Importancia diagnóstica de leucoencefalopatía multifocal progresiva cerebelosa

Revista Cubana de Medicina Tropical

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versión impresa ISSN 0375-0760versión On-line ISSN 1561-3054

Rev Cubana Med Trop vol.73 no.3 Ciudad de la Habana sept.-dic. 2021 Epub 01-Dic-2021

Centro Hospitalario del Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” (IPK). La Habana, Cuba.
2
Centro Internacional Restauración Neurológica (CIREN), Departamento de Medios Diagnósticos.
La Habana, Cuba.

INTRODUCCIÓN

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante del sistema

nervioso central de etiología viral.1 La enfermedad fue descrita en 1958 por Astrom, Mancall y
Richardson en dos pacientes con leucemia y otro con enfermedad de Hodking. En 1971 se
identifica el virus como perteneciente a la familia papovaviridae, género poliomavirus y se le
asigna la sigla JC (iniciales del paciente John Cunningham en quien fue aislado el virus por primera
vez).2

JC es un virus distribuido en todo el mundo y afecta más del 50% de la población mundial. La
infección por el virus JC, se produce en la infancia; es en general asintomática y el virus queda
latente en parénquima renal, médula ósea y tejido linfoide. En condiciones de inmunodepresión,
el virus se replica y adquiere potencial neuropatógeno.3

El hallazgo neuropatológico fundamental de la LMP es la desemielinización; esta es consecuencia

de la infección directa de los oligodendrocitos por el virus JC. La replicación viral activa y la
formación de la cápside en oligodendrocitos infectados es seguida de citólisis y liberación de
viriones a células vecinas, lo cual conlleva a la destrucción de estas células y su función principal
que es la producción de mielina.4

Desde el año 1983, y en relación con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH),
aumentaron los pacientes con LMP constituyendo el 4% de los casos neurológicos asociados a VIH,
sobre todo en pacientes severamente inmunosuprimidos, con conteo de linfocitos T CD4 inferiores
a 200 células/mm3.5) Sin embargo, en las últimas décadas se ha descrito una variante de LMP
asociada a medicamentos inmunomoduladores y también en pacientes con neoplasias,
enfermedades inflamatorias y autoinmunes como artritis reumatoide y lupus eritematoso
sistémico, con una mortalidad del 75 %. En estos casos, los pacientes presentan manifestaciones
neurológicas que resultan complicadas de diferenciar entre las propias producidas por las
enfermedades autoinmunes o por una posible LMP, esto conlleva al retraso en el diagnóstico y por
lo general, a la muerte del paciente.6

Los síntomas clínicos de LMP, dependen del lugar dañado en el sistema nervioso central. Las
regiones frontales y parieto-occipitales son las que más se afectan y la lesión en fosa posterior, es
solo descrita en el 34 % de los casos.1
Se reporta un paciente con diagnóstico de infección por VIH/sida asociada a LMP cerebelosa; con
el objetivo de orientar sobre la posibilidad diagnóstica de LMP ante manifestaciones neurológicas
de pacientes inmunodeprimidos.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad de etiología viral (virus JC,
Papovavirus), que afecta de forma subaguda o crónica la sustancia encefálica provocando una
desmielinización progresiva de ésta. Se observa en pacientes jóvenes, portadores de
enfermedades inmunosupresoras (infección por VIH etapas finales, enfermedades
linfoproliferativas, tratamientos inmunosupresores, etcétera)(1).

La enfermedad fue descrita inicialmente en 1958 por Astrom, Mancall y Richardson en dos
pacientes con leucemia y otro con enfermedad de Hodgking(2). En 1959-1961, se plantea una
hipótesis viral para la LMP(3,4). En 1971 se identifica el virus como perteneciente al género
polioma, familia papovaviridae, y se le asigna la sigla JC (iniciales del paciente en donde fue
descrito el virus)(5).

Desde el año 1983, y en relación a la infección por VIH, proliferan los casos de LMP
constituyéndose en 4% de los casos neurológicos asociados al VIH en estadio sida especialmente,
con CD4 inferiores a 200 elementos/mm3(6).

La infección por el virus JC se produce en la infancia; es en general asintomática y el virus queda

latente en distintos órganos (riñones, encéfalo, ganglios linfáticos, etcétera). En condiciones de
inmunodepresión, el virus es capaz de replicarse y adquirir un potencial neuropatógeno,
destruyendo los oligodendrocitos y, en forma consecutiva, la mielina que recubre los axones, y en
menor grado los astrocitos. Singular es la escasa respuesta inflamatoria detectada(7).

JC es un virus ampliamente distribuido en todo el mundo. Han sido bien identificados siete
genotipos del virus JC cuyos genomas difieren en 1% a 3%.

Se ha investigado con énfasis el mecanismo por el cual cuando JC activa su patogenicidad en el

oligodendrocito produce una progresiva diseminación del proceso patológico que en definitiva
lleva a la evolutividad sintomática de la LMP. En el estudio comparado de biopsia cerebral al inicio
clínico de la enfermedad con muestras necrópsicas cuatro años después, se ha podido demostrar
que el fenómeno biológico involucrado en la progresividad no es la expansión de una misma
estructura viral, sino que es el resultado de la aparición en el genoma viral de nuevas secuencias
regulatorias generadas por delección o duplicación de secuencias regulatorias existentes en el
arquetipo presente en el inicio de la enfermedad(8). Asistiríamos entonces a una patogenia que
evoluciona paso a paso a través de sucesivas alteraciones génicas adquiridas por JC durante la
historia natural de la LMP. Investigaciones en curso buscan identificar los parámetros de la
infección VIH que se asocian o desencadenan los cambios génicos en JC que determinan su pasaje
a formas invasivas.

El diagnóstico de LMP se plantea ante un paciente inmunodeprimido, que presenta un cuadro de

deterioro cognitivo o déficit focales (hemiparesia, alteraciones campimétricas, alteraciones de la
coordinación y del equilibrio, etcétera), o ambos, de curso progresivo, en cuestión de semanas o
pocos meses, infrecuentemente acompañado de cefaleas y sin fiebre. Este cuadro lleva
inexorablemente a la muerte, aunque se han reportado casos anecdóticos de detención y
reversibilidad de la enfermedad(7). La tomografía computarizada (TC) encefálica puede ser normal
al inicio de la enfermedad, o mostrar lesiones hipodensas de la sustancia blanca, a menudo
confluentes, más frecuentemente ubicadas en las regiones frontales y parietooccipitales que no se
realzan con el contraste, no producen efecto de masa y respetan la sustancia gris cortical, aunque
pueden afectar la sustancia gris gangliobasal. La resonancia magnética (RM) encefálica permite
observar mejor dichas lesiones y su extensión. Las lesiones aparecen de baja intensidad en T1 y de
alta intensidad en T2, no reforzándose con el gadolinio. La presencia de efecto de masa y edema
pronostican una corta sobrevida del paciente(9).

Estas características clínicas e imagenológicas son altamente sugestivas de la LMP. El diagnóstico

diferencial se plantea sobre todo con el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y la
infección por varicela-zóster (VZ)(10,11). El diagnóstico positivo de la afección se logra mediante la
técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Dicha técnica, para el virus JC, tiene una
sensibilidad de 65%, y una especificidad de 92%(12).

En caso de negatividad de las técnicas de biología molecular para este virus, virus de Epstein Barr
(vinculado al linfoma primario) y VZ en líquido cefalorraquídeo (LCR) y ante la perspectiva de estar
delante de una enfermedad tratable en un paciente con aceptable estado general, se practica
biopsia cerebral estereotáxica para establecer un diagnóstico definitivo(13). El pronóstico de LMP
es sombrío y no existe tratamiento eficaz hasta el momento; sí lo tiene la encefalitis por VZ y con
menor impacto es posible intentar algún procedimiento si se trata de un linfoma(10).

Se presenta el caso clínico de un paciente portador de LMP (paciente en estadio sida) a cuyo
diagnóstico se llegó mediante biopsia estereotáxica luego de proceder al estudio exhaustivo del
LCR.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) como complicación en el SIDA está causada por
el virus JC, del género Polyomavirus. Se trata de una infección oportunista en el sistema nervioso
central que destruye las células productoras de mielina1. Los síntomas son diversos e incluyen
deterioro mental, pérdida de la visión, perturbaciones del habla, ataxia, parálisis, lesiones
cerebrales, y por último, coma. También se ha indicado la presencia de memoria y cognición
alteradas, pudiendo existir convulsiones.

Con relación a su diagnóstico, presenta una imagen característica en la RM cerebral: múltiples

lesiones irregulares e hiperintensas en secuencias potenciadas en T2, localizadas en la sustancia
blanca periventricular, sin efecto masa y no captantes de contraste paramagnético2. Para su
confirmación, resulta útil la realización de la PCR del genoma viral en el líquido cefalorraquídeo y
la biopsia cerebral. La serología carece de relevancia ya que, como hemos comentado, el virus JC
actúa como oportunista e infecta de forma asintomática a gran parte de la población adulta.

El tratamiento indicado se basa en la mejora del estado inmunológico del paciente mediante el
propio tratamiento antirretroviral3-5, si bien es cierto que también se han empleado otras terapias,
como el arabinósido de citosina, con escaso éxito4.

De acuerdo con la mayoría de los informes, las tasas de mortalidad de personas con VIH y LMP han
caído drásticamente de cerca del 90 % a cerca del 50 %. La enfermedad suele durar varios meses y
el 80 % fallece dentro de los primeros 6 meses3, aunque se han notificado casos de mejoría
espontánea. Aún en el caso de las personas que tienen LMP sin SIDA, el pronóstico sigue siendo
sombrío.
La labor del médico de familia es esencial a la hora de identificar enfermedades oportunistas
típicas de la infección por VIH. A nivel respiratorio, destacamos la neumonía por Pneumocystis
jirovecii, la tuberculosis (también extrapulmonar) y las neumonías bacterianas recurrentes.
Particularmente, la infección por Pseudomonas se asocia frecuentemente a inmunosupresión con
niveles de CD4 < 50/μl6. Otros cuadros que debemos recordar son las candidiasis recurrentes, la
retinitis por citomegalovirus, la toxoplasmosis cerebral, el sarcoma de Kaposi… todas ellos
incluidos en los criterios CDC de la infección por VIH.

CASO CLÍNICO

Antecedentes y enfermedad actual

Se trata de un paciente masculino, de 25 años de edad, blanco, de procedencia urbana, con

antecedentes de salud aparente. Según refiere, 1 año previo a su ingreso, le apareció una lesión
blanquecina en la lengua y cerca de las encías, con aspecto grumoso y no buscó ayuda médica. El
paciente comienza con lenguaje disártrico y dificultad para caminar tambaleándose hacia los
laterales, refiriendo que en ocasiones chocaba con las paredes, puertas, u otro obstáculo, que se
encontrara en su camino. Presenta, además, dificultades para percibir los estímulos de dolor,
calor, vibración, incluso se quejaba con mucha frecuencia de calambres musculares; otras veces
quería alcanzar un objeto y le era difícil el agarre. A todo esto, se suma, inapetencia, astenia
marcada, pérdida de peso de 14 kg y febrícola esporádica en diferentes horarios, no constatada
por termómetro. Este cuadro tuvo una instauración progresiva y lenta, durante de tres meses,
posterior a los cuales nota empeoramiento y decide solicitar ayuda médica.

Exploración física positiva

Sistema nervioso central: Consciente, orientado en tiempo, espacio y persona, no signos

meníngeos, con defecto motor asociado (dismetría, marcha atáxica). Maniobra Índice-nariz, e
Índice-índice positivas. Disdiadocinesia: Temblor mixto generalizado, lenguaje escandido e
hiperreflexia.

Con estos elementos se ingresa en centro hospitalario para investigación clínica, diagnóstica y
tratamiento oportuno.

Pruebas complementarias positivas

Eritrosedimentación: 70 mm/h (Valor de Referencia (VR) hombre hasta 20 mm/h).

Carga viral de VIH plasmática: 161 000 copias/mL. Log: 5,21.

Conteo de linfocitos T CD4: 2 %-9 células/mm3. (VR 500-1000 células/mm3).

Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR): Reacción en cadena de polimerasa (PCR) positivo para
virus JC.

Tomografía axial computarizada (TC) de cráneo contrastada no encontrándose lesión tumoral, no

lesión isquémica aguda, ni lesión hipercaptante.

Imagen por resonancia magnética (IRM) de cráneo (Fig.): se realizaron secuencias T1 y FLAIR axial
(significado en inglés: Fluid-Alternated inversión recovery) y T2 sagital con cortes de 6 mm donde
se observa marcado engrosamiento en seno maxilar izquierdo y en celdas etmoidales izquierdas.
Presenta aumento de la amplitud de las folias cerebelosas en relación con atrofia cerebelosa
provocando leve dilatación compensadora del 4to ventrículo.

En FLAIR se observan lesiones hiperintensas en el hemisferio cerebeloso derecho y pedúnculo

cerebeloso medio izquierdo, las que se consideran lesiones sugestivas de Leucoencefalopatía
multifocal progresiva (LMP) en tallo encefálico y cerebelo (Fig.).

A: muestra signos de atrofia cerebelosa y marcado engrosamiento mucoso en seno maxilar

izquierdo. B: lesiones hiperintensas en hemisferio cerebeloso derecho y en pedúnculo cerebeloso
medio izquierdo de aspecto desmielinizante. Dilatación compensadora del 4to. ventrículo. C:
lesión hiperintensa en hemisferio cerebeloso derecho. Engrosamiento mucoso en celdas
etmoidales izquierdas.

Fig Imagen por resonancia magnética de cráneo, secuencia FLAIR en plano axial A-C.

Evolución

Teniendo en cuenta las características clínicas, neuroimagen (IRM), la presencia de virus JC en LCR
confirmado por PCR y la infección demostrada de VIH; se realiza diagnóstico de LMP, como forma
de debut clínico de VIH, se comienza con terapia antiretroviral, logrando controlar carga viral de
VIH y recuperación inmunológica en los tres meses posteriores al diagnóstico, en los cuales, no
hubo mayor progresión de la LMP.

Diagnóstico

Leucoencefalopatía multifocal progresiva cerebelosa como forma de debut clínico de sida.

DISCUSIÓN

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad descrita en pacientes

inmunodeprimidos. Tradicionalmente asociada a VIH/sida, sin embargo, en las últimas décadas se
ha descrito el término de LMP asociada a medicamentos, debido al incremento del uso de
medicamentos inmunomoduladores en la esclerosis múltiple, enfermedades reumáticas e
inflamatorias de larga evolución como sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico y otras.7

El caso presentado constituye un ejemplo de la forma de presentación de LMP, como enfermedad

oportunista que permite el diagnóstico de una enfermedad inmunosupresora subyacente. De ahí,
la importancia de tener en cuenta LMP, no solo en el paciente con antecedentes conocidos de
inmunosupresión, sino, en todo aquel paciente con manifestaciones neurológicas, pues se reporta
en la literatura, que LMP constituye una entidad inicial en el diagnóstico de enfermedades
inmunosupresoras como VIH, artritis reumatoide, lupus eritemtoso sistémico, sarcoidosis y otras
dentro de grupo de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes.8

Las manifestaciones clínicas de LMP, son fundamentalmente neurológicas. El diagnóstico se

plantea ante un paciente con cuadro de deterioro cognitivo o déficit focales (hemiparesia,
alteraciones campimétricas, alteraciones de la coordinación y del equilibrio, etcétera), o ambos, de
curso progresivo, en cuestión de semanas o pocos meses.9

El espectro clínico de manifestaciones neurológicas es amplio y dependen de la localización de la

desmielinización, siendo más frecuentes en región parieto -occipital. En el presente caso, las
lesiones tuvieron mayor localización en fosa posterior, con evidencias de daño en cerebelo y tallo
encefálico, lo que se corresponde con las manifestaciones clínicas descritas en el paciente.
Scholten reporta que solo 10 % de los pacientes presenta localización cerebelosa o en tronco
encefálico.1

La tomografía computarizada (TC) encefálica puede ser normal al inicio de la enfermedad, o

mostrar lesiones hipodensas de la sustancia blanca, a menudo confluentes, más frecuentemente
ubicadas en las regiones frontales y parietooccipitales que no se realzan con el contraste, no
producen efecto de masa y respetan la sustancia gris cortical, aunque pueden afectar la sustancia
gris gangliobasal.10

En el paciente que se ha presentado, tampoco hubo evidencias de lesiones en la TC, por tanto, es
importante destacar, que estos pacientes pueden tener lesiones orgánicas con TC de cráneo
negativas, debido a que la TC posee mayor sensibilidad para lesiones coalescentes de gran
tamaño; las lesiones de pequeño tamaño, como las producidas en LMP, no producen efecto de
masa y por tanto es difícil su observación mediante TC.

El estudio de mayor sensibilidad para mostrar las lesiones desmilinizantes es la resonancia

magnética de cráneo. Permite observar mejor las lesiones de LMP y su extensión, las cuales
aparecen de baja intensidad en T1 e hiperintensas en T2 y FLAIR, localizadas en sustancia blanca
subcortical que se extienden a sustancia blanca profunda, con predilección por afectar las fibras en
U subcorticales. No producen efecto de masa y no se refuerzan con el gadolinio.11

El consenso sobre criterios diagnósticos de enfermedades neuroinfecciosas publicado por Berger

et al, define la triada necesaria para diagnóstico de LMP: partiendo de la condición previa de
inmunosupresión hay que tener en cuenta características clínicas, neuroimagen sugerente de
enfermedad desmielinizante y confirmación de presencia del virus JC en LCR, mediante la técnica
de reacción en cadena de la polimerasa.12 Dicha técnica, para el virus JC, tiene una sensibilidad de
65 %, y una especificidad de 92 %.2

El caso presentado, evidencia una forma de presentación atípica de LMP, con afectación de fosa
posterior (cerebelo y de tallo encefálico). Para el diagnóstico, resultaron positivos los tres
elementos que constituyen la triada diagnóstica: las características clínicas con neuroimagen (RM)
sugerente y un PCR para virus JC, positivo en el LCR.

A modo de conclusión, LMP debe incluirse en el diagnóstico diferencial en todo paciente con
manifestaciones neurológicas de afectación en fosa posterior y estudiar causas de
inmunosupresión subyacente. La localización cerebelosa es infrecuente, pero puede observarse en
aproximadamente el 10 % de los casos. La triada de características clínicas, neuroimagen
sugerente y aislamiento del virus en el LCR, conforman los criterios diagnósticos.