Kranion.

2024;19:21-31

Kranion

Polineuropatía desmielinizante
inflamatoria crónica. Consideraciones
fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas
Chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy. Pathophysiological, clinical
and therapeutic considerations
Bettsy B. Bosch-Rodríguez* y Marbelys Guevara-Rodríguez
Servicio de Neurología, Hospital Clínico Quirúrgico Arnaldo Milián Castro, Villa Clara, Cuba

Resumen
La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) es un trastorno inmunomediado que afecta al sistema nervioso perifé-
rico. Representa la neuropatía inflamatoria crónica más frecuente, con predominio en el sexo masculino y en individuos de edad
avanzada. Se trata de una condición clínica con una marcada variabilidad fenotípica tanto en el inicio como en la evolución; puede
tener un curso monofásico, progresivo o recurrente con exacerbaciones y remisiones incompletas, causando discapacidad en un gran
número de pacientes. Los mecanismos fisiopatológicos implicados en su generación han sido de gran interés en la comunidad cien-
tífica en los últimos años, determinándose biomarcadores genéticos y definiéndose presentaciones clínicas específicas según el tipo
de autoanticuerpos existente, lo que ha permitido comprender mejor el funcionamiento de la respuesta terapéutica o su ausencia. El
objetivo de este artículo es describir los principales aspectos fisiopatológicos, clínicos y terapéuticos de la PDIC.
Palabras clave: Mecanismos fisiopatológicos. Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Trastornos inmunomediados.
Variabilidad fenotípica.

Abstract
Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is an immune-mediated disorder that affects the peripheral nervous system.
It represents the most frequent chronic inflammatory neuropathy, predominantly in the male gender and in individuals with advanced
ages. It is a clinical entity with a marked phenotypic variability both in the beginning and in the evolution; it can have a monophasic,
progressive, or recurrent course with exacerbations and incomplete remissions, causing disability in a large number of patients. The
pathophysiological mechanisms involved in its generation have been of great interest in the scientific community in recent years, so
that genetic biomarkers have even been determined and specific clinical presentations have been defined according to the type of
autoantibody existing, which has allowed a better understanding of the functioning of the therapeutic response or the absence of it.
The objective of this article is to describe the main physiopathological, clinical and therapeutic aspects in CIDP.
Keywords: Physiopathological mechanisms. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Immune-mediated disorders.
Phenotypic variability.

*Autor de correspondencia: Fecha de recepción: 30-11-2023 Disponible en internet: 13-03-2024

Bettsy B. Bosch-Rodríguez Fecha de aceptación: 07-12-2023 Kranion. 2024;19:21-31
E-mail: bellboschrodriguez@gmail.com DOI: 10.24875/KRANION.M23000072 www.kranion.es

1577-8843 / © 2023 Kranion. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 INTRODUCCIÓN MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

22 La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica

(PDIC) es un trastorno inmunomediado que afecta al sis-
En la etiopatogenia de esta enfermedad se ha pun-
tualizado la interacción de mecanismos celulares y humo-
tema nervioso periférico1-3. Es una enfermedad rara, con rales. De forma general, la patogénesis se inicia con la
una prevalencia que oscila entre 0,33 y 2,81 casos por presentación de antígenos no especificados de neuronas
100.000 habitantes4. A pesar de ello, es la neuropatía mielinizadas, a células T autorreactivas, con la conse-
inflamatoria crónica más frecuente5. Se ha comunicado cuente producción de citocinas proinflamatorias que per-
un predominio en el sexo masculino, principalmente en meabilizan la barrera hematoencefálica, permitiendo el
individuos con edades comprendidas entre los 30 y paso de autoanticuerpos al endoneuro. El daño se perpe-
60 años. Además, se ha descrito un incremento de su túa a través de una respuesta exacerbada por macrófagos
incidencia en edades avanzadas1. y por la activación del complemento con formación del
Se trata de una enfermedad de aparición excepcional complejo C5b-9. Esta respuesta autoinmunitaria se tradu-
durante la infancia6, aunque Majumdara et al.7 describieron ce en daño a la mielina, con interrupción de la conduc-
en 2004 el caso más joven comunicado hasta el momen- ción nodal2.
to, un recién nacido con PDIC congénita (hipotetizada Se ha comunicado la existencia de infiltrados infla-
como consecuencia de expresión del antígeno de mielina matorios en la biopsia de nervio sural, entre los que
fetal o transferencia de anticuerpos entre la madre y el feto), predominan monocitos, linfocitos T CD4+ y T CD8+ (el
seguida de una resolución espontánea completa. receptor de células T de estos últimos es del tipo αβ). Los
Los primeros pacientes con PDIC fueron descritos monocitos/macrófagos frecuentemente hallados en los
por Hermann Eichhorst, un neurólogo alemán que traba- infiltrados inflamatorios de estos pacientes, en un inicio,
jaba en Suiza, en 18908. Austin, en 1958, diferenció esta se consideraron solo un marcador de regeneración; sin
forma de polineuropatía de la polirradiculopatía inflama- embargo, se ha demostrado que su función no se limita
toria aguda (síndrome de Guillain-Barré [SGB]) basándo- al remodelado tras una lesión11. Según Lindenlaub y
se en su evolución duradera y recidivante, el engrosa- Sommer13, contribuyen de forma esencial a la presenta-
miento de los nervios y la mejoría con corticosteroides9. ción de antígenos y a la secreción de citocinas proinfla-
Conocida desde los años 1950 como una neuropatía matorias, como las interleucinas (IL) 1β y 6, cuyos niveles
desmielinizante que responde a inmunosupresores, hasta están aumentados en el endoneuro de los nervios surales
el periodo comprendido entre 1970 y 1980 no se descri- biopsiados en pacientes con PDIC. El examen con mi-
bió detalladamente10. croscopio electrónico de secciones longitudinales de
Si se excluye la duración de la evolución, las formas muestras de biopsia del nervio sural ha sugerido que los
aguda y crónica son semejantes en muchos aspectos. macrófagos reconocen sitios específicos alrededor de re-
Ambas son polirradiculoneuropatías extensas, por lo co- giones nodales o paranodales como objetivo inicial de
mún con disociación albúmino-citológica del líquido cefa- desmielinización14.
lorraquídeo (LCR); ambas presentan las anormalidades de El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es otro de
la conducción nerviosa características de una neuropatía los factores proinflamatorios encontrados en la patogéne-
desmielinizante (disminución de la velocidad de conduc- sis de la PDIC. Es una citocina pleiotrópica que puede
ción y bloqueo de conducción parcial en nervios moto- inducir diversos efectos celulares, desde la proliferación
res); y en su cuadro patológico, ambas tienen infiltrados y la diferenciación hasta la apoptosis. Los estudios expe-
inflamatorios perivenosos multifocales y similares. Sin rimentales han esclarecido las vías celulares activadas por
embargo, existen diferencias importantes; las más nota- el TNF-α mediante la unión a sus receptores tipo I (TN-
bles son sus formas de evolución, respuestas al trata- FRI) y tipo II (TNFRII). El receptor TNFRI tiene el potencial
miento y pronóstico. Por norma, la PDIC comienza gra- de inducir apoptosis. Al mismo tiempo, el TNFRI y el
dualmente, evoluciona con lentitud, de manera progresiva TNFRII pueden activar independientemente los factores
o escalonada, y alcanza su intensidad máxima después de transcripción c-jun y factor nuclear kappa B (NF-κB),
de algunos meses9. Aunque es una enfermedad tratable que pueden influir en la supervivencia y la diferenciación
con relativo éxito en la mayoría de los pacientes, son celular. El NF-κB es un complejo dimérico de proteínas
frecuentes las recaídas11 y hasta el 50% pueden llegar a citoplasmáticas que muestran actividad de unión al ADN
presentar una discapacidad significativa10. y propiedades de translocación nuclear. La proteína nu-
Si bien actualmente se identifican, según los hallaz- clear c-Jun es un miembro clave de la vía que regula la
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gos clínicos, «PDIC típica» y «variantes de PDIC»12, mu- respuesta de neuronas y células gliales a lesiones celula-
chas veces el diagnóstico inicial es erróneo, lo que retra- res. La inducción de c-jun y su actividad transcripcional
sa el tratamiento oportuno e individualizado de cada incluye una cascada de cinasas moleculares que condu-
paciente. cen a la fosforilación en el núcleo de las cinasas c-jun
El objetivo de este trabajo es describir los principales N-terminales, que a su vez activan su objetivo, c-Jun15-17.
aspectos fisiopatológicos, clínicos y terapéuticos en la Joshi et al.18 demostraron que las células de Schwann
PDIC. expuestas a sueros PDIC tenían una expresión de ARNm

Artículos de revisión
significativamente reducida de los genes p57kip2 y c-jun de Schwann están controladas por factores reguladores,
en comparación con las células de Schwann expuestas a incluidos reguladores negativos de la mielinización, como
sueros de control in vitro. Además, comunicaron que la
pérdida de soporte de células de Schwann se asoció con
c-jun, p57kip2 y Sox-2, y reguladores positivos de la
mielinización, como Oct-6, Krox-20 y Sox-10. Este fenó-
23
niveles más bajos del factor estimulante de colonias de meno puede justificar la recuperación incompleta en pa-
granulocitos y macrófagos en suero en la PDIC, y se co- cientes con PDIC a pesar del tratamiento inmunosupresor
rrelacionó con una expresión alterada de c-jun y p57kip2 óptimo17,20,21.
en las células de Schwann. La inactivación de estos fac- En el caso del daño axonal, se producen cambios
tores reguladores resultaba en una expresión alterada de rápidos en un gran conjunto de genes asociados a la
neurotrofinas, incluido el factor de crecimiento nervioso regeneración, lo que permite la formación, el alargamien-
derivado del linaje de células gliales, el factor neurotrófico to y la guía de los axones22. Estos genes codifican facto-
derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso res tan importantes como c-jun, STAT3, Sox11 y SMAD117.
en células de Schwann condicionadas por PDIC in vitro. La degeneración se manifiesta por la pérdida de MPS
Además de haber observado la presencia de células (Membrane-associated Periodic Skeleton) e, independien-
T infiltrando el órgano diana (nervio o raíz), se han comu- temente de este proceso, la activación de las vías apop-
nicado niveles elevados de células T activadas circulantes tóticas de caspasa23.
en sangre periférica con desbalance hacia fenotipos de La respuesta de la mayoría de los pacientes al trata-
linfocitos T CD4+ subtipo Th1 (T helper-1) y Th17, tanto en miento con IgIV y recambio plasmático ha sido conside-
sangre como en LCR de pacientes con PDIC en brote10. rada clásicamente un indicio de que la inmunidad humo-
Los linfocitos T que infiltran los nervios periféricos en ral desempeña un papel importantísimo en la patogenia
la PDIC y los encontrados en sangre periférica muestran de la enfermedad. Algunos datos experimentales apoyan
un patrón oligoclonal cuando se analiza su receptor de definitivamente estos indicios: existencia de depósitos de
células T de superficie, sugiriendo que las subpoblaciones inmunoglobulinas y complemento en la superficie de fi-
de T CD8+ han proliferado tras el encuentro de un nú- bras nerviosas en las biopsias de nervio sural; niveles
mero restringido de antígenos; entre estos, podrían en- disminuidos de receptores de la porción Fc de las inmu-
contrarse antígenos de la mielina. Se han demostrado noglobulinas con función inhibidora en las células B nai-
anticuerpos contra diversos glucolípidos en una pequeña ve y asociación de polimorfismos en dichos receptores
proporción de pacientes con PDIC, especialmente las con la PDIC; y aparición de desmielinización en nervios
proteínas de mielina PMP22, MPZ y P010. De forma inte- de rata a los que se transfiere pasivamente inmunoglobu-
resante, la clonalidad restringida de estos linfocitos pare- lina G procedente de pacientes con PDIC10.
ce desaparecer tras el tratamiento de los pacientes con La búsqueda de autoanticuerpos ha sido un tema
inmunoglobulina intravenosa (IgIV)19. trascendental de investigación en la PDIC. Se han descri-
Conocido el importante papel que cumplen las célu- to subgrupos de pacientes con PDIC con anticuerpos
las T efectoras en la patogenia de la PDIC, también se dirigidos a los nodos de Ranvier y las regiones paranoda-
han comunicado alteraciones en la función de las células les3. Las microvellosidades de las células de Schwann
T reguladoras en estos pacientes, lo cual podría contribuir rodean un área que se puede dividir en nodos de Ranvier,
a incrementar la aparición de clones de células B auto- unión paranodal y región yuxtaparanodal. Todos ellos es-
rreactivas10. tán cubiertos por la lámina basal. La integridad de estos
Según estudios en modelos animales, en la PDIC se dominios depende de moléculas de adhesión celular
produce una regeneración incompleta de los axones da- (CAM) específicas y de la integridad de los dominios ve-
ñados debido a la función prorregenerativa alterada de las cinos. A su vez, se pueden distinguir estructuras relevan-
células de Schwann, afectadas por mediadores inflama- tes para la fisiopatología de la PDIC en cada una de estas
torios. En el sistema nervioso periférico, la regeneración regiones24.
de axones dañados es promovida principalmente por cé- Las CAM desempeñan un papel crucial en la forma-
lulas de Schwann, que sufren una transdiferenciación de ción de los nodos de Ranvier y en la rápida propagación
células mielinizantes a células reparadoras de Büngner. de los impulsos nerviosos a lo largo de los axones mieli-
En las células de Schwann, la concentración de N-cad- nizados. En el sistema nervioso periférico, la organización
herina favorece la formación de cordones multicelulares del dominio de axones mielinizados depende de los con-
(bandas de Büngner) encargados de guiar los axones en tactos axogliales específicos entre la membrana axonal y
regeneración a través de la zona dañada. Los factores las células de Schwann en el nodo de Ranvier, la unión
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tróficos y las citocinas secretadas por las células repara- paranodal y la región yuxtaparanodal. En la brecha gan-
doras de Schwann y los macrófagos promueven la repa- glionar, la gliomedina y las moléculas de adhesión de
ración y la regeneración axonal. Las células de Schwann células neuronales (NrCAM) secretadas por las microve-
alteran su morfología, regulan negativamente los genes llosidades de las células de Schwann interactúan con la
de mielina y, a la vez, regulan positivamente los genes neurofascina (NF) 186 axonal y median en la agrupación
implicados en el crecimiento de los axones, la supervi- de canales de sodio dependientes del voltaje, necesarios
vencia neuronal y la invasión de macrófagos. Las células para la formación y la estabilidad de estas uniones tipo

B.B. Bosch-Rodríguez, M. Guevara-Rodríguez. PDIC: fisiopatología, clínica y tratamiento

 tabicado. En los yuxtaparanodos, la proteína asociada a La mutación del gen NFASC en los humanos causa
la contactina 2 (Caspr2)/glucoproteína axonal de expre- graves trastornos del desarrollo neurológico, y el haplotipo
24 sión transitoria 1 (TAG-1) dicta la agrupación de canales
de potasio dependientes del voltaje. Las N-glucosilaciones
HLA-DRB1*15:01-DQB1*06:02 puede ser un importante
factor de riesgo para el desarrollo de anticuerpos anti-
desempeñan un papel crucial en la orientación de la NF15532. La NF-155 es la contraparte glial de la CNTN-1
superficie celular y en el ensamblaje del complejo para- y también tiene un papel esencial en la estructura y la
nodal. Estas modificaciones postraduccionales son impor- función del nódulo de Ranvier. Los anticuerpos anti-
tantes para el control de calidad y la asistencia al plega- NF-155 son también del isotipo IgG4 y están asociados
miento de las glucoproteínas a lo largo de la vía con un fenotipo clínico específico30,33.
secretora, y también están involucradas en un gran nú- Algunos estudios han comparado el perfil inmunitario
mero de eventos de reconocimiento25. de pacientes con PDIC portadores de IgG4 anti-NF-155
Las variaciones genéticas en la contactina 2, expre- (PDIC NF-155+) y de pacientes que carecen de estos
sada en la región yuxtaparanodal, se han relacionado con anticuerpos (PDIC NF-155−), y no han comunicado des-
la capacidad de respuesta a la IgIV26. La contactina ex- mielinización inducida por macrófagos en la PDIC NF-
presada sin Caspr generalmente se modifica a través del 155+. La regulación negativa de IL-1β es consistente con
aparato de Golgi con N-glucanos complejos. Se requiere la ausencia de desmielinización mediada por macrófagos.
N-glucosilación para la unión de NF-155 a la contactina. Los linfocitos Th2 y las citocinas IL-13 regulan negativa-
La NF-155 se une preferentemente a la glucoforma de la mente la IL-1β. Por lo tanto, es posible que las células
contactina con oligosacáridos ricos en manosa. Sin em- Th2 sobrerrepresentadas desempeñen un papel crítico en
bargo, aún no se sabe cómo esto puede determinar el la inducción de autoanticuerpos IgG4 a través de los
ensamblaje o la estabilidad del complejo paranodal. Las efectos sobre IL-4, IL-13 e IL-10 y la inflamación de la raíz
CAM en los nodos de Ranvier se han identificado recien- espinal, o mediante la regulación negativa de IL-1β y las
temente como dianas de autoinmunidad en una pequeña funciones de los macrófagos. Se ha descrito una dismi-
proporción de pacientes con neuropatías autoinmunita- nución de las citocinas antiinflamatorias y de los antago-
rias. Se han identificado autoanticuerpos contra gliome- nistas del receptor de IL-1 en la PDIC tanto NF-155+
dina, neurofascinas, NrCAM, contactinas y Caspr en sub- como NF-155−, pero más marcada en la NF155+. La
grupos de pacientes con PDIC25. regulación positiva intratecal de las citocinas de las célu-
Los anticuerpos contra NF-155 son los más frecuen- las Th2 es característica y exclusiva de la PDIC NF155+,
tes, mientras que los anticuerpos contra NF-140, NF-186, mientras que las citocinas de las células Th1 aumentan
contactina 1 (CNTN-1) y proteína asociada a la contactina en la PDIC independientemente de la presencia o ausen-
1 (Caspr1) son menos frecuentes27,28. La mayoría son del cia de anticuerpos anti-NF-15530,34.
isotipo IgG4. En la PDIC se ha comunicado una sensibi- Monfrini et al.35 realizaron estudios funcionales en
lidad muy baja de estos autoanticuerpos, pero una espe- neuronas de células madre pluripotentes inducidas gene-
cificidad del 100%29. radas a partir de dos pacientes que eran hermanos y
Es esencial comprender la estructura y la función de manifestaban ataxia cerebelosa de aparición temprana
la IgG4 para dilucidar el mecanismo de la nodopatía/pa- y neuropatía desmielinizante. En el análisis genético ob-
ranodopatía mediada por estos autoanticuerpos. La IgG4 tuvieron como resultado una mutación p.V1122E homo-
tiene una estructura compacta que surge de una interac- cigótica en NFASC. Esta mutación, que afecta a un resi-
ción del dominio CH1-CH2 de la cadena pesada trans, lo duo de dominio transmembrana hidrófobo altamente
que hace que el dominio CH2 sea inaccesible para la conservado, provocó una pérdida significativa de la pro-
fijación del complemento. Por lo tanto, la IgG4 no puede teína NF en las neuronas derivadas de células madre
activar la cascada del complemento porque no puede pluripotentes inducidas de los hermanos afectados.
unirse a C1q. Esto se debe al intercambio de media mo- Ogata et al.31 señalaron en una investigación aspec-
lécula después de la ruptura del enlace disulfuro entre tos clínicos distintivos considerando el tipo de autoanti-
cadenas por la proteína disulfuro isomerasa, expresada cuerpos existentes. Según sus resultados, los pacientes
en inmunocitos y células endoteliales. En consecuencia, con PDIC con anti-NF-155 positivos tuvieron una edad de
la IgG4 no puede internalizar los antígenos diana. En inicio significativamente más temprana, una mayor fre-
condiciones fisiológicas, la IgG4 producida por estimula- cuencia de alteración de la marcha, temblor y fenotipo
ción antigénica crónica bloquea la unión de la IgE espe- desmielinizante simétrico distal, unos niveles más altos de
cífica del alérgeno, mitigando así la inflamación alérgica30. proteína en el LCR y una duración más larga de las la-
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Por lo tanto, los autoanticuerpos IgG4 pueden simplemen- tencias distales y de la onda F que los pacientes con
te bloquear las interacciones de proteínas sin causar una anticuerpos anti-NF-155 negativos. Además, estos autores
inflamación total; esto explica por qué en el estudio de comunicaron una marcada hipertrofia simétrica de las
Ogata et al.31 algunos exámenes histológicos de nervios raíces/plexos cervicales y lumbosacros en todos los pa-
surales biopsiados mostraron edema subperineural y des- cientes con PDIC con anticuerpos anti-NF-155 positivos.
mielinización paranodal ocasional, pero no vasculitis, in- Delmont et al.36 estudiaron una cohorte europea de
filtrados de células inflamatorias ni bulbos de cebolla. 246 pacientes con PDIC, de los cuales cinco fueron

Artículos de revisión
seropositivos para anti-NF-186 y anti-NF-140, lo que En resumen, mediante todos estos mecanismos se
representó solo el 2% del total de su serie de estudio, produce un daño difuso que afecta tanto a las raíces y
corroborando así la infrecuencia de la detección de estos
autoanticuerpos en pacientes con PDIC. En estos enfer-
los plexos como a los nervios periféricos. 25
mos no se observó temblor como hallazgo clínico y, al
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
parecer, hubo mejor respuesta a la IgIV en comparación
GENERALES Y CRITERIOS
con los pacientes con IgG4 anti-NF-155. También pre-
DIAGNÓSTICOS
sentaron con mayor frecuencia un inicio subagudo y un
fenotipo más grave que los pacientes con PDIC serone- Clínicamente se produce un compromiso simétrico
gativos. de la fuerza muscular proximal y distal (94% de los pa-
Los anticuerpos anti-CNTN-1 se han comunicado cientes afectados), siendo característica la ausencia global
aproximadamente en el 3-8% de pacientes con PDIC, y de los reflejos de estiramiento muscular, y además puede
con particularidades clínicas que incluyen una edad de haber dolor. No obstante, hasta en un 84% de las pre-
inicio más avanzada en comparación con los pacientes sentaciones típicas puede existir un compromiso sensiti-
seronegativos, la aparición de debilidad subaguda agre- vo. La presentación clásicamente descrita de la PDIC solo
siva y similar al SGB, una proporción muy alta de ataxia corresponde a aproximadamente el 50% de los casos.
sensorial, afectación axonal y mala respuesta a la IgIV37. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son el
En un estudio de Doppler et al.38 se observaron compromiso bulbar o de nervios craneales (15-20% de
anticuerpos anti-Caspr en un paciente con PDIC y en los casos), la ataxia y los movimientos involuntarios. La
otro con SGB. Ambos referían dolor muy intenso que enfermedad tiene un curso progresivo de más de 8 se-
requirió tratamiento con dosis altas de pregabalina y manas; sin embargo, hasta en un tercio de los afectados
opiáceos como característica distintiva. Los sueros de puede haber presentaciones con remisiones y recaídas,
estos pacientes reaccionaron con pequeñas neuronas principalmente en pacientes jóvenes2. La disautonomía es
positivas para TRPV1 (voltage dependent transient recei- una afectación rara42, pero grave, en los pacientes con
ving potential) en los ganglios de la raíz dorsal, lo que PDIC2. Los estudios sobre disautonomía en la PDIC han
podría explicar la causa del dolor intenso. Además de informado de una prevalencia variable de déficits autonó-
este hallazgo, las características clínicas fueron bastan- micos43,44, probablemente debido a los diferentes tama-
te similares a las de los pacientes con anticuerpos con- ños de muestra y a la inclusión de pruebas autonómicas
tra otros antígenos paranodales. El paciente diagnostica- con baja sensibilidad, especificidad o reproducibilidad, o
do de PDIC era joven (30 años) y el inicio de la con variables de confusión desconocidas. Los vigentes
enfermedad fue subagudo, grave y predominante motor. criterios diagnósticos de PDIC fueron actualizados por la
No respondió a IgIV ni a metilprednisolona, pero sí a European Federation of Neurological Associations (EFNS)
rituximab. en colaboración con la Peripheral Nerve Society (PNS) en
La afección humoral descrita en estos pacientes pro- 2021. Según estos criterios, se debe sospechar PDIC en
voca la concentración de citocinas y quimiocinas inflama- cualquier caso de polirradiculoneuropatía progresiva, si-
torias en el LCR, destacando IL-6 e IL-82. En el estudio métrica o asimétrica, cuyos síntomas reaparezcan o em-
de Llauradó et al.39 se menciona el papel en la PDIC de peoren en 2 meses12.
IL-19, IL-34, TNF-α, IL-1β, proteína inflamatoria de macró-
fagos 1α, proteína inflamatoria de macrófagos 1β, factor
Criterios clínicos
de crecimiento de hepatocitos y proteína quimiotáctica de
monocitos, considerando al factor de crecimiento de he- Según la actualización de 2021, la PDIC se clasifica
patocitos como un biomarcador pronóstico de la enfer- clínicamente en «PDIC típica» y «variantes de PDIC». La
medad, ya que Beppu et al.40 describieron su elevación etiqueta «PDIC atípica», utilizada en la guía EFNS/PNS de
en un grupo de pacientes con «PDIC típica» en contras- 201012, fue sustituida por «variantes de PDIC», ya que
te con los pacientes con la variante de PDIC «neuropatía ahora son afecciones bien caracterizadas con un fenotipo
sensitiva y motora desmielinizante adquirida multifocal» clínico y electrodiagnóstico específico.
(MADSAM, Multifocal Acquired Demyelinating Sensory
And Motor neuropathy). Dicha citocina está implicada en
PDIC típica
el refuerzo y la regeneración de la barrera hematoence-
fálica. La hipótesis que plantean los investigadores es que Lo más común es que la enfermedad comience con
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en los pacientes con MADSAM se puede producir con parestesias, debilidad en las extremidades y dificultad
más frecuencia una ruptura de esta barrera. para caminar. El examen clínico muestra debilidad mus-
Se han descrito recientemente metaloproteinasas cular progresiva, simétrica, proximal y distal, pérdida sen-
como potenciales biomarcadores para el diagnóstico de sitiva y reflejos de estiramiento muscular disminuidos o
PDIC; sin embargo, no son específicas de esta enferme- ausentes. El curso de la enfermedad progresa durante
dad, ya que también se han comunicado valores séricos más de 8 semanas, pero puede haber recaídas y remi-
elevados en pacientes con miastenia41. siones. La PDIC típica es más frecuente en hombres y

B.B. Bosch-Rodríguez, M. Guevara-Rodríguez. PDIC: fisiopatología, clínica y tratamiento

 puede manifestarse a cualquier edad, pero la mayoría lo PDIC focal
hace entre los 40 y los 60 años. Más raramente, puede
26 aparecer durante la infancia6.
La PDIC típica puede presentarse de forma aguda
Es poco frecuente y suele afectar al plexo braquial o
lumbosacro, pero también puede afectar a nervios peri-
féricos individuales12.
hasta en el 13% de los pacientes, que progresan rápida-
mente en 4 semanas e inicialmente se les puede diag-
nosticar de SGB1. A diferencia de los pacientes con SGB, PDIC motora
los pacientes con PDIC aguda continúan deteriorándose
más de 8 semanas después del inicio o recaen al menos Se presenta como debilidad proximal y distal relati-
tres veces después de la mejoría inicial. A menudo, los vamente simétrica, pero con sensibilidad conservada y sin
pacientes con PDIC aguda siguen siendo capaces de hallazgos electrodiagnósticos en el estudio de las conduc-
caminar de forma independiente, tienen menos probabi- ciones sensitivas. Esto contrasta tanto con la PDIC típica,
lidades de presentar debilidad facial y afectación del sis- en la que la sensibilidad es anormal, como con la neuro-
tema nervioso autónomo o respiratorio, y es más probable patía motora multifocal, en la que el patrón de debilidad
que presenten signos sensitivos45. es asimétrico y afecta principalmente a las extremidades
Aunque estas características pueden favorecer el diag- superiores. Los pacientes con PDIC motora pueden em-
nóstico de PDIC aguda, no existen características clínicas peorar después del tratamiento con corticosteroides47.
ni pruebas de laboratorio específicas que puedan distin-
guirla en la etapa aguda de la enfermedad del SGB12. PDIC sensitiva

Suele caracterizarse por ataxia de la marcha, altera-

Variantes de PDIC ción del sentido de la vibración y de la posición, y cam-
El reconocimiento del fenotipo clínico de las variantes bios en la sensibilidad cutánea. Por definición, la debili-
es crucial, ya que el flujo de trabajo de diagnóstico y el dad muscular no está presente. Si hay enlentecimiento
diagnóstico diferencial pueden diferir en comparación con de la conducción nerviosa motora o bloqueo de la con-
la PDIC típica. ducción motora, debe diagnosticarse como PDIC predo-
minantemente sensitiva12. Los estudios de seguimiento a
largo plazo han demostrado que la PDIC sensitiva a me-
PDIC distal nudo es una etapa clínica transitoria que precede a la
También conocida como neuropatía simétrica des- aparición de debilidad en aproximadamente el 70% de
mielinizante adquirida distal, se presenta con alteraciones los pacientes48.
de la sensibilidad en las extremidades superiores e infe- La guía EFNS/PNS, en 2021, recomendó realizar
riores en sus porciones distales, así como inestabilidad estudios de conducción nerviosa para respaldar el diag-
en la marcha. Puede existir debilidad y suele acentuarse nóstico clínico de PDIC típica y de las variantes de PDIC.
distalmente en las extremidades inferiores más que en las Además, se acordó reducir los niveles de certeza electro-
superiores. Aproximadamente dos tercios de los pacientes diagnóstica, tal como se mencionaban en la guía EFNS/
con este fenotipo tienen paraproteinemia IgM, a menudo PNS de 2010 49, de tres (PDIC definitiva, probable y po-
con anticuerpos contra la glucoproteína asociada a mie- sible) a solo dos (PDIC y posible PDIC) debido a la evi-
lina (MAG). La neuropatía distal con una paraproteína IgM dencia empírica, lo que demuestra que la sensibilidad y
y anticuerpos anti-MAG, neuropatía anti-MAG, se consi- la especificidad de los criterios de electrodiagnóstico para
dera fuera del alcance de la PDIC, ya que la mayoría de PDIC probable y definitiva no difieren significativamente12.
los pacientes tienen hallazgos electrodiagnósticos y pato- Dado que no existe un método de referencia para el
lógicos específicos, y no responden a la IgIV ni a los diagnóstico de PDIC, se decidió evitar la etiqueta «PDIC»
corticosteroides12. y requerir estudios no solo de conducción motora, sino
también sensitiva, para definir las categorías diagnósticas
de PDIC típica y las variantes de PDIC12 (Tabla 1).
PDIC multifocal

También se conoce como neuropatía desmielinizante CONSIDERACIONES ACTUALES SOBRE

multifocal con bloqueo de conducción persistente, síndro-
EL TRATAMIENTO
me de Lewis-Sumner, MADSAM y neuropatía desmielini-
Kranion

zante inflamatoria multifocal. Generalmente afecta prime- Los objetivos principales del tratamiento de la PDIC
ro a las extremidades superiores; las inferiores pueden son reducir los síntomas, mejorar el estado funcional y, si
verse afectadas más tarde, o en ocasiones desde el prin- es posible, mantener la remisión a largo plazo. La detec-
cipio. Los nervios craneales, incluidos los nervios oculo- ción temprana y el inicio de una terapia adecuada pueden
motor, trigémino, facial, vago e hipogloso, probablemente prevenir la pérdida de la función nerviosa. Generalmente,
estén afectados con más frecuencia que en otras formas se requiere una terapia a largo plazo para mantener la
de PDIC46. respuesta al tratamiento y prevenir recaídas50.

Artículos de revisión
Tabla 1. Criterios de electrodiagnóstico para la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica 12

27
Criterios de conducción del nervio motor
(1) Fuerte apoyo a la desmielinización; al menos uno de los siguientes:

– Prolongación de la latencia motora distal ≥ 50% por encima del LSN en dos nervios (excluyendo la neuropatía mediana en la muñeca por el
síndrome del túnel carpiano).

– Reducción de la velocidad de conducción ≥ 30% por debajo del LIN en dos nervios.

– Prolongación de la latencia de la onda F ≥ 20% por encima del LIN en dos nervios (≥ 50% si la amplitud del pico negativo distal CMAP < 80%
del LIN).

– Ausencia de ondas F en dos nervios (si estos nervios tienen amplitudes CMAP máximas negativas distales ≥ 20% del LIN) + ≥ 1 otro
parámetro desmielinizante en ≥ 1 otro nervio.

– Bloqueo de la conducción motora: reducción ≥ 30% de la amplitud máxima negativa del CMAP proximal respecto a la distal, excluyendo el
nervio tibial, y amplitud máxima negativa distal del CMAP ≥ 20% del LIN en dos nervios; o en un nervio + ≥ 1 otro parámetro desmielinizante ,
excepto ausencia de ondas F en ≥ 1 otro nervio.

– Dispersión temporal anormal: > 30% de aumento de la duración entre el pico CMAP negativo proximal y distal (al menos 100% en el nervio
tibial) en ≥ 2 nervios.

– Duración del CMAP distal (intervalo entre el inicio del primer pico negativo y el retorno al valor inicial del último pico negativo), prolongación
en ≥ 1 nervio + ≥ 1 otro parámetro desmielinizante en ≥ 1 otro nervio.
• (LFF 2 Hz) mediano > 8,4 ms, ulnar > 9,6 ms, peroneal > 8,8 ms, tibial > 9,2 ms
• (LFF 5 Hz) mediano > 8,0 ms, ulnar > 8,6 ms, peroneal > 8,5 ms, tibial > 8,3 ms
• (LFF 10 Hz) mediano > 7,8 ms, ulnar > 8,5 ms, peroneal > 8,3 ms, tibial > 8,2 ms
• (LFF 20 Hz) mediano > 7,4 ms, ulnar > 7,8 ms, peroneal > 8,1 ms, tibial > 8,0 ms

(2) Débilmente favorable a la desmielinización:

– Como en (1), pero en un solo nervio.

Criterios de conducción nerviosa sensitiva

(1) PDIC

– Anomalías de la conducción sensorial (latencia distal prolongada, amplitud SNAP reducida o velocidad de conducción lenta fuera de los
límites normales) en dos nervios.

(2) Posible PDIC

– Como en (1).

– La PDIC sensorial con estudios de conducción nerviosa motora normal debe cumplir con (a) o (b):
(a) Velocidad de conducción del nervio sensorial < 80% del LIN (para amplitud SNAP > 80% del LIN) o < 70% del LIN (para amplitud SNAP <
80% del LIN) en al menos dos nervios (mediano, cubital, radial, sural).
(b) Patrón de preservación sural (potencial de acción anormal del nervio mediano o radial [amplitud SNAP] con amplitud SNAP normal del
nervio sural); excluyendo el síndrome del túnel carpiano.

CMAP: potencial de acción muscular compuesto; LFF: filtro de baja frecuencia; LIN: límite inferior de los valores normales; LSN: límite superior de los valores normales;
PDIC: polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; SNAP: potencial de acción de los nervios sensitivos.

En términos generales, la PDIC tiene una buena La guía EFNS/PNS recomienda IgIV y corticosteroi-
respuesta al tratamiento con IgIV, corticosteroides o re- des sistémicos como primera línea de tratamiento para la
cambio plasmático, con estabilización o recuperación PDIC con síntomas incapacitantes, tanto para el trata-
del cuadro clínico27. La tasa de respuesta es variable: miento de inducción como para el mantenimiento de la
un 40-60% con IgIV, un 54-63% con corticosteroides respuesta. Se debe considerar el recambio plasmático si
y un 53-80% con recambio plasmático, mientras que las opciones mencionadas anteriormente fallan12.
Kranion

un 1-20% de los pacientes no responden a ninguno de

los tres tratamientos51. Inmunoglobulinas
En los últimos 25 años, la IgIV, una combinación de En la guía EFNS/PNS de 2021, las recomendaciones
IgG policlonal de miles de donantes, ha tenido un impac- de tratamiento con inmunoglobulinas se ampliaron aún
to revolucionario en el tratamiento de los trastornos neu- más, permitiendo su uso por vía subcutánea como trata-
rológicos autoinmunitarios. Se aprobó por primera vez miento de mantenimiento alternativo en pacientes que
para la PDIC en 200850. responden a IgIV y con enfermedad activa12.

B.B. Bosch-Rodríguez, M. Guevara-Rodríguez. PDIC: fisiopatología, clínica y tratamiento

 Se ha demostrado que la IgIV inactiva las células T ción no hereditaria. Además, los pacientes pueden tener
o provoca su apoptosis, al tiempo que restablece el equi- daño axonal predominante, lo que hace que la enferme-
28 librio de las citocinas antiinflamatorias y proinflamatorias.
Además, se cree que interfiere con el paso de las células
dad responda menos a la IgIV. Esta disfunción axonal
puede surgir de interacciones axogliales alteradas en los
autoinmunitarias a través de la barrera hematoencefálica paranodos o los yuxtaparanodos26.
y reduce la producción de anticuerpos por parte de las Es muy importante el concepto «respuesta al trata-
células B, interfiere en la proliferación de las células B a miento», ya que tiene implicaciones diagnósticas y por sí
través de los receptores de la superficie celular, bloquea solo es un criterio de apoyo al diagnóstico52.
la actividad de ciertos subtipos de células B, interrumpe En los pacientes en tratamiento crónico con remisión
varios pasos en la cascada de activación del complemen- completa mantenida o secuelas establecidas persistentes
to y afecta a la actividad mediada por el receptor Fc. Esto por un daño axonal no recuperable, se tiene que plantear
parece estar relacionado con la saturación del receptor la suspensión del tratamiento. Como consecuencia de esta
Fc neonatal, que se une a IgG y reduce la degradación detención pueden sobrevenir, principalmente, dos situacio-
lisosomal transportando IgG de regreso a la superficie nes: 1) que el paciente se mantenga sin nuevos síntomas,
celular. Por lo tanto, la IgG puede volver a entrar en cir- y entonces puede definirse una PDIC en remisión; 2) que
culación. Los niveles suprafisiológicos de IgG después de el paciente presente una recurrencia de la clínica, y en
la administración de IgIV saturan el receptor Fc neonatal, estos casos se considerará enfermedad activa12.
lo que lleva a la degradación de la IgG endógena en lugar Todo lo anteriormente expuesto evidencia la necesi-
de reciclarla4. dad de individualizar el tratamiento buscando el intervalo
La dosis total habitual de IgIV es de 2 g/kg, dividida y la dosis óptimos para cada paciente.
en 2 a 5 días. Dado que no todos los pacientes responden
a este primer ciclo, probablemente se requieran de dos
Corticosteroides
a cinco dosis repetidas de 1 g/kg de IgIV cada 3 semanas
antes de que el paciente mejore o se pueda determinar Guptill et al.53 concluyeron en su estudio que los
que la IgIV es ineficaz. Alternativamente, la experiencia costos totales medios fueron más altos para la cohorte de
clínica indica que un segundo ciclo de 2 g/kg unas se- pacientes que recibió IgIV sola o con una terapia adicional
manas después del primer ciclo puede ser suficiente para y más bajos para los pacientes que recibieron vigilancia
decidir si la IgIV es ineficaz. La mayoría de los pacientes activa o solo corticosteroides. Al ser ambas terapias efi-
requieren tratamiento de mantenimiento con IgIV. Sin em- caces, las notables diferencias en el costo hacen que la
bargo, la dosis óptima y el cronograma de mantenimiento terapia corticoidea sea probablemente la más utilizada en
se desconocen. Aun así, el régimen más comúnmente los hospitales públicos de algunos países. Si se decide el
utilizado en los ensayos clínicos es 1 g/kg cada 3 sema- tratamiento con corticosteroides, hay varios regímenes
nas, pero en la práctica clínica se deben considerar dosis disponibles que parecen ser igualmente efectivos: pred-
más bajas e intervalos de tratamiento más prolongados nisona, prednisolona oral, dexametasona pulsada en dosis
para mantener una mejoría máxima sostenida, y así se altas o metilprednisolona intravenosa12.
propone en la última actualización de la guía EAN/PNS: Las dosis diarias de prednisona o prednisolona co-
0,4-1 g/kg cada 2-6 semanas12. múnmente utilizadas son de 60 mg por vía oral, equiva-
Si bien es cierto que el tratamiento con IgIV es con- lentes a 48 mg de metilprednisolona, que se reducen
siderado de primera línea en la PDIC, recientemente se lentamente durante 6 a 8 meses dependiendo de la res-
han expuesto posibles hipótesis de por qué no es eficaz puesta clínica y de los posibles efectos secundarios.
en un subgrupo de pacientes con este diagnóstico. En Dado que algunos pacientes con PDIC pueden dete-
primer lugar, puede tratarse de un diagnóstico incorrecto. riorarse durante el tratamiento con corticosteroides, espe-
También las variaciones genéticas pueden influir en la cialmente aquellos con PDIC motora21, no se recomien-
respuesta a este tratamiento. Por ejemplo, la variación en dan como tratamiento de primera línea en los pacientes
el gen FCGRT, que codifica el receptor Fc neonatal que que manifiesten esta variante de PDIC.
protege a la IgG de la degradación, podría influir en la
eliminación de IgIV y su respuesta26; y el funcionamiento
Recambio plasmático
del receptor FcγRIIb y los cambios en el gen que lo co-
difica (FCGR2B) también pueden modificar el efecto de El tratamiento inicial puede comenzar con cinco inter-
la IgIV. Otro aspecto a tener en cuenta es la existencia de cambios durante 2 semanas. De ahí en adelante, el inter-
Kranion

enfermedades difíciles de distinguir de la PDIC, como la valo de recambio plasmático debe adaptarse individual-
polineuropatía relacionada con paraproteínas y la enfer- mente. Si es posible, se deben utilizar venas periféricas.
medad de Charcot-Marie-Tooth. Una imitación genética Como tratamiento de inducción, el recambio plasmá-
común de la PDIC causada por cambios en el gen GJB1 tico y la IgIV parecen igualmente eficaces. En algunos
es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cro- pacientes con buen acceso vascular, el recambio plasmá-
mosoma X con enlentecimiento y dispersión de la con- tico puede ser una opción aceptable para el tratamiento
ducción nerviosa no uniforme que sugiere desmieliniza- crónico12.

Artículos de revisión
Tabla 2. Fármacos de segunda línea en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica

29
Fármaco Mecanismo de acción Contraindicaciones Evidencia Dosis
en PDIC

Azatioprina52 Reducción en la síntesis de Varicela en periodo de estado Media Vía oral

purina Herpes zóster Dosis: 1-2 mg/kg/día,
Disminución de linfocitos B y T Hipersensibilidad a aumentando semanalmente
Disminución de la secreción 6-mercaptopurina 0,5 mg/kg/día
de IL-2 Dosis máxima: 3 mg/kg/día

Ciclosporina52 Inhibición específica y Insuficiencia hepática y renal Media Vía oral

reversible de linfocitos T Enfermedades malignas Dosis: 2,5-5 mg/kg/día
y transcripción de genes para Vacunas de virus vivos atenuados
citocinas proinflamatorias,
como IL-2, IL-4 y GM-CSF

Ciclofosfamida52 Alquilante del ADN Leucocitopenia Alta Vía oral

Impide la duplicación del ADN Neutropenia Dosis: 1-5 mg/kg/día
y provoca la muerte celular Insuficiencia renal o hepática Vía intravenosa
grave Dosis: 500 mg o
Infección activa 10-15 mg/kg/3-4 semanas
Embarazo

Micofenolato52 Inhibe la síntesis de las purinas Insuficiencia hepática y renal Media Vía oral
en los linfocitos grave Dosis media: 2 g/día
Rango: 1-3 g/día

Rituximab52 Anti-CD20 de los linfocitos pre-B Hepatitis B activa Media Vía intravenosa
y B maduros, induciendo Dosis y pauta variables
muerte celular vía apoptosis según las series

Metotrexato12 Actividad antiproliferativa Insuficiencia hepática o renal Baja Dosis utilizadas en ensayos
e inmunosupresora por grave clínicos: 15 mg/semana
inhibición competitiva de la Alcoholismo durante 32 semanas;
enzima dihidrofolato reductasa Discrasias sanguíneas no permitieron que más
preexistentes participantes redujeran
Infecciones graves agudas las dosis de
o crónicas corticosteroides o IgIV
Úlceras de la cavidad bucal en más del 20%
y enfermedad ulcerosa digestiva
activa
Embarazo y lactancia
Vacunación concomitante
con vacunas de virus vivos

GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IgIV: inmunoglobulina intravenosa; IL: interleucina.

Otras alternativas terapéuticas CONCLUSIONES

El abordaje terapéutico se convierte en un verdadero La PDIC es una condición clínica fenotípicamente
desafío en el grupo de pacientes no respondedores. Has- muy variable tanto en el inicio como en su evolución clí-
ta un 45% de los tratados con IgIV y un 50% de los tra- nica. La evidencia disponible acerca de la fisiopatología
tados con corticoesteroides presentan recaída en los
de la enfermedad revela que en el daño a la mielina
6 meses posteriores a la suspensión del tratamiento, y
periférica están involucrados mecanismos inmunitarios
algunos son refractarios. En consecuencia, se necesita
celulares y humorales. La IgIV, los corticosteroides y el
disponer de otras terapias que puedan beneficiar a estos
pacientes51. recambio plasmático son tratamientos de primera línea en
Se han evaluado y propuesto inmunosupresores estos pacientes, aunque existen otros medicamentos con-
Kranion

como la azatioprina y el metotrexato, entre otros. Lam- siderados de segunda línea que pueden ser alternativa-
bert García et al.54 determinaron la eficacia de la movi- mente utilizados en aquellos que no respondan al trata-
lización de células madre mediante la aplicación del miento de elección. Resulta importante individualizar y
factor estimulador de colonias de granulocitos (F-ECG) monitorizar la evolución clínica favorable para así reajustar
en pacientes con PDIC. En la tabla 2 se ofrece una dosis, plantear la supresión del fármaco ante una res-
descripción de los fármacos que pueden considerarse puesta mantenida o modificar el tratamiento en caso de
para el tratamiento de segunda línea de la PDIC. ausencia de respuesta.

B.B. Bosch-Rodríguez, M. Guevara-Rodríguez. PDIC: fisiopatología, clínica y tratamiento

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30
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El presente trabajo no ha recibido ninguna subven- 1de1.pdf;jsessionid=FC82C3F46FEFE7CA34E6377CA75019DF?sequence=1
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