FACTORES AMBIENTALES Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO ISSN 1669-9106

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ARTÍCULO ESPECIAL - REVISIÓN MEDICINA (Buenos Aires) 2022; Vol. 82 (Supl. III): 35-39

FACTORES AMBIENTALES QUE INFLUYEN EN LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO

HUGO A. ARROYO

Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Resumen Los trastornos del neurodesarrollo, se han asociado con múltiples causas, especialmente genéticas
y ambientales –nutricionales, infecciosas, tóxicas, traumáticas y estrés psicosocial, entre otras– que
en general interactúan entre sí. De especial interés es identificar el/los factores que contribuyen a estos trastor-
nos. Factores ambientales que están relacionados con inflamación y cambios epigenéticos pueden ser una vía
común final.

Palabras clave: neurodesarrollo, nutrición, tóxicos ambientales, adversidad psicosocial, epigenética, inflamación

Abstract Environmental factors influencing developmental disorders. Neurodevelopmental disorders

have been associated with multiple causes especially, genetic and environmental –nutritional, infec-
tious, toxic, traumatic and psychosocial stress among others– that in general do not operate alone, but interact
with each other. Of special interest is to identify the mechanism(s) that lead to these disorders. Inflammation and
epigenetic changes may play a common end for many forms of environmental risk.

Key words: neurodevelopment, environmental toxics, nutrition, psychosocial adversity, epigenetics, inflammation

Los trastornos del neurodesarrollo (TND) se han b) La interacción gen-ambiente incluye procesos bioló-
asociado con múltiples causas, especialmente genéticas gicos –epigenéticos– en los que la exposición ambiental
y ambientales –nutricionales, infecciosas, tóxicas, trau- regula o calibra el momento y el nivel de expresión de
máticas y estrés psicosocial entre otras– que en general conjuntos específicos de genes, denominado proceso
interactúan entre sí1. epigenético de regulación genética3.
Las interacciones gen-ambiente parecen ser mucho El tabaquismo materno durante el embarazo influye en
más frecuentes de lo que se pensaba inicialmente. Se la metilación del ADN al nacer con efectos que pueden
describen algunas de ellas: persistir durante toda la vida2.
a) Ciertas variantes genéticas entran en juego solo Otro concepto importante es el momento en el que
ante condiciones ambientales específicas (interacción se produce esa interacción. Hay períodos críticos o
gen-ambiente) y, alternativamente, algunas influencias sensibles en el desarrollo de los circuitos cerebrales,
ambientales se hacen evidentes solamente entre indivi- o sea las ventanas de plasticidad, durante las cuales
duos portadores de una variante génica particular. ciertos circuitos son más sensibles a los efectos de la
Los individuos con al menos una copia de la variante experiencia/ambiente. En relación a lo anterior, estudios
alelo corto para el promotor del gen transportador de epidemiológicos experimentales han apoyado al concepto
serotonina (5-HTT), tienen más probabilidades de tener de DOHAD (del inglés Developmental Origin of Health and
depresión. Cuando los niños tienen un alelo corto de Disease), que sostiene que la calidad del desarrollo fetal
5-HTT y sus madres una atención de baja respuesta, se relaciona con la salud o el riesgo de enfermedades
son menos competentes en habilidades académicas, crónicas en el futuro.
compromiso escolar y funcionamiento social con sus Teniendo en cuenta estos complejos procesos, nos
compañeros, que los niños cuyas madres tienen un ocuparemos de las influencias de algunos factores
cuidado más receptivo2. ambientales y los mecanismos sobre el neurodesarrollo
embrionario fetal y los primeros años de vida.

Nutrición fetal
Dirección postal: Hugo A. Arroyo, Hospital de Pediatría Prof. Dr.
Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos 1881, 1245 Buenos Aires,
Argentina La desnutrición perinatal lleva al retraso del crecimiento
e-mail: hugoarroyo2012@gmail.com intrauterino (RCIU), por deficiencias específicas de
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nutrientes, restricción calórica general o aporte de Las primeras interacciones entre el niño y
oxígeno. sus cuidadores principales
El RCIU produce consecuencias metabólicas como
intolerancia a la glucosa, hipertensión y alteración del El adecuado cuidado y el apoyo de los cuidadores adul-
metabolismo lipídico. Además, los estudios de resonancia tos son esenciales para la supervivencia de los bebés
magnética (RM) han demostrado en niños la reducción humanos. Además, los bebés desarrollan vínculos o
del volumen del hipocampo y una asociación con resul- apegos que desempeñan un papel clave en el desarrollo
tados cognitivos negativos, como una memoria espacial normal; un apego seguro con los cuidadores mejora la
deficiente, un menor rendimiento escolar y un menor conectividad emocional, construir relaciones seguras y
cociente intelectual protegidas, y el desarrollo de una autoestima positiva
Estudios en animales mostraron similares deficien- más adelante en la vida.
cias que se relacionaron con niveles alterados de factor La experiencia de niños adoptados en el Reino Unido
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de cre- de orfanatos rumanos demostró que los niños que pasa-
cimiento similar a la insulina, entre otros, los cuales son ron más de seis meses en esas instituciones mostraron
factores que mejoran la proliferación, el crecimiento y el posteriormente una combinación grave de síntomas de
mantenimiento neuronal4. TND, incluyendo trastorno con déficit de atención e hipe-
La restricción calórica resulta en una reducción de la ractividad (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA).
densidad neuronal y un aumento de la apoptosis, perju- Por otra parte, los niños que eran menores de dos años
dica la transmisión sináptica al atenuar la potenciación a cuando fueron adoptados tuvieron una mejor evolución3.
largo plazo y la neurotransmisión de glutamato a través de Más recientemente, investigaciones relacionadas con
los receptores AMPA y NMDA en el hipocampo y aumenta el apego, han mostrado las consecuencias de un apego
los aportes GABAérgicos inhibitorios que puede conducir inseguro en la habilidad de autorregulación. El apego
a un deterioro cognitivo más adelante en la vida. inseguro reduce el esfuerzo del niño por autorregularse
Al igual que con la desnutrición perinatal, el sobrepeso de una manera coherente y flexible. Las dificultades de
y la obesidad materna se han relacionado con puntuacio- autorregulación se han asociado con el embarazo ado-
nes cognitivas más bajas y retraso en el desarrollo mental lescente, la adicción a las drogas, el fracaso educativo,
en los niños. Los modelos animales, recapitulan estas la depresión y la ansiedad2.
asociaciones, mostrando que la exposición a una dieta
perinatal alta en grasas (DAG) afecta la memoria espacial
dependiente del hipocampo. Una DAG materna se ha Exposición a drogas y tóxicos ambientales
relacionado con la disminución de las concentraciones
de BDNF y el factor de crecimiento nervioso, los cuales El uso de talidomida en mujeres embarazadas en la
promueven la supervivencia dendrítica y el mantenimiento década de 1960 se asoció con malformaciones fetales y
de las sinapsis. posteriormente, se advirtió que su exposición durante el
La desnutrición o la obesidad materna activan distin- embarazo temprano es causa de TEA en la descendencia.
tos mecanismos como el nivel de leptina, el aumento de La exposición a talidomida lleva a una disfunción del gen
corticoides inducido por estrés asociado con cambios Zbtb16 y a deficiencias de la proliferación y diferenciación
inflamatorios crónicos, y los cambios en el epigenoma, neuronal. Esto coincide con la identificación de mutacio-
que son los responsables del compromiso en el neuro- nes en ZBTB16 en pacientes con TEA7.
desarrollo5. Estudios epidemiológicos han demostrado que la
Las deficiencias prenatales maternas de folato y vitami- administración de ácido valproico durante el embarazo
na B12 se asocian con retraso del crecimiento prenatal y aumenta el riesgo de aparición de TEA. Además, en es-
defectos cerebrales postnatales a largo plazo en animales tudios con animales, induce una hiperacetilación del ADN,
y, son factores de riesgo para trastornos neurológicos y presumiblemente a través de sus efectos inhibitorios sobre
del desarrollo en la descendencia, que puede persistir las enzimas histonas deacetilasas (HDAC).
después del tratamiento, así como defectos del tubo Se ha sugerido una relación entre las mujeres emba-
neural. Estudios recientes han demostrado una asociación razadas que toman antidepresivos como los inhibidores
entre la baja ingesta materna de ácido fólico y el retraso selectivos de la recaptaciónde serotonina y la aparición
del lenguaje, así como el TEA, en la descendencia. La del TEA.
deficiencia de vitamina A y D y de hierro se han rela- Estudios epidemiológicos han señalado que la expo-
cionado con el deterioro del lenguaje, la reducción del sición a agentes como organofosforados, y solventes y
rendimiento cognitivo y trastornos del neurodesarrollo químicos industriales, residuos electrónicos y sustancias
como TEA y esquizofrenia6. químicas producidas por el tabaquismo aumenta el riesgo
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de TEA, TDAH y deterioro cognitivo en la descendencia. Hogares desfavorecidos

La exposición prenatal a la cocaína, cannabis y alcohol
se han visto asociados con diversos TND8, 9. Los niños que viven en hogares socioeconómicamente
La contaminación del aire ambiente, por partículas desfavorecidos tienen riesgos excesivos de TND y enfer-
emitidas por industrias y automóviles, inducen una res- medades neuropsiquiátricas. Escasos recursos familiares
puesta inmune materna con activación de factores de y comunitarios impactan en atención, lenguaje, lectura y
transcripción y aumento de la producción de citoquinas habilidades matemáticas. Los factores estresantes fami-
proinflamatorias. Esta activación inmune materna, se liares y comunitarios se asocian con más hiperactividad,
ha asociado con un desarrollo atípico del cerebro como problemas de conducta y más trastornos internalizantes
ocurre también por infecciones bacterianas o virales, con y externalizantes14.
un mayor riesgo de TEA2.

Enfermedades autoinmunes, estrés e

Enfermedad psiquiátrica materna infecciones

El bienestar del niño está estrechamente relacionado con Estudios epidemiológicos también han informado que la
la salud mental de sus cuidadores la que actúa como un activación inmune materna (AIM) causada por enferme-
factor protector de las adversidades y promueve el de- dades autoinmunes, asma, infecciones, obesidad y estrés
sarrollo de la primera infancia. Por el contrario, tener un psicosocial aumenta el riesgo de TND. Las infecciones
padre con un trastorno psiquiátrico, como la depresión, con patógenos de transmisión no vertical como la gripe,
es un fuerte factor de riesgo para trastornos disruptivos durante el embarazo, pueden causar TND en la descen-
y/o depresivos10. dencia. Distinto es el mecanismo por aquellas infecciones
La ansiedad materna prenatal aumenta la exposi- intraútero que se transmiten verticalmente al feto (ej.:
ción fetal al cortisol materno. Esta exposición afecta la toxoplasmosis CMV,etc.)15.
amígdala, la corteza prefrontal y el eje hipotalámico-
pituitario-suprarrenal, lo que puede aumentar el riesgo
Obesidad y microbiota
de problemas de comportamiento y salud mental más
adelante en la vida2.
El aumento en la prevalencia de la obesidad y otras enfer-
medades metabólicas relacionadas, ha sido en paralelo
Edad parental avanzada con un aumento de los problemas neurológicos, tanto en
adultos como en niños. Los estudios epidemiológicos han
La tendencia mundial de posponer la paternidad implica encontrado un vínculo entre las enfermedades metabóli-
un aumento en la edad promedio de los padres. Es co- cas maternas con la morbilidad psiquiátrica y del neuro-
nocido que el aumento de la edad materna se asocia con desarrollo de la descendencia, incluida la discapacidad
errores de segregación cromosómica. Más novedoso, es intelectual, el deterioro cognitivo, TEA y TDAH.
lo demostrado por estudios epidemiológicos que muestran Se observa ampliamente una asociación positiva entre
una sólida asociación entre la edad paterna avanzada con el índice de masa corporal alto materno y el TEA en la
TEA y esquizofrenia en la descendencia, conocido como descendencia. Otros estudios han reportado un riesgo
“efecto de la edad paterna”. de 1.6 a 2.8 veces mayor de TDAH en hijos de madres
Varios estudios proporcionan evidencia que el riesgo obesas. Una posible vía mecanicista que vincula la nu-
de TEA aumenta a partir de una edad paterna de 35 trición materna y los resultados de la descendencia es la
años11 y que cada 10 años adicionales, se asocia con un transmisión de la microbiota materna16.
aumento del 21% en el riesgo de que la descendencia La microbiota intestinal humana está formada por una
desarrolle TEA12. población compleja y dinámica de más de 10 billones
No existe un consenso general sobre el mecanismo de especies, incluyendo bacterias, arqueas, levaduras
subyacente de este efecto. Se han propuesto las si- y protozoos. Hay fuertes evidencias a favor de que la
guientes cuatro hipótesis, no necesariamente exclusivas: microbiota de la madre puede sembrarse en la descen-
las mutaciones de novo, las alteraciones epigenéticas, dencia en el momento del nacimiento, a través de la
la paternidad tardía y el recurso ambiental. Si bien la transmisión vertical de los tractos reproductivo y gas-
mayoría de los estudios se centran en los efectos de trointestinal y por la lactancia materna. Un metaanálisis
la EPA en la primera generación, también se exploran reciente mostró que las madres que tenían sobrepeso u
los efectos transgeneracionales. Hay investigaciones, obesidad antes del embarazo tenían entre un 17% y un
aunque con resultados contradictorios, que relacionan 51% más de probabilidades, respectivamente, de tener
el riesgo de TEA en nietos con la edad de los abuelos un hijo con malos resultados en el desarrollo neurológico.
al nacer sus hijos13. Los niños nacidos de mujeres con sobrepeso/obesidad
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tuvieron una mayor incidencia de TDAH (62%), retraso ¿Cómo regula la metilación del ADN la actividad de
cognitivo o intelectual (58%), problemas emocionales o los genes?
de comportamiento (42%), y TEA (36%), aunque puede La metilación de la citosina puede ocurrir en el ADN
haber factores de confusión familiares17. genómico cuando la citosina (C) se encuentra inmediata-
Varios factores pueden afectar la microbiota neonatal mente adyacente a la guanina (G), conocida como dinu-
ya que es compartida entre madre e hijo, por lo tanto, cleótido CG. Los dinucleótidos CG son reconocidos por
la dieta materna, el modo de alimentación y el modo de las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT), que catalizan
parto pueden influir en la microbiota de la descendencia. la adición de un grupo metilo a la citosina, convirtiéndolo
La microbiota intestinal tiene un papel en el desarrollo, la en 5-methylcytosina (5mC) proceso importante para dirigir
madurez y mantenimiento de distintos sistemas humanos. cómo se utilizará esa región de ADN. 5mC generalmente
Los siguientes son factores que pueden afectar la reduce el nivel de transcripción de genes al promover la
microbiota del niño: dieta moderna, modo de nacimiento, formación de ADN apretado (cromatina) e interferir con
tipo de alimentación. Las investigaciones muestran la gran los factores de reconocimiento y las proteínas necesarias
importancia de una composición microbiana saludable en para el inicio de la transcripción.
el intestino en una etapa temprana de la vida (2-3 años El patrón de metilación puede diferir entre los tipos
de edad). Varios informes concluyen que la disbiosis de células del mismo individuo. Esto puede dirigir la
intestinal temprana puede influir en el neurodesarrollo expresión o el silenciamiento de subconjuntos de genes
a corto plazo y también puede conducir a problemas de en células específicas en momentos específicos, lo que
salud mental más adelante en la vida18. puede permitir una respuesta transitoria, reversible y re-
lativamente rápida a un estímulo ambiental.Los patrones
de metilación del ADN se establecen en gran medida
Procesos epigenéticos
durante el desarrollo fetal, pero son dinámicos a lo largo
de la vida y pueden modificarse mediante interacciones
Los procesos epigenéticos se han implicado ampliamente
con estímulos ambientales, como dieta, fumar, consumo
en el desarrollo humano y las enfermedades, incluidos los
de alcohol y contaminantes ambientales19.
trastornos mentales. Consisten en modificaciones quími-
cas específicas de la molécula de ADN y modificaciones
covalentes de las proteínas (histonas) que se unen y Mecanismos inmunes e inflamatorios por
empaquetan el ADN. El ADN de las células eucariotas estrés
se enrolla alrededor de las proteínas histonas dentro
del núcleo celular, y cualquier modificación epigenética La activación de la inmunidad materna (AIM) es una
que actúe sobre el ADN y las histonas puede influir en la respuesta inflamatoria desencadenada por una infección
arquitectura tridimensional del ADN y esto determina la patógena, contaminantes ambientales, enfermedades
accesibilidad de ciertos genes a los factores de transcrip- autoinmunes y obesidad materna. Según los estudios
ción, o sea a la maquinaria que lee y expresa los genes. epidemiológicos previos, se sabe que la AIM es un factor
Uno de los procesos epigenéticos es la metilación del de riesgo para las TND y los trastornos psiquiátricos como
ADN que es el principal contribuyente al mantenimiento el TEA y la esquizofrenia.
estable de un estado de expresión génica dado y gene- Las citoquinas inflamatorias producidas por la madre
ralmente se asocia con el silenciamiento génico, ya que dañan directamente el cerebro fetal a través de la placen-
los grupos metilo se unen a los residuos de citosina en ta. En un modelo de ratón de AIM, se demostró que la
las islas CpG, bloqueando la capacidad de la ARN po- interleucina (IL)-17 producida a partir de células T-helper
limerasa. Otro mecanismo es la metilación, acetilación, 17 en el cuerpo de la madre llega al cerebro fetal a través
fosforilación y ubiquitinación de las histonas y la célula de la placenta e induce la muerte celular a través de los
altera la accesibilidad de la maquinaria transcripcional al receptores Il-17 expresados en el cerebro fetal, lo que
ADN. La acetilación de las histonas es la más común- resulta en anomalías cerebrales conductuales y morfo-
mente estudiada, y se asocia con la descondensación de lógicas similares al TEA.
la cromatina y el aumento de la actividad transcripcional El aumento de los niveles sanguíneos de hormona
y está regulado por HDAC e histonas acetiltransferasas adrenocorticotrópica, como el cortisol y la corticosterona,
(HAT).Finalmente, los ARN no codificantes dominan la son una respuesta al estrés. En los primates, el cortisol,
producción transcripcional mientras que los microRNAs que tiene una fuerte actividad fisiológica, se convierte
son reguladores post-transcripcionales. en su forma inactiva por la enzima hidroxiesteroide 11-b
En esta revisión, daré una breve visión general de los deshidrogenasa 2 (HSD11B2). El cortisol en la sangre
procesos epigenéticos; especialmente en la metilación de durante el embarazo se convierte en formas inactivas en
la citosina en el ADN, que es la modificación epigenética la placenta para prevenir la exposición fetal al cortisol. Sin
más estudiada. embargo, la expresión de HSD11B2 está regulada a la
FACTORES AMBIENTALES Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO 39

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