Trastornos Genéticos

Trastornos genéticos
DOCENTE: DR. RUBEN D. APAZA GUTIERREZ

MEDICO ANATOMOPATÓLOGO
Objetivos
 Revisar las características esenciales de las mutaciones.

 Analizar las características de los trastornos mendelianos y su
clasificación.
 Describir las características de los trastornos multigénicos.
 Mencionar las características de los trastornos monogénicos.
 Comprender las características de los trastornos cromosómicos.
 Comprender los aspectos esenciales del diagnóstico genético molecular.
Generalidades
Trastornos genéticos humanos se pueden clasificar de forma general en

tres categorías:
 Trastornos relacionados con mutaciones de un gen único con efectos
amplios – La alteración por si sola provoca la enfermedad.
 Trastornos cromosómicos - Se deben a alteraciones estructurales o
numéricas de los autosomas y cromosomas sexuales, tienen alta
penetrancia.
 Trastornos multigénicos complejos - Son mucho más frecuentes,
causados por interacciones entre múltiples formas variantes de los
genes y factores ambientales, son frecuentes en la población y se
llaman polimorfismos
Mutaciones
 Se define como un cambio permanente del ADN.

 Las que afectan a las células germinativas se transmiten
a la descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios.
 Las que se originan en las células somáticas tienen
importancia en la aparición de cánceres y algunas
malformaciones congénitas
Mutaciones puntuales dentro de
secuencias codificantes
 Es un cambio en el que una base

única es sustituida por otra
diferente.
 Puede modificar el código de un
triplete de bases y condicionar la
sustitución de un aminoácido por
otro en el producto génico
Mutaciones dentro de secuencias no
codificantes
 Los efectos deletéreos también se pueden asociar a
mutaciones que no afectan a los exones.
 Las mutaciones o deleciones puntuales que afectan a las
secuencias reguladoras interfieren en la unión de los factores
de transcripción y reducen o incluso eliminan la transcripción.
 Pueden ocasionar una separación defectuosa de las
secuencias intermedias.
 No tiene lugar la traducción y no se sintetiza el producto
génico
Deleciones e inserciones
 Cuando el número de
bases afectados es tres o
múltiplo de tres, la pauta
de lectura permanece
intacta y se sintetiza una
proteína anómala que
pierda o gane uno o más
aminoácidos.
 Si el número de bases
codificantes afectadas no es
múltiplo de tres, ello dará lugar
a una alteración de la pauta
de lectura de la cadena de
ADN, produciendo lo que se
denomina mutación con
desplazamiento de la pauta de
lectura.
Alteraciones distintas de las mutaciones
en genes codificantes de proteínas
 Los genes codificantes también experimentan

variaciones estructurales, como cambios del
número de copias (amplificaciones o deleciones)
o translocaciones que generan pérdida o
ganancia de función aberrante de las proteínas.
 Los cambios estructurales pueden producirse en la
línea germinal o ser adquiridos en tejidos
somáticos.
 Alteraciones en ARN no codificantes
 Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos
TRASTORNOS MENDELIANOS
 Son consecuencia de mutaciones de genes únicos con efectos extensos.

 Patrones de transmisión de los trastornos monogénicos:
 Las mutaciones que afectan a genes aislados se heredan por uno de tres
mecanismos de herencia:
 autosómico dominante
 autosómico recesivo
 ligado al cromosoma X
Trastornos autosómicos dominantes
 Se manifiestan en estado
heterocigótico, de forma que al
menos un progenitor del caso
índice suele estar afectado.
 Las características clínicas se
pueden modificar mediante
variaciones de la penetrancia y
la expresividad.
 Los mecanismos moleculares de
los trastornos autosómicos
dominantes dependen de la
naturaleza de la mutación y del
tipo de proteína afectada.
Trastornos autosómicos recesivos
 Representan el grupo más amplio de trastornos

mendelianos.
 Se producen cuando mutan los dos alelos de
un locus genético determinado.
 1) el rasgo no suele afectar a los padres del
individuo afectado, aunque los hermanos
pueden sufrir la e1úermedad
 2) los descendientes tienen una probabilidad
del 25% de presentar el rasgo.
 3) si el gen mutante aparece con baja
frecuencia en la población, existe una elevada
probabilidad de que el individuo afectado
(probando) sea hijo de una pareja
consanguínea.
Características esenciales
 La expresión del defecto suele ser más uniforme que en los dominantes.
 Es frecuente la penetrancia completa.
 La enfermedad comienza en fases tempranas de la vida.
 Aunque existen mutaciones de novo asociadas a trastornos recesivos, es raro detectarlas
clínicamente.
 Muchos genes mutados codifican enzimas.
 En los heterocigotos se producen cantidades similares de enzimas normales y
defectuosas.
 En general, el «margen de seguridad» natural asegura que las células que tienen la mitad
de la dotación normal de la enzima puedan funcionar con normalidad.
Trastornos ligados al cromosoma X
 Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan

con el cromosoma X y casi todos son recesivos.
 Los hombres con mutaciones de los genes ligados
a Y suelen ser infértiles y por eso no existe ninguna
herencia ligada al cromosoma Y.
 Un hombre afectado no transmite el trastorno a s
us descendientes hombres, pero todas sus hijas
son portadoras.
 Los descendientes hombres de mujeres
heterocigóticas tienen una probabilidad del 50%
de recibir el gen mutante.
 Una mujer heterocigótica no suele expresar las
alteraciones fenotípicas francas, porque existe un
alelo par normal.
Bases moleculares y bioquímicas de
los trastornos monogénicos
 Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo gen.

 El defecto genético puede condicionar la formación de una
proteína anormal o una reducción en la fabricación del producto del
gen.
 1) defectos enzimáticos y sus consecuencias
 2) defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de transporte
 3) alteraciones de la estructura, formación o cantidad de las proteínas no
enzimáticas
 4) mutaciones que de terminan reacciones frecuentes frente a fármacos.
TRASTORNOS MULTIGÉNICOS COMPLEJOS
 Se deben a interacciones entre las variantes de genes y los factores

ambientales.
 Varias características normales del fenotipo dependen de la herencia
multifactorial, como el color del cabello, los ojos o la piel, la talla o la
inteligencia.
 Depende de muchos factores, pero, en primer lugar se debe confirmar la
agregación familiar y descartar una herencia de tipo mendeliano o
cromosómico.
 La existencia de grados variables de gravedad de la enfermedad sugiere un
trastorno multigénico complejo, pero, como ya se ha comentado, los genes de
expresividad variable y la penetrancia reducida de genes mutantes aislados
pueden explicar también este fenómeno
TRASTORNOS CROMOSÓMICOS
Alteraciones estructurales de los
cromosomas
 Las aberraciones asociadas a los trastornos citogenéticos pueden adoptar la

forma de una alteración en el número de cromosomas o alteraciones en la
estructura de uno o más cromosomas.
 En ocasiones, los errores mitóticos en las fases precoces del desarrollo dan
lugar a dos o más poblaciones de células con distintos complementos
cromosómicos dentro del mismo individuo, situación que se llama mosaicismo.
 El mosaicismo se puede deber a errores mitóticos durante la separación del
óvulo fecundado o en las células somáticas.
 Un segundo grupo de aberraciones cromosómicas se asocian a cambios en la
estructura de los cromosomas.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR
 Indicaciones para el análisis de alteraciones genéticas hereditarias

 Edad avanzada de la madre.
 Progenitor portador conocido de un reordenamiento cromosómico equilibrado que
aumenta sensiblemente la frecuencia de la segregación cromosómica anómala durante
la meiosis y el riesgo de aneuploidía en el óvulo fecundado.
 Anomalías fetales observadas en la ecografía.
 Pruebas sanguíneas de rutina maternas que indiquen riesgo aumentado de síndrome de
Down (trisomia 21) u otra trisomía.
 En recién nacidos o niños, las indicaciones son las siguientes:
 Malformaciones congénitas múltiples.
 Sospecha de un síndrome metabólico.
 Discapacidad intelectual y/ o retraso del desarrollo no explicados.
 Sospecha de aneuploidía (p. ej., rasgos de síndrome de Down) u otra
anomalía cromosómica sindrómica (p. ej., deleciones, inversiones).
 Sospecha de enfermedad monogénica, previamente descrita ·en la familia o
nueva.
PCR y detección de alteraciones en
la secuencia del ADN
 El análisis mediante PCR, que implica síntesis de fragmentos de ADN relativamente cortos
a partir de una plantilla de ADN, ha constituido la base del diagnóstico molecular en las
últimas décadas.
Análisis molecular de las alteraciones
genómicas
 Hibridación in situ fluorescente (FISH) La FISH emplea sondas de ADN que

reconocen secuencias específicas frente a regiones particulares del
cromosoma.
 Las anomalías genéticas también pueden detectarse sin conocerlas
previamente, utilizando la tecnología de micromatrices para proceder a un
examen genómico global.
 En el laboratorio clínico, las matrices de SNP se suelen utilizar para detectar
anomalías en el número de copias en pacientes pediátricos cuando el
cariotipo es normal, pero se sospecha alguna anomalía cromosómica
estructural.
Secuenciación de próxima generación
(NGS)
 Secuenciación de próxima
generación es un término que
designa diversas nuevas
tecnologías de secuenciación de
ADN que generan un gran
volumen de datos de secuencias
de forma masivamente paralela.
Gracias …..

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 Revisar las características esenciales de las mutaciones.

Trastornos genéticos humanos se pueden clasificar de forma general en

 Se define como un cambio permanente del ADN.

 Es un cambio en el que una base

 Los genes codificantes también experimentan

 Son consecuencia de mutaciones de genes únicos con efectos extensos.

 Representan el grupo más amplio de trastornos

 Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan

 Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo gen.

 Se deben a interacciones entre las variantes de genes y los factores

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