciente por no mined due to the inexistence of a proper diagnostic kit in the
estar disponible en la red de Salud Pública de este país. El country. The treatment of choice for this entity is surgery,
tratamiento de elección para la EB es la cirugía, sin embargo, but the patient was diagnosed with HIV infection in the pre-
a este paciente se le diagnostica infección por VIH al prac- operative evaluation, being classified as C3 stage; therefore
ticar los exámenes de laboratorio de la rutina preoperatoria. surgery was contraindicated due to severe immunosuppres-
Al ser evaluado en la consulta de VIH/SIDA del Hospital Uni- sion related to low T-cell CD4+ count (154 cells per mL). For
versitario de Maracaibo se evidencia condición SIDA por lo this reason, Imiquimod 5% cream was indicated with satis-
que se contraindica la cirugía decidida por los cirujanos del factory results at six weeks. Recurrence after five months of
servicio de urología debido a inmunosupresión severa (154 follow-up is not observed.
linfocitos T-CD4+ por mL), motivo por el cual se indica Imi-
quimod en crema al 5%, con resultados satisfactorios a las Keywords: penile Bowen´s disease, AIDS, Imiquimod, HIV,
seis semanas. No se ha evidenciado recidiva luego de cinco intraepithelial neoplasia.
meses de seguimiento.
introducción

Palabras clave: Enfermedad de Bowen del pene, SIDA, Imi-

quimod, VIH, neoplasia intraepitelial.
 Introducción caso de Enfermedad de Bowen en un paciente con condi-
ción SIDA tratado en forma exitosa con Imiquimod.
Se define al cáncer de pene como un proceso proliferativo y
desordenado de las células epiteliales escamosas del pene. Presentación del caso
Para fines prácticos, los tumores del pene se desarrollan Figura 1: histopatología de la Enfermedad de Bowen: atipias
frecuentemente a partir de la piel que lo recubre y del te- en todo el espesor de la epidermis, membrana basal intacta e
jido que recubre al glande. En los países occidentales el hiperqueratosis con paraqueratosis
cáncer de pene primario es raro, con una incidencia inferior
a 1 por 100.000 varones en Europa y los Estados Unidos1.
En México, de acuerdo al registro histopatológico de 1998,
corresponde al 2% de las neoplasias urinarias por lo que se
considera un padecimiento urológico poco común en este
país, ocupando el cuarto lugar de los tumores urológicos,
mientras que en la incidencia en países como Brasil es de
8,3 por 100.000 varones1. En la India, los registros presen-
tan frecuencias estimadas de 0,7 a 2,3 por 100.000 habi-
tantes (Indian Council)1, mientras que por el contrario, en
países como Uganda es el cáncer urológico diagnosticado
con más frecuencia1.

En cierta forma, el cáncer de pene es una enfermedad de

los adultos mayores ya que por lo general se diagnostica
entre la sexta y séptima década de la vida2, sin embargo, se
han descrito casos en adultos jóvenes e incluso en niños2. Paciente masculino de 39 años, heterosexual y promiscuo
La Enfermedad de Bowen (EB) es un carcinoma epitelial in quien es referido a la consulta VIH/SIDA del Hospital Univer-
situ o intraepitelial (Tis N0, M0; Ta N0, M0)1,2 que fue descrito sitario de Maracaibo por cirujano urólogo para su valoración
por primera vez por Bowen en 19123 y puede hallarse en for- debido a que presentó serología para VIH positiva (prueba
ma solitaria o asociada a carcinoma invasor3. Se caracteriza rápida), así como por la presencia de una lesión ulcerosa en
por placas con bordes bien definidos, usualmente únicas y el prepucio cuya biopsia se caracterizó por atipias en todo el
eritematosas que presentan a menudo áreas costrosas e in- espesor de la epidermis inclusive los anexos, membrana ba-
cluso úlceras en ciertos casos. Entre sus causas se sugieren sal intacta e hiperqueratosis con paraqueratosis que reportó
factores como la fimosis, balanitis, liquen escleroso-atrófico, Enfermedad de Bowen (figura 1). Como parte de su proto-
hábito tabáquico, exposición crónica al sol (radiación UVA), colo de estudio se le realizan dos serologías VIH de cuarta
promiscuidad, inmunosupresión y la infección por el virus generación que resultaron reactivas. El programa VIH/SIDA
del papiloma humano (VPH)1,4,5,6,7. Con relación a la coinfec- en Venezuela, siguiendo lineamientos de la OMS, acepta que
ción VIH/VPH se ha determinado que los efectos inmunosu- dos pruebas reactivas al VIH de cuarta generación son diag-
26 presores de la infección por VIH favorecen la colonización nósticas, por lo que no hace falta realizar Western-Blot13. La
del pene por el VPH6. lesión inicial se caracterizó por una placa ulcerosa de bordes
bien definidos que afectaba las 2/3 laterales del cuerpo del
La circuncisión, que reduce el riesgo de muchos de estos pene y del prepucio, hiperémica y muy dolorosa al intentar
factores actuaría como un factor protector1. Sucks, Pizarro retraer prepucio. Al realizar cultivo de muestra tomada de
y otros, refieren que los hombres no circuncidados en la la lesión se evidenció que no había infección sobre-agre-
infancia tienen un riesgo de 1,5 veces mayor de desarrollar gada (figuras 2 y 3). Concomitante, refirió pérdida de peso
cáncer de pene1. Sin embargo, el VPH representa la princi- no cuantificada en los últimos tres meses y diarrea de un
pal causa del cáncer de pene, originando hasta el 40-50% mes de evolución, dos entidades que se enlistan en la ca-
de los casos4,8,9,10,11 principalmente a causa de los serotipos tegoría C de la clasificación de los CDC de Atlanta de 1993
16 y 18 y 63,9 y en relación al CE in situ, el VPH es causa (modificada) y que definen la condición SIDA14. Igualmente
del 50 al 100% de los casos1,6. Entre los mecanismos que se evidenció la presencia de placas blanquecinas de candi-
se proponen para que el VPH origine Ca in situ están la in- diasis en la mucosa oral (muguet). No se encontraron otras
mortalización celular y la alteración del ciclo celular; igual- lesiones en piel o en mucosas. El estudio de subpoblaciones
mente, se conoce que la co-infección con el VPH y el virus linfocitarias reportó cuenta de linfocitos TCD4+ de 154 célu-
de la inmunodeficiencia humana (VIH) aumentan el riesgo las/mm3 y el análisis de carga viral de 335.505 copias/mm3.
de malignidad5. No se realizó serotipiaje para VPH por no estar disponible a
nivel de Atención Pública. Se contraindicó la cirugía por la
Hay pocos reportes en la literatura mundial12 y ninguno de inmunosupresión del paciente y se le indicó Imiquimod al
nuestro país sobre el tratamiento de la EB del pene en pa- 5% tres veces a la semana por 6 semanas en conjunción
cientes infectados con VIH, motivo por el cual se expone un con el tratamiento antirretroviral (Abacavir/Lamivudina + Ata-
zanavir reforzado con Ritonavir). La tolerancia al Imiquimod transmembrana tipo 1 que están implicadas en varios as-
fue excelente. A las dos semanas luego de finalizar las apli- pectos de la homeostasis tisular, incluyendo la reparación y
caciones se re-examina la lesión observando franca mejo- la regeneración4. La actividad antitumoral de la estimulación
ría, aunque con la presencia de fimosis como complicación agonista de los TLRs se explica porque la cascada imuno-
(figuras 4 y 5). El paciente lleva un seguimiento de cinco (5) lógica activada permite la eliminación de células tumorales
meses sin recidiva. mediado por interferones y factor de necrosis tumoral-a y ac-
tivación concomitante de células NK y los linfocitos T-CD8+
Figuras 2 y 3: lesión al momento de la primera consulta citotóxicos mediante activación de las vías de TRAIL y la
en el programa VIH/SIDA granzyma B/perforina4. Además, se ha descrito que inducen
la captación, procesamiento y presentación de los antígenos
tumorales, la inducción de moléculas coestimuladoras, la in-
ducción de las respuestas TH1 y células dendríticas (CD) (las
células de Langerhans y las células dendríticas de la dermis
representan la única población de CD residentes en la piel
humana) y la inhibición de la actividad regulatoria de las cé-

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lulas T4. Los agonistas de los TLR7 como el Imiquimod, ac-
túan como potente activadores de la respuesta innata contra
las infecciones virales interferón-dependiente. Los TLR7 son
Figuras 4 y 5: lesión cicatrizada luego de 6 semanas expresados principalmente por los monocitos, los macrófa-
de tratamiento con Imiquimod gos y las CD14. La actividad antitumoral de este compuesto

Volumen 32, número 2, 2013

es mediada por la inducción de citoquinas (IFN-g e IL-12), y
activación de CD antígenos tumorales-específicas 15.

El Imiquimod se aplica de 3 a 5 días a la semana por un

lapso habitual de 4 a 6 semanas, aunque hay recomendacio-
nes de su uso por un máximo de 16 semanas18. Los efectos
colaterales reportados son reacciones cutáneas localizadas
al área de aplicación e incluyen eritema, edema, erosiones/
ulceraciones, encostramiento de la lesión, prurito, sensación
de quemadura, hiper ó hipopigmentación; no se ha reporta-
do efectos inmunomoduladores sistémicos18.

AVFT
La asociación entre las neoplasias cutáneas y el SIDA es
Discusión bien conocida. Las neoplasias parecen crecer más rápida-
La Enfermedad de Bowen típica se presenta como una placa mente y ser más invasivas en los pacientes con SIDA que
de crecimiento gradual, eritematosa y bien delimitada con en otros grupos de pacientes. Varios factores oncogénicos,
como por ejemplo, la exposición de la luz solar o el VPH han 27
un borde irregular y superficie costrosa y escamosa. En las
tres cuartas partes de los pacientes las lesiones aparecen sido asociados con el desarrollo de cáncer cutáneo en es-
en la parte inferior de la pierna (60-85%). Son normalmente tos pacientes19. Las tasas de morbilidad y la mortalidad del
solitarias pero pueden ser múltiples en el 10–20% de los pa- cáncer cutáneo son más altas en los pacientes infectados
cientes. Las variantes de la Enfermedad de Bowen compren- con el VIH que en la población general18. Sin embargo, en
den el tipo pigmentario, la subungual/periungual, la palmar, los pacientes con infección VIH/SIDA, la tasa de curación de
genital y la perianal y la forma verrugosa14. las verrugas no parece estar influenciada por la cuenta de
linfocitos T CD4+ ni por la carga viral. Aún en pacientes con
Las opciones terapéuticas de la EB del pene son múltiples, contajes de linfocitos T CD4+ por debajo de 500 cel/mm3 se
con resultados estéticos, funcionales y de curación varia- ha logrado éxito en el tratamiento con el Imiquimod5.
bles. Así, se han utilizado la exéresis quirúrgica de la lesión,
criocirugía, radioterapia, laserterapia, aplicación tópica de Con relación a la Enfermedad de Bowen del pene en pacien-
5-fluoruracilo, y más recientemente el Imiquimod en crema tes inmunocompetentes se reporta una tasa de respuesta
al 5%1,3,7,9,13,15,16,17. total en el 70% y parcial en el 30% de los casos en estudios
con series pequeñas de casos, sin reportes de recurrencia
El Imiquimod es una imidazoquinolona sintética que modifica luego de 1 año del tratamiento1,8,9. Entre las escasas refe-
la respuesta inmune y ha mostrado efectos antivirales y an- rencias sobre el uso de Imiquimod en el tratamiento de la
titumorales con escasos efectos adversos9. El primer repor- Enfermedad de Bowen del pene de-Diego-Rodríguez y col9
te de su actividad antitumoral fue publicado en 19924. Este comentan los resultados obtenidos en pacientes con Enfer-
compuesto es un agonista de los receptores Toll-like (TLRs) medad de Bowen del pene inmunocompetentes con segui-
cutáneos, específicamente el TLR7. Los TLRs son proteínas mientos entre 3 a 6 meses; así como Orengo con un segui-
 miento de 14 meses y Schroeder, con un seguimiento de 12. Taliaferro SJ, Cohen GF. Bowen´s disease of the penis treated with
topical imiquimod 5% cream. J Drugs Dermatol, 2008; 7(5):483-48.
18 meses, todos sin evidencia de recidiva. Micali y otros13
reportan los resultados de dos pacientes que recibieron Imi- 13. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. WHO case defini-
quimod por 8 a 10 semanas sin evidencia de recidiva a los tions of HIV for surveillance and revised clinical staging and immu-
4 y 6 meses. Con relación al uso del Imiquimod en pacien- nological classification of HIV-related disease in adults and children.
World Health Organization 2007.
tes con EB y VIH/SIDA, Talafierro y Cohen reportan el trata-
miento exitoso de un paciente de 42 años, como ocurrió en 14. Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classifica-
nuestro caso12. tion system for HIV infection and expanded surveillance case defini-
tion for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep.
En este sentido, la evidencia clínica derivada de estos casos 1992 Dec 18;41(RR-17):1-19.

clínicos sugiere que el Imiquimod es una buena alternativa 15. Micali G, Nascar MR, Tedeschi A. Topical treatment of intraepithe-
para el manejo de la EB en pacientes con VIH/SIDA en los lial penile carcinoma with imiquimod. Clin Exp Dermatol, 2003; 28
cuales la inmunosupresión y/o el elevado costo de la ciru- Suppl 1:4-6
gía impidan su realización. Estudios clínicos controlados son 16. Wang CY, Brodland DG, Su WP. Skin cancers associated with
necesarios para dar respuesta al papel del Imiquimod en el acquired immunodeficiency syndrome. May Clin Proceed.
manejo de esta enfermedad. 1995;70(8):766-772.

17. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter

1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine, 2006; Suppl 3:
S3/1-10.
Referencias
18. Gaitanis G, Mitsou G, Tsiouri G, Ioannis A, Ioannis B. Cryosurgery
1. Giorgio Pizzocaro, Ferran Algaba, Simon Horenblas, Eduard Solso- During Imiquimod Cream Treatment (”Immunocryosurgery”) for
na, Silvia Tana, Hein Van Der Poel, Nicholas A. Watkin. EAU Penile Bowen’s Disease of the Skin: A Case Series. Acta DermatoVenere-
Cancer Guidelines 2009. European urology. 2010. 57(6): e53-e68. ológica, 2010 90(5): 533- 534.
2. Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos de Salud de los Es- 19. Zhu KJ, Cen JP, Lou JX, Wang q, Zhang X, Xu Y, Chen XZ, Cheng
tados Unidos de Norteamérica [Internet]. USA; [fecha de última ac- H . Imiquimod inhibits the diferentiation but enhaces the maturation
tualización 26 de abril de 2013; consultado 05 de mayo de 2013] of human monocyte-derived dendritic cells. International Immuno-
Cáncer de pene en estadio 0. [aprox. 2 pantallas] Disponible en: pharmacology, 2009; 9:412-417.
http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pene/HealthPro-
fessional/page4#Section_TrialSearch_150_sid_4 20. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, Schwartz MM, Shera KA,
Wursher MA, Carter JJ, Porter PL, Galloway DA, McDougall JK,
3. Minhas S, Manseck A, Watkya S, Hegarty PK. Penile Cancer-pre- Krieger JN Penille cancer: importance of circumcision, human papil-
vention and premalignant conditions. J Urology, 2010; 76(Suppl lomavirus and smoking in in-situ and invasive disease. Int J Cancer,
2A):S24-S35 2005; 116(4):606-616.
4. Gross G, Pfister H. Role of human papillomavirus in penile cancer,
penile intraepithelial squamous cell neoplasias and in genital warts.
Med Microbiol Immunol, 2004; 193(1):35-44

5. Schmitz MW, Goldberg LJ, Adler AJ. An extensive case of Bowen´s

disease in an HIV-positive male. AIDS Patient Care STDS, 2007;
28
21(2):78-80.

6. Stern P, van der Burg S, Hampson I, Broker T, Fiander A, Lacey C,

Kitchener H, Einstein M. Therapy of Human Papillomavirus-Related
Disease. Vaccine, 2012; 30S:F71-F82.

7. VanderSpek LA, Pond GR, Wells W, Tsang RW. Radiation therapy

for Bowen´s disease of skin. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005;
63(2):505-510.

8. Alnajjar HM, Lam W, Bolgeri M, Rees R, Perry M, Watkin N. Treat-

ment of Carcinoma In Situ of the Glans Penis with Topical Che-
moterapy Agents. Europ Urol, 2012; 62:923-928

9. de-Diego-Rodríguez E, Villanueva A, Hernández A, Gómez JM. Tra-

tamiento tópico con Imiquimod crema al 5% de la enfermedad de
Bowen del pene. Actas Urol Esp, 2005; 29(8):97-800.

10. Gormley RH, Kovarik CL. Human papillomavirus-related genital dis-

ease in the immunocompromise host. J Am Acad Dermatol, 2012;
66(6):883.e1-883e17.

11. Maruyama K, Selmani, Z, Ishii H, Yamaguchi K. Innate immunity

and cancer therapy. International Immunopharmacology, 2011;
11:350-357.